專(zhuān)利名稱(chēng)：可吸收的植入體和它們用于止血和治療骨缺損的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)使用具有不同粘度、粘合強(qiáng)度和一致性的材料，最具體是油灰樣材料和乳膏、糊、軟膏、洗液和凝膠來(lái)管理、處理、治療和有益控制骨癥狀例如出血和缺陷。 最具體而言，多種可以包含吸收加速劑、骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)材料、分別用于減少感染或腫瘤生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)的抗感染或抗腫瘤劑、止痛劑、抗炎劑、血塊誘導(dǎo)試劑如血管收縮劑和止血材料的新的、外科可植入的、可吸收的配方可以用作骨止血裝置和/或用作骨愈合或治療助劑。所述組合物還可以包含不透射線的材料和著色劑。
背景技術(shù)：
網(wǎng)狀骨質(zhì)和皮質(zhì)骨質(zhì)相對(duì)包含血管組織，它們?cè)谄涿}管系統(tǒng)受破壞時(shí)出血。因此當(dāng)骨被外科切開(kāi)或外傷性骨折時(shí)，例如在開(kāi)放性或復(fù)合性骨折中，存在至少兩個(gè)必須在醫(yī)學(xué)上解決的主要問(wèn)題。其中第一個(gè)問(wèn)題是骨質(zhì)出血的發(fā)生。當(dāng)骨質(zhì)出血發(fā)生時(shí)，必須使其停止或有效控制(止血)以防止不利的外科手術(shù)后果。第二個(gè)問(wèn)題是促進(jìn)外傷骨愈合(骨生長(zhǎng))的骨生長(zhǎng)問(wèn)題。常規(guī)外科切開(kāi)骨的過(guò)程包括涉及胸骨分離的心內(nèi)直視手術(shù)、包括臀部移植的整形和脊柱外科手術(shù)、涉及脊柱或腦切開(kāi)的神經(jīng)外科、截肢、外傷治療和許多其它過(guò)程。目前，骨止血通過(guò)一種或多種以下方法實(shí)現(xiàn)(i)用可商購(gòu)得到的非吸收性“骨蠟”人工浸潰出血表面，(ii)使用多種止血?jiǎng)缪趸睦w維素或微晶膠原，和(iii)電烙術(shù)。這些技術(shù)都沒(méi)有促進(jìn)骨生長(zhǎng)至任何明顯的程度。除了對(duì)有效、快速的可吸收骨止血材料的需要未滿(mǎn)足之外，外科上還需要填充骨缺損空隙并促進(jìn)這些空腔愈合的材料。目前外科醫(yī)生可獲得用于此目的的許多糊狀材料，最常見(jiàn)基于懸浮在適宜的生物相容的賦形劑中的粗粉化、去礦化同種異體骨。這些組合物設(shè)計(jì)用于誘導(dǎo)骨生成和缺陷的愈合，但由于它們的稠度、非粘合性和它們的組合物的其它物理性質(zhì)，它們并沒(méi)有可靠地粘附在受損傷的骨上，且不是有效的止血?jiǎng)?。存在兩種分別與骨止血和骨愈合有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)的主體。如以下討論，直至目前， 大體上只有基于增塑的不可吸收的蠟的產(chǎn)品可被外科醫(yī)生獲得用于骨止血。使用例如氧化的纖維素的代用裝置和組織破壞性應(yīng)用電烙術(shù)(以下討論)的缺點(diǎn)是非令人滿(mǎn)意的替代物。
現(xiàn)有技術(shù)中的第一主體特異性地針對(duì)骨蠟，它被手工壓入出血骨表面的孔中，用作有效的機(jī)械填塞物，并防止血液選出。目前可獲得的骨蠟由不可吸收的組分，例如蜂蠟、 石蠟、礦脂、脂肪性酯增塑劑等的混合物組成。這些產(chǎn)物必須在使用前加熱，并變得柔軟、可由外科醫(yī)師搓捏和分散至斷骨表面的上面或里面。由于可獲得的骨蠟不是可吸收的并不確定地停留在它們被外科醫(yī)師放置處，它們用作抑制骨生長(zhǎng)的永久性物理障礙物，由此防止或減緩骨愈合。此外，這種部位充當(dāng)感染的永久性術(shù)后病灶。如果這種感染不發(fā)生的話，它通常是慢性的，并難以用常規(guī)抗感染治療和再次手術(shù)治療，外科切除這些受感染部位通常變得必需。由于這些原因，可商購(gòu)得到的骨蠟沒(méi)有被廣泛用于整形外科。用于本申請(qǐng)的其它產(chǎn)物品或技術(shù)包括氧化的纖維素產(chǎn)品，其被指示用于軟組織止血，例如Surgicel ,它是可吸收的，并預(yù)期不誘導(dǎo)以上關(guān)于骨蠟所述的并發(fā)癥。但是，由于它們的不合適的物理形式(針織物)，它們不是骨的有效止血產(chǎn)品，并且由于缺乏在骨孔內(nèi)粘著，它們很難有效地用于斷骨。使用電烙術(shù)化學(xué)燒灼封閉的滲出血管是耗時(shí)的，并產(chǎn)生廣泛的組織損害，可能延遲骨生長(zhǎng)，并允許軟組織內(nèi)部生長(zhǎng)，從而干擾正常骨單元，通常給整形外科醫(yī)生、特別是脊柱外科醫(yī)生帶來(lái)困難問(wèn)題。多種形式的膠原，單獨(dú)或與纖維蛋白組合以及懸浮在多種遞送賦形劑中，已被提議作為骨止血試劑，但諸如儲(chǔ)存不穩(wěn)定、粘結(jié)性和生物相容性的問(wèn)題已阻止了實(shí)際實(shí)施。使合成的可吸收的聚合物適于這種應(yīng)用未取得成功的原因顯然是在將水解不穩(wěn)定的合成的可吸收的聚合物適宜地配制成具有合理的包裝保存期限、有用的操作性能和可接受的生物相容性和吸收速率的實(shí)際產(chǎn)品方面存在困難?，F(xiàn)有技術(shù)的第二主體主要與骨愈合和骨缺損的治療有關(guān)。骨愈合現(xiàn)有技術(shù)匯編主要描述在應(yīng)用于缺陷、例如切開(kāi)的空腔時(shí)形成生物相容的可吸收的賦形劑以遞送和支持加工的微粒性同種異體骨。這些液體或糊狀賦形劑由多種多烴基化合物、多元醇的酯衍生物、 水凝膠等組成，有時(shí)包含用于增加賦形劑粘度(以延遲賦形劑消散，借此擴(kuò)大移植物的粘結(jié)度)或誘導(dǎo)新骨生長(zhǎng)的因子的添加劑。還描述了抗感染、抗腫瘤和其它添加劑用于這些產(chǎn)品。這些組合物在現(xiàn)有技術(shù)中絕沒(méi)有被指示、充當(dāng)或描述作為骨止血試劑，并要求專(zhuān)利保護(hù)。A.骨 Ih血提供可吸收的骨止血試劑的嘗試未完全成功。一種可吸收的包含纖維蛋白和膠原(英國(guó)專(zhuān)利1，584，080)的骨密封劑要求在操作室內(nèi)混合。一種據(jù)報(bào)道的在聚乙二醇中的微纖維膠原的止血分散體在乙二醇消散時(shí)粘結(jié)性損失太快。設(shè)計(jì)用于軟組織止血的微晶膠原凍干的海綿(U. S. 6，454，787)同樣也不適于骨出血控制。使用聚交酯 (U. S. 4，186，448)、丙交酯/乙交酯低聚物(U. S. 5，143，730,6, 420，454)、可塑的聚合物混合物(U. S. 5，641，502)、可吸收的水凝膠形成合成物(U. S. 6，413，539)的止血試劑不容易適于骨止血。聚二氧環(huán)己酮(U. S. 4，443，430)合成的可吸收的聚合材料由于它們?cè)谏锵嗳莸?、質(zhì)子遞送賦形劑中相對(duì)不穩(wěn)定性而難以使用。另一種可吸收的聚酯，例如己內(nèi)酯聚合物(U. S. 6，485，749)已被描述為骨蠟的代替物。研制出一種優(yōu)選結(jié)合脂肪酸鹽例如硬脂酸鈣，一種可吸收增強(qiáng)劑例如右旋糖酐以及賦形劑，例如蓖麻油的在室溫下具有油灰樣稠度的系統(tǒng)(U. S. 4，568，536)，作為一種用于遞送抗生素，例如磺基水楊酸甲氯環(huán)素和其它藥學(xué)活性試劑的可吸收的生物相容的基質(zhì)， 用于治療牙周疾病。但是，這種技術(shù)，連同在U. S. 4，439，420和U. S. 4，650，665中所述的類(lèi)似的可吸收的組合物是有缺陷的，因?yàn)樗鼈冊(cè)O(shè)計(jì)用于在長(zhǎng)時(shí)間吸收期間進(jìn)行藥物遞送，但對(duì)于快速骨愈合而言不是最佳的，并且因?yàn)樗鼈儼壳罢J(rèn)為是毒理上不可接受的植入材料的右旋糖酐、多糖。B.骨缺損愈合設(shè)計(jì)用于骨缺損愈合(但不是止血)的材料基于磨碎的皮層和/或網(wǎng)狀骨質(zhì)同種異體、去礦化、成骨骨粉，其粒徑通常為1_12_，處在選自多元醇，例如甘油和多元醇衍生物，例如甘油一乙酸酯(U. S. 5，073，373、U. S. 5，484，601)的生物相容的載體中。許多添加被引證用于此組合物，例如抗感染和抗腫瘤試劑、表面活性劑、維生素、內(nèi)分泌組織等。這種技術(shù)的變體(U. S. 5，284，655)要求在與溶脹試劑接觸之后使去礦化骨組分的體積增加至少10%。用于溶脹的去礦化骨顆粒的生物相容性助懸劑選自多元醇和它們酯、蔗糖、多糖、 海藻酸、直鏈淀粉、瓊脂等。5，073，373專(zhuān)利(U. S. 5，290，558)的另一方面提供一種易流動(dòng)的粉末，并要求專(zhuān)利保護(hù)大量天然和合成的多羥基物質(zhì)和它們的酯衍生物作為含多種添加劑如BMP、IGF-1、抗感染試劑、羥基磷灰石、表面活性劑、生物可蝕性聚合物和多種增稠劑如 PVA、PVP、CMC、明膠、右旋糖酐、膠原、聚丙烯酸鹽等的去礦化骨粉的賦形劑。為了改善骨缺損填充劑的操作性質(zhì)，(U. S. 5，314，476)，特別是在懸浮的賦形劑消散后植入體粘附，將中等長(zhǎng)度與中等厚度比率較高(10 I)的去礦化骨顆粒懸浮在'558專(zhuān)利中引述的賦形劑中。在一個(gè)完全不同的方法(U. S. 6, 030, 635)中，要求基于聚合電解質(zhì)如透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖和N，0-羧甲基殼聚糖的水溶液的去礦化骨載體粉末。這些粘性、高分子量水凝膠可以包含抗感染和其它添加劑。美國(guó)專(zhuān)利6，030, 635 (U. S. 6，437，018)的變體包括加入磷酸鈉緩沖劑以形成用于較小粒徑的礦化或去礦化骨的更粘的水凝膠載體。最近授權(quán)的專(zhuān)利(U. S. 6，565，884)描述了一種基于懸浮在卵磷脂或含有不飽和甘油三酸酯，例如玉米油的卵磷脂中的組合物。據(jù)說(shuō)所述產(chǎn)物用于誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)。但是，這種表面活性組合物可能在植入后容易被洗掉。在另一種提供有用材料以刺激新骨形成 (U. S. 6，576，249)的嘗試中，描述了一種將去礦化骨基質(zhì)溶于加入形成水溶性凝膠狀懸浮液的礦化或去礦化骨基質(zhì)顆粒的水中以形成粘性溶液的方法。正如最近指出，在尋找用作控釋多種主要用于治療牙周疾病的藥物的基質(zhì)的過(guò)程中，工作者開(kāi)發(fā)了可吸收的、生物相容的、油灰樣組合物，所述組合物粘附在骨(齒)上， 在室溫下是順從的并容易應(yīng)用(U. S. 4，568，536)。雖然這種組合物的主要目的是用于延時(shí)藥物遞送，但所述系統(tǒng)主要基于先前公開(kāi)的具體研制作為骨止血試劑的油灰樣組合物 (U. S. 4，439，420)。U. S. 4，439，420中所述的組合物基本上基于三種類(lèi)型的物質(zhì)，脂肪酸鹽優(yōu)選硬脂酸鈣、流體基質(zhì)優(yōu)選蓖麻油和吸收加速劑優(yōu)選右旋糖酐的組合。這種優(yōu)選的組合物在被測(cè)試作為肌內(nèi)植入體的可吸收性時(shí)，被描述為大約需要4周吸收。沒(méi)有提供關(guān)于作為止血裝置的效力的信息或數(shù)據(jù)，且顯然沒(méi)有進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定所述物質(zhì)在實(shí)際用作骨止血裝置時(shí)的吸收速率。從封閉的骨小梁間隙的吸收預(yù)期明顯比用作模型的解剖學(xué)上更“開(kāi)放的”肌內(nèi)部位的吸收慢。4，439，420專(zhuān)利公開(kāi)三種優(yōu)選成分的替代物。硬脂酸鈣的替代物為含有10_22個(gè)碳原子的飽和和不飽和脂肪酸的鎂、鋅、鋁、鋰和鋇鹽(總稱(chēng)為脂肪酸鹽)。蓖麻油的替代物為環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、甘油三酸酯、脂肪酸酯、芝麻油、杏仁油、棉籽油、玉米油、橄欖油、魚(yú)肝油、紅花油和大豆油(總體上與脂肪酸鹽混合時(shí)形成緩慢吸收的油灰樣物的分子)。右旋糖酐的替代物是Carbowax 、Pluronics , 甘油和丙二醇，它們通過(guò)手術(shù)后吸收液體和/或消散用作吸收加速劑，借此物理性地破壞殘余在組織中的植入體。4，439，420油灰樣組合物不適于骨止血的主要原因是所述材料盡管是可生物降解的，但吸收太慢，因此通過(guò)充當(dāng)如同不可吸收的、基于石蠟的骨蠟的物理屏障而抑制新骨生長(zhǎng)滲入和愈合。此外，所述專(zhuān)利中描述的優(yōu)選的組合物包含一種組分，即右旋糖酐，它不是毒理學(xué)上可接受的。最后，4，439，420組合物“完全不含纖維性材料”，它可能對(duì)最佳骨生成， 一種骨止血裝置理想特征明顯不利。4，439，420專(zhuān)利中沒(méi)有公開(kāi)加入試劑，例如去礦化骨、 骨生長(zhǎng)因子和纖維膠原以增強(qiáng)骨生成和愈合以及加入抗感染劑以抑制感染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的配方是具有不同粘度和粘合強(qiáng)度的組合物，包括油灰樣和非油灰樣配方稠度。本文所用的術(shù)語(yǔ)“油灰”如同其在現(xiàn)有技術(shù)中使用，且一般對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。取決于適應(yīng)癥和最終應(yīng)用的不同粘度的膏團(tuán)(例如糕餅膏團(tuán))、制模用粘土和釉工油灰是適宜產(chǎn)物的稠度的實(shí)例?？捎糜诒景l(fā)明的不同粘度的油灰包括能夠粘在骨上的那些。一般地，由微粉化物質(zhì)與液體分散賦形劑緊密混合制備并具有能夠在任何方向上發(fā)生變形的柔軟、可模壓，優(yōu)選非彈性的粘結(jié)性混合物對(duì)本發(fā)明的油灰樣組合物而言是適宜的稠度。然而，如后述，具有比上述油灰更低粘合強(qiáng)度的組合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并可以用于更具粘性、粘結(jié)強(qiáng)度更大的油灰較不適宜的特定的應(yīng)用。為此發(fā)明目的，本發(fā)明的油灰和不認(rèn)為是油灰(即非油灰)但仍在本發(fā)明的范圍之內(nèi)的物質(zhì)之間的主要區(qū)別是非油灰比油灰配方具有更低的粘合強(qiáng)度。本發(fā)明的各種非油灰的特征是具有乳膏、糊、軟膏、洗液、泡沫、凝膠、泡沫蛋白、泡沫乳膏等的粘結(jié)強(qiáng)度。優(yōu)選地，非油灰樣僅具有本發(fā)明油灰的一部分粘結(jié)強(qiáng)度，在小壓力下趨于容易破裂或容易撕裂開(kāi)，從而一般而言對(duì)油灰具有相同的效果。以下的說(shuō)明書(shū)主要給出本發(fā)明油灰的內(nèi)容，但是應(yīng)所述理解如果需要較小粘結(jié)強(qiáng)度的物質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將簡(jiǎn)單地適當(dāng)改變組分的比例或加入其它物質(zhì)以實(shí)現(xiàn)相同的目的。本發(fā)明涉及使用與微粉化填充劑緊密混合的分散賦形劑形成醫(yī)用可吸收的油灰樣和非油灰樣組合物，所述分散賦形劑先前未被報(bào)道用于制備這樣的材料，所述的微粉化填充劑中的某些先前已使用但不和本發(fā)明的分散賦形劑一起使用，且其中的某些因此不被用于制備這些油灰樣和非油灰樣組合物。一種無(wú)菌、可吸收的骨止血試劑，即實(shí)際上提供立即外科止血并還將于較短的時(shí)間之后在體內(nèi)吸收且不損及止血效力的材料，相對(duì)于目前可獲得材料將具有明顯的醫(yī)療優(yōu)點(diǎn)。它最低限度地抑制骨生成和隨后的骨愈合。而且，骨愈合助劑，例如生長(zhǎng)因子，特別是例如源于血小板的生長(zhǎng)因子(TOGF)和/或骨形態(tài)形成蛋白(BMP)等，可以加到所述配方以刺激骨愈合過(guò)程。而且，加入試劑，例如膠原、去礦化骨基質(zhì)(DBM)和/或羥基磷灰石將可以使止血材料有利地進(jìn)行骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)。加入適宜的抗感染劑，例如由妥布霉素和慶大霉素為代表的抗生素，或者抑菌和殺菌材料，例如碘、銀鹽、膠態(tài)銀等用于減少感染的可能， 特別是在受污染的開(kāi)放傷口，例如復(fù)合性骨折中。加入著色劑將有助于處理過(guò)程中的可見(jiàn)度。加入不透射線的物質(zhì)允許用放射成像法觀察術(shù)后的后遺癥。在將油灰用于，例如由腫瘤切除術(shù)造成骨空腔時(shí)加入化學(xué)治療試劑或放射性核素是有用的。用于減輕疼痛的止痛劑化合物和用于減少出血的血管收縮劑和血塊誘導(dǎo)劑是有用的添加劑。以下描述關(guān)于本發(fā)明產(chǎn)物的制備的新的和創(chuàng)造性構(gòu)思包括至少兩種組分，組分I 為填充劑，而組分2為分散劑，它們?cè)谂c填充劑以適宜的比例緊密混合時(shí)得到用于本發(fā)明產(chǎn)品的基質(zhì)。選擇適宜的組分2將產(chǎn)生一種被身體在可接受的時(shí)間內(nèi)吸收的組合物。在這種情況下，組分2將充當(dāng)其自身的吸收加速劑，而所述配方不需要單獨(dú)的吸收加速劑。但是，如果需要的話，還可以提供含有用于加速身體吸收油灰的任選成分的本發(fā)明的組合物。本發(fā)明提供可植入的、適宜吸收的、生物相容的、油灰樣組合物，它用作控制由于外科手術(shù)或外傷導(dǎo)致的骨質(zhì)出血的機(jī)械性止血填塞(tamponades)，并用于提供促進(jìn)骨愈合改善的骨誘導(dǎo)基質(zhì)。因此，本發(fā)明一方面提供可滅菌的油灰樣的物質(zhì)的組合物和它們的使用方法，包括以下步驟將油灰樣組合物物理擠壓至骨的出血區(qū)域，從而機(jī)械性止血，然后所述組合物被吸收并從身體無(wú)害地消除。在另一方面，具體用于但不必限于外傷性開(kāi)放傷口，將抗感染劑加到所述油灰樣組合物，然后在術(shù)后從所述組合物釋放以抑制術(shù)后感染的發(fā)生。另一方面，本發(fā)明向現(xiàn)有技術(shù)已知的不可吸收的或吸收緩慢的骨止血材料中加入一種或多種礦化或去礦化骨顆粒、膠原、羥基磷灰石、骨形態(tài)形成蛋白和/或其它骨生長(zhǎng)因子，以形成用于初始止血然后刺激新骨形成的雙重目的的新油灰樣。另一方面，本發(fā)明將抗感染劑加到含有骨生長(zhǎng)刺激添加劑的油灰樣組合物中，以抑制術(shù)后感染的發(fā)生?？梢詫⒆鳛榭咕⒁志驓⒕牧系目垢腥緞┘拥接突覙游镔|(zhì)，或者可以可逆地結(jié)合到待包含至油灰內(nèi)的添加劑、例如明膠或膠原。例如，使用碘作為抗感染劑，可以使用碘與明膠、膠原或PVP的復(fù)合物。此外，可以使用含明膠或其它聚合物的膠態(tài)銀、銀鹽或鹽復(fù)合物。而且，抗生素除了能夠加到上述的油灰之外，可以作為遞送系統(tǒng)的部分、優(yōu)選作為油灰組分的部分加入。具體而言，與粉狀膠原結(jié)合的慶大霉素是有用抗生素釋放系統(tǒng)的實(shí)例。類(lèi)似地，可以相同的方式將抗腫瘤試劑加以所述油灰樣組合物、優(yōu)選作為游離試劑，以提供有效抗腫瘤發(fā)生的材料。還可以加入降低疼痛有的止痛劑、用作化學(xué)止血試劑的血塊誘導(dǎo)劑和抗炎試劑。而且，可以加入不透射線的組分以允許進(jìn)行放射顯影觀察，并加入著色劑以改善手術(shù)內(nèi)實(shí)施。其它的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)在下述的書(shū)面說(shuō)明中是明顯的。發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物包括含有至少二種、優(yōu)選三、四或更多種組分的組合物。它們最優(yōu)選是身體可吸收的。在許多實(shí)施方案中，它們具有油灰樣稠度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是通過(guò)對(duì)受影響的區(qū)域的應(yīng)用油灰樣組合物而阻止骨出血的機(jī)械止血填塞?！皺C(jī)械止
7血填塞”意指所述組合物通過(guò)機(jī)械壓迫骨的出血區(qū)域發(fā)揮功能以阻止出血，而不是通過(guò)化學(xué)止血方法、即使用化學(xué)方法全部或部分地阻止出血來(lái)發(fā)揮功能。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物除了用于機(jī)械止血?jiǎng)┲?，還用于成骨，因?yàn)樗鼈儼尤氤煞?、即骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)材料，以有助于誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)。在本段落第一句中所述的至少兩種組分中，組分I為平均粒徑足以在與第二組分、即本發(fā)明的分散賦形劑組分2緊密混合時(shí)形成油灰樣稠度的微粉化填充材料。組分I的例子為羥基磷灰石、羧酸鹽，優(yōu)選脂肪酸鹽，例如硬脂酸鈣或其同系物，例如月桂酸鈣或其它微粉化試劑，例如合成的可吸收的聚合物，例如聚乙交酯、聚交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚二氧環(huán)己酮、聚己酸內(nèi)酯以及可吸收的玻璃，(例如基于五氧化二磷的那些等)。組分2分散賦形劑為液體，當(dāng)它與組分I緊密混合時(shí)能形成油灰樣植入體。雖然本發(fā)明的雙組分組合物提供本文所述的適宜止血材料的基本特征，它們還可以但不要求包含可能需要的任選組分3-12，如下所示。例如，任選組分3為吸收加速劑，而任選組分4 為骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)材料?？梢约尤肫渌M分以給本發(fā)明的油灰樣和非油灰樣組合物提供附加的特性，這將在以下更為詳細(xì)地解釋。以下是不同組分的詳述。鉬分I組分I包含細(xì)粉化的，優(yōu)選微粉化的，生物相容的，身體可吸收的物質(zhì)，它在與液體分散賦形劑，組分2混合時(shí)形成本發(fā)明的組合物。當(dāng)組分I材料的平均粒徑為大約50微米或更小時(shí)得到適宜的組合物，但優(yōu)選的平均粒徑范圍為大約3至大約25微米，最優(yōu)選大約6至大約15微米，特別是期望得到油灰樣組合物時(shí)。如果需要的話，非油灰組合物的粒徑范圍可以是大于油灰組合物的粒徑?！M適合用于本發(fā)明的材料的實(shí)例是一種或多種具有羧酸鹽陰離子和金屬陽(yáng)離子的鹽，其中的某些在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，已在美國(guó)專(zhuān)利4，439，420和4，568，536中作了描述。適宜地，鹽可以是鏈上含大約6-22個(gè)碳原子的飽和或不飽和羧酸，優(yōu)選8-20個(gè)碳原子的鈣、鎂、鋅、鋁、鋰或鋇鹽。優(yōu)選的提供羧酸鹽陰離子的飽和羧酸可以選自脂肪族酸， 例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸及其插入同系物，但最優(yōu)選的酸是高級(jí)脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸和硬脂酸，最優(yōu)選硬脂酸。鈣和鋁棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽是優(yōu)選的鹽，最優(yōu)選硬脂酸鈣，因?yàn)樗哂辛己玫陌踩卣骱陀突倚纬商卣?。但是，硬脂酸鋁、棕櫚酸鋁或月桂酸鋁也是合適的。可以用于提供羧酸鹽陽(yáng)離子的適宜的不飽和脂肪族酸的實(shí)例為油酸和亞油酸，因?yàn)樗鼈兪褂昧讼嗤纳鲜鲫?yáng)離子。已發(fā)現(xiàn)細(xì)分的材料、例如大約50微米或更小，而不是羧酸鹽可能是有效的組分I 物質(zhì)。例如，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)微粉化羥基磷灰石(磷酸鈣)，尤其是在平均粒徑小于大約25 微米時(shí)，形成極好的油灰，特別是與作為液體分散劑(組分2)的乙酸生育酚形成油灰。而且，其中的某些在組分4中作了討論的其它材料可用作以微粉化形式提供的組分I。這些的實(shí)例為去礦化骨基質(zhì)(DBM)、礦化骨基質(zhì)(MBM)、不溶的可吸收的膠原、源自膠原的明膠、單糖和多糖。認(rèn)為任何生物相容的材料在轉(zhuǎn)化成非常小的粒徑時(shí)將形成醫(yī)用組合物。在生產(chǎn)本發(fā)明組合物時(shí)，不經(jīng)常例如將6-12微米的羥基磷灰石顆粒作為組分1，將含有或不含有適宜組分3如明膠和骨碎屑如粒徑為大約O. 5至大約Imm或更大的去礦化骨基質(zhì)或礦化骨基質(zhì)的合適的組分2作為組分4。其它實(shí)施例是細(xì)磨的合成的可吸收的均聚物和共聚物，例如聚乙交酯、聚交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚二氧環(huán)己酮、聚己酸內(nèi)酯、二氧環(huán)己酮和己內(nèi)酯和三亞甲基碳酸酯的共聚物、明膠、單糖如葡萄糖和甘露糖以及多糖如羧甲基纖維素和氧化的纖維素，其代表為Surgicele ,淀粉，蔗糖，適宜地為糖果糖的形式，海藻酸，透明質(zhì)酸，殼聚糖和它的乙?；苌锏龋约翱晌盏牟ＡУ?。此外，某些生物活性材料，例如生物玻璃(在以下有關(guān)組分4中更為詳細(xì)地討論)，它可能被認(rèn)為在常規(guī)意義上是不可吸收的，可以用于作為組分I的微粉化形式。例如，平均粒徑低于大約25微米的可吸收的聚合物在與例如乙酸生育酚或甘油三酸酯油，特別是美國(guó)專(zhuān)利4，439，420的蓖麻油混合時(shí)將形成有用的、穩(wěn)定地可吸收的止血油灰。因此，任何可以減小至足夠小的粒徑的天然或合成的可吸收的聚合物如果與適宜的相容的賦形劑混合時(shí)將形成穩(wěn)定的可吸收的油灰。還已發(fā)現(xiàn)，基于五氧化二磷(而不是二氧化硅)并含有堿金屬或堿土金屬氧化物的可吸收的玻璃，例如氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣和氧化鎂作為網(wǎng)絡(luò)聚合物在水介質(zhì)中緩慢溶解，并可以用作組分I。此外，這種化合物可以用作吸收加速劑，即作為組分3，在這種情況下它們?cè)谧鳛榻M分I使用時(shí)可能但不需要以微粉化形式使用。美國(guó)專(zhuān)利4，612，923提及關(guān)于這些玻璃制備的現(xiàn)有技術(shù)以及它們作為用于合成的可吸收的外科裝置的強(qiáng)度增強(qiáng)和硬度提高的添加劑的應(yīng)用。當(dāng)將美國(guó)專(zhuān)利4，612，923中所述的325目玻璃進(jìn)一步粉碎至小于 50微米的平均粒徑時(shí)，所得的細(xì)粉在與美國(guó)專(zhuān)利4，439，420和本說(shuō)明書(shū)中所述的賦形劑混合時(shí)形成醫(yī)用可吸收的油灰。這種玻璃的水溶解(吸收)的速率可以通過(guò)增加堿金屬氧化物的比例得以增大，并通過(guò)增加堿土金屬氧化物的比例得以降低。上述這種新的方法，即通過(guò)大幅降低填充賦形劑組分I的粒徑而形成有用的可吸收的油灰克服了現(xiàn)有技術(shù)中的許多困難，特別是作為骨止血試劑的合成的可吸收的聚合物的困難。組分2作為第二組分，即與組分I混合以得到本發(fā)明的組合物的材料，可以提及幾類(lèi)迄今未用作制備藥用油灰的分散劑的材料。在開(kāi)始時(shí)，應(yīng)所述指出組分2為生物相容的，并優(yōu)選是液體，因?yàn)橐后w形式有利于與組分I混合形成油灰或非油灰物質(zhì)。但是，應(yīng)所述認(rèn)識(shí)到如果將液體賦形劑(一種液化劑，在以下更為充分地描述)用作組分I和2的介質(zhì)，則組分 2也可以是固體。為有助于理解本文所用的術(shù)語(yǔ)，并幫助區(qū)分本發(fā)明的這方面與現(xiàn)有技術(shù)的這方面，在這一點(diǎn)上可能有用的是通過(guò)簡(jiǎn)要回顧相關(guān)的經(jīng)典化學(xué)術(shù)語(yǔ)來(lái)強(qiáng)調(diào)說(shuō)明書(shū)所指的化學(xué)實(shí)體的本質(zhì)，以確保理解適宜的化學(xué)區(qū)別。由OH基與羰基連接定義的羧酸通過(guò)共價(jià)鍵起作用。結(jié)果是，羧酸具有完全不同于含有羰基官能團(tuán)(例如醛、酮)或羥基官能團(tuán)(醇)物質(zhì)的物理和化學(xué)性能。同時(shí)含有不直接通過(guò)共價(jià)鍵連接的羰基和羥基的物質(zhì)、例如羥基丙酮也具有相同的差別，其表現(xiàn)出酮和醇性能，但不是羧酸特征。羧酸總是結(jié)合羰基和OH基，并具有酸性特征，但OH基不具有醇羥基特征。因此，一羧酸不被描述為一羥基化合物。為了說(shuō)明這一點(diǎn)，考慮都為含OH基的二碳化合物的乙酸和乙醇。在乙酸中，OH基的氫原子作為水中的離子被釋放，而在乙醇中羥基中的氫原子沒(méi)有如此釋放。因此，羧酸離解并與堿形成羧酸鹽，例如硬脂酸鈣，一種使羧酸的OH基明顯區(qū)別于不離解以與堿形成鹽的醇羥基的性質(zhì)。因此，將羧酸表征為醇、一羥基醇或者某些這類(lèi)術(shù)語(yǔ)是完全不正確的，因?yàn)樗诨瘜W(xué)意義上不是醇。聚羧酸也不稱(chēng)為多元醇或多烴基化合物或多元醇(polyol)，僅僅是因?yàn)樗萇H基。這些基團(tuán)不表征為醇。這些區(qū)別的實(shí)例通過(guò)考慮已知的分子，檸檬酸來(lái)說(shuō)明。這種物質(zhì)在同一分子上具有三個(gè)羧基和一個(gè)輕基。朽1檬酸為一輕基(一輕基的)醇和聚羧酸。朽1檬酸包含三個(gè)羧OH基并沒(méi)有將這種一羥基化合物歸類(lèi)為多烴基化合物。由于在活性、合成和反應(yīng)方面的主要差別，在每本有機(jī)化學(xué)教科書(shū)中醇的化學(xué)總是在不同于羧酸化學(xué)的單獨(dú)章節(jié)中被考慮。醇可以認(rèn)為是烴的羥基衍生物或水的烷基衍生物。它們由R-OH結(jié)構(gòu)表示，其中R 為烷基。與容易電離的羧酸羥基的氫原子不同的是，R-OH氫原子在水中實(shí)質(zhì)上不電離。在此基礎(chǔ)上，認(rèn)為脂肪醇是中性的而不是酸性的?？梢詫⒁粋€(gè)或多個(gè)羥基附加到烴部分，從而使例如丙烷具有一個(gè)羥基(丙醇)、二個(gè)羥基(丙二醇(propanediol)或丙二醇(丙二醇)) 或三個(gè)羥基(丙三醇或甘油)。丙二醇和甘油是多元醇的簡(jiǎn)單實(shí)例。多糖，例如透明質(zhì)酸在各自的單體單元上包含許多羥基，并正確地稱(chēng)為多元醇。醇可以具有短烷基鏈，例如甲醇、 乙醇、丙醇等，或者它們可以具有更長(zhǎng)的烷基鏈，例如月桂醇、肉豆寇醇等。非常重要的是注意到月桂酸(C11H23COOH,—種脂肪酸)和月桂醇(C12H25OH,—種脂肪醇)是在氧化態(tài)和官能性方面完全不同的分子，雖然它們都包含12個(gè)碳原子。酯通常源自羧酸與醇的反應(yīng)，并可以通過(guò)水解轉(zhuǎn)化回至原始羧酸和醇。因此，將乙酸和乙醇在酯化過(guò)程中合并形成乙酸乙酯和水。術(shù)語(yǔ)脂肪(或植物或動(dòng)物油)限于各種長(zhǎng)鏈飽和或不飽和脂肪酸與甘油(甘油酯)的酯?，F(xiàn)有技術(shù)中引述為制備油灰樣材料的賦形劑的油專(zhuān)指甘油酯，例如蓖麻油、芝麻油、橄欖油等，以及簡(jiǎn)單的脂肪酸酯，例如月桂酸乙醇?，F(xiàn)有技術(shù)中從未提出作為制備油灰樣物質(zhì)的賦形劑是游離液體脂肪羧酸，例如飽和辛酸和不飽和油酸。最重要的是，使用脂肪醇與低分子量一或聚羧酸的酯，例如乙酸月桂酯 (月桂醇和乙酸的酯)對(duì)于制備油灰樣材料來(lái)說(shuō)完全是新的，并且在化學(xué)方面不同于現(xiàn)有技術(shù)引述的月桂酸乙酯(月桂酸與乙醇的酯)。現(xiàn)在回來(lái)描述本發(fā)明的組分，更具體而言是組分2，這些成分更具體描述如下作為第一類(lèi)組分2，存在一種或多種可吸收的C8-C18 —羥基醇與C2-C6脂肪族一羧酸的酯。一羥基醇可以選自(8_(18醇，例如辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆寇醇、硬脂醇及其插入同系物。優(yōu)選的醇為高級(jí)脂肪族化合物，例如月桂醇、肉豆寇醇和硬脂醇。與(2_(6—羧酸形成的有用酯的例子為乙酸月桂酯和丙酸肉豆蘧酯。作為第二類(lèi)組分2，存在一種或多種可吸收的C2-C18 —羥基醇與聚羧酸的酯。C2-C18 一羥基醇除了在第一類(lèi)酯中所述的C8-C18醇外，還包括低級(jí)脂肪C2-C8醇，例如乙醇、丙醇、 丁醇、戊醇、庚醇、己醇和辛醇，它們產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、己基和辛基部分。聚羧酸可以選自丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、戊烯二酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸和可能存在的酯化聚羧酸的羥基官能團(tuán)的酯，特別是乙酰基檸檬酸和乙?；O(píng)果酸的酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可以看出醇/酸酯的許多組合可以選自以上，但優(yōu)選用于本發(fā)明的一羥基醇/多酸酯為琥珀酸二乙酯、琥珀酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯以及它們的高級(jí)和低級(jí)同系物、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒁阴；鶛幟仕崛□ヒ约八鼈兊母呒?jí)和低級(jí)同系物、丁?；鶛幟仕崛阴ァ⑻O(píng)果酸二乙酯、二-戊基蘋(píng)果酸酯和乙酰基蘋(píng)果酸二乙酯以及它們的高級(jí)和低級(jí)同系物。適合作為組分2的另一類(lèi)材料是高級(jí)C8-C12上至大約C3tl,并優(yōu)選液體或可液化的一羥基醇，例如辛醇和癸醇。尤其令人驚奇的是，這種情況下適宜的實(shí)施方案是其光學(xué)活性或外消旋形式和任何α、β、Y和δ形式的芳香醇生育酚(維生素Ε)，以及C2-Cltl脂肪族一羧酸、聚羧酸或其混合物的液體生育酚酯(本文有時(shí)稱(chēng)為生育酚酯)。生育酚酯，例如乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯，及其插入同系物和聚羧酸酯、例如在前面段中所述的那些，特別是琥珀酸、檸檬酸和蘋(píng)果酸的酯是有用，優(yōu)選琥珀酸酯。另一類(lèi)可用作組分2的材料是可吸收的具有大約10-14個(gè)碳原子的烴。例如癸烷和十二烷是合適的。另一類(lèi)用作組分2的材料是液體或可液化的飽和或不飽和的、游離的羧酸，例如非酯化脂肪酸、油酸、亞油酸、辛酸、癸酸和月桂酸。在這種情況下，通常液體、飽和脂肪酸是適宜的，但可能不是期望的，因?yàn)樗鼈兊牟涣細(xì)馕?。某些形成在室溫下為液體的較低熔點(diǎn)低熔混合物的低熔點(diǎn)飽和游離脂肪酸也是適宜的。飽和游離脂肪酸的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們具有改善的輻射殺菌穩(wěn)定性，同時(shí)不飽和酸、例如油酸可能需要在不含氧的容器中輻射殺菌。固體酸的高級(jí)同系物也可以在液化介質(zhì)或其它適合組分存在下與組分I混合使用?？梢允褂萌魏蜗嗳莸囊后w，只要它確保組分2液化并且是生物相容的。另一類(lèi)用作組分2的材料是簡(jiǎn)單二烷基醚類(lèi)和烷基芳基醚類(lèi)以及烷撐二醇如乙二醇的環(huán)狀聚合物的醚，已知為冠醚，所有這些的沸點(diǎn)高于大約80°C，例如二 -正丁基醚、 二 -正己基醚、二-正辛基醚和不對(duì)稱(chēng)醚，例如乙基己基醚、乙基苯基醚等，或者不同的環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷比率和不同分子量，優(yōu)選1000-10,000的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚
物(Pluronics )。它們可以液體或固體形式獲得。適合材料的例子是以下在實(shí)施例42、56 和57中已知的那些。除了它們適合用作組分2之外，它們還可以用作吸收加速劑(組分 3)。它們可以根據(jù)商品名Pluronics 從 BASF Corp. Mt. 01ive,New Jersey 07828 獲得。另一類(lèi)可用作組分2的材料是沸點(diǎn)高于大約80°C的對(duì)稱(chēng)和不對(duì)稱(chēng)二烷基酮和烷基芳基酮，例如甲基丙基酮、二乙基酮、甲基丁基酮、乙基丙基酮、甲基戊基酮和2-辛酮、 2-壬酮、2-癸酮和甲基苯基酮。另一類(lèi)用作組分2的材料選自多烴基化合物、多烴基化合物酯、多烴基化合物的溶液和它們的混合物以及脂肪酸酯。優(yōu)選的液體多烴基化合物選自無(wú)環(huán)多羥基醇、聚烷撐二醇和它們的混合物。前述的特定實(shí)例為乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、I，2-丙二醇、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、赤蘚糖醇、季戊四醇、聚乙二醇，脂肪酸一酯，例如甘油一月桂酸酯的液體溶液。 前述的固體可以溶解或分散在適宜的溶劑介質(zhì)，例如丙二醇、甘油、一醋精、二醋精、液體聚乙二醇和它們的混合物中。作為甘油酯，可以提及甘油一酸酯，例如乙酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、它們的類(lèi)似物等，甘油二酸酯，例如二乙酸甘油酯、二癸酸甘油酯、二丁酸甘油酯、二月桂酸甘油酯等，和甘油三酸酯，例如橄欖油、蓖麻油、杏仁油、芝麻油、棉籽油、玉米油、魚(yú)肝油、紅花油和大豆油。應(yīng)所述注意到前述的多烴基化合物在需要時(shí)還可以用作組分3吸收加速劑。如果在配方(例如組分I)中存在DBM粉，則多羥基化合物可能不是無(wú)環(huán)多羥基醇、非還原糖、糖醇、糖酸、單糖、二糖、水溶性或水可分散性寡糖、多糖、聚烷撐二醇或其混合物。作為對(duì)一般性應(yīng)用的陳述，應(yīng)所述指出在室溫下為液體的組分2材料是優(yōu)選的用于組分2的物質(zhì)，并且由于它們是液體，不需要液化劑。但是，有用的作為組分2的物質(zhì)是在室溫下為固體的化合物。在這些情況下，特別是在需要油灰的時(shí)候，在通過(guò)使用一種可吸收的生物相容的能夠液化、或增溶組分2的固體的液化劑，在與組分I混合之前、期間或之后將固體組分2轉(zhuǎn)化成液體形式。本文所用的“液化劑”指一種試劑，例如一種適宜的溶劑， 它可以將固體或任何其它試劑溶解，即使所述試劑可能不被認(rèn)為是所述術(shù)語(yǔ)常規(guī)含義上的溶劑，或者可以用例如加熱液化所述固體的試劑，或者可以將固體分散于液體成為一種分散體以幫助形成均勻的油灰、乳膏或糊狀混合物的試劑。當(dāng)然，所用的特定試劑取決于在特定配方中的組分2的性質(zhì)。適宜的試劑為類(lèi)似于組分2的材料，雖然它在本文未被準(zhǔn)確地描述作為組分2。前述利用一元醇與上述的一羧酸或聚羧酸的酯的新概念和組合物提供了一種可吸收的骨止血植入物。已發(fā)現(xiàn)利用較低分子量、無(wú)毒和快速可降解的簡(jiǎn)單酯，例如琥珀酸二乙酯、檸檬酸三乙酯和乙酸月桂酯的新應(yīng)用提供了關(guān)于組分2的更高分子量脂肪酸甘油三酸酯，例如蓖麻油的優(yōu)越替代物。因此本發(fā)明的這方面允許在需要的時(shí)候消除了現(xiàn)有技術(shù)已知的組分2的型式，即疏水性緩慢吸收的酯例如以蓖麻油酸甘油三酸酯、蓖麻油以及脂肪酸酯如肉豆蘧酸異丙酯為代表的甘油三酸酯，以及使用吸收加速劑的需要。但是，這些含有現(xiàn)有技術(shù)已知的組分2材料的現(xiàn)有技術(shù)已知的油灰組合物、例如美國(guó)專(zhuān)利4，439，420中的那些可以用來(lái)獲得根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面的成骨性骨止血材料。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)需要擁有一種具有成骨性能和較慢吸收特征的骨止血組合物的時(shí)候，可以通過(guò)加入如下述的成骨材料，例如去礦化骨基質(zhì)(DBM)、礦化骨基質(zhì)(MBM)、羥基磷灰石或生長(zhǎng)因子、例如骨形態(tài)形成蛋白(BMP)和血小板衍生的生長(zhǎng)因子(TOGF)來(lái)改善現(xiàn)有技術(shù)已知的組合物。組分3-仟選第三組分，通常是親水性材料，任選被包含作為吸收加速劑，并且甚至可以用于通過(guò)物理性幫助植入體物質(zhì)的分解來(lái)控制吸收動(dòng)力學(xué)。可以使用現(xiàn)有技術(shù)中所用的加速劑，如果它們無(wú)毒或者生物不相容的話。這些現(xiàn)有技術(shù)化合物如 Carbowax 、Pluronics (參見(jiàn)以上關(guān)于組分2的討論和以下的討論)、甘油、丙二醇、卵磷脂、甜菜堿和多羥基化合物如透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素和殼聚糖以及它的乙酰基衍生物中的一種或組合可以用作本發(fā)明組合物中的吸收增強(qiáng)劑，并遵循以上的條件。但是為這種目的優(yōu)選使用可膨脹或可溶和可吸收的其它材料，例如可溶或不溶的、天然或合成的多肽，其例子是純化的、在可溶的纖維中粉末化的、但膨脹的膠原，更快速可吸收的可溶的原膠原，例如Vitrogen 和更快速可吸收的冷水和熱水可溶的多肽，例如明膠。卵磷脂和辛基苯基乙氧基化物，例如Triton X ioo可以用作生物相容的表面活性劑以幫助膨脹。 聚乙烯吡咯烷酮和其它可溶的、可吸收的聚合物，例如關(guān)上關(guān)于組分2和相對(duì)親水的多肽所討論的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，例如聚天冬氨酸、聚谷氨酸和它們的鹽也在此范圍內(nèi)起作用。最優(yōu)選，本發(fā)明的組合物包含作為第三組分的不溶的、纖絲狀膠原、可溶的膠原、明膠、辛基苯基乙氧基化物(例如Triton X 100)、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或前述的穩(wěn)定的混合物。雖然可以根據(jù)最終用戶(hù)的需要使用較大或較小的粒徑，大約200-500微米的粒徑范圍產(chǎn)生適宜的結(jié)果。明膠、PVP和其它聚合物在去礦化骨技術(shù)中用作增稠添加劑，但不作為吸收加速劑。 明膠的增稠性能直接地隨明膠的Bloom數(shù)而變。Bloom數(shù)范圍為100-300的明膠適于本發(fā)明的組合物，雖然可以使用以上的值和以下那些數(shù)字，如果結(jié)果產(chǎn)物對(duì)最終用戶(hù)來(lái)說(shuō)是可接受的話。生產(chǎn)具有上述性能的組合物的組分的某些適宜的比例的例子如下組分I.為最終組合物的大約5_80wt%、優(yōu)選大約20_50wt%。組分2.為最終組合物的大約10_70wt%、優(yōu)選大約20_50wt%。組分3.為最終組合物的大約0_80wt%、優(yōu)選大約10_70wt%。盡管主要在具有油灰稠度的材料的范圍內(nèi)提供了前面的討論，但在某些應(yīng)用中可能希望具有較小粘性或較小粘附性的組合物。例如，可能需要將本發(fā)明的組合物置于骨的空隙(填充的或形成的，例如發(fā)絲狀裂縫)，并僅可困難地將高粘性油灰填入其中。粘性較小形式的本發(fā)明的油灰組合物是一種理想的替代物。所有的需要是改變其中所示的比例以允許較高的液體濃度，或者加入相容的液體稀釋劑以實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。使用這種方法，也可以得到可接受形式的材料。前述的其它粘結(jié)強(qiáng)度較小的非油灰組合物，例如乳膏、軟膏、明膠、 洗液等可以以相同的方式制備。鉬分4-仵詵上述的產(chǎn)物是適宜的止血產(chǎn)品，它也允許骨傷口部位的骨生長(zhǎng)。因此，它們是骨傳導(dǎo)性的。本發(fā)明的一個(gè)期望的方面還使止血產(chǎn)品變?yōu)楣钦T導(dǎo)，即提供含組分4，一種數(shù)量足以誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)的骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)材料(成骨材料)的產(chǎn)品。因此，已發(fā)現(xiàn)納入成骨材料、例如生長(zhǎng)因子如血小板衍生的生長(zhǎng)因子(TOGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β)、胰島素相關(guān)的生長(zhǎng)因子-I (IGF-I)、胰島素相關(guān)的生長(zhǎng)因子-II (IGF-II)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、β -2-微球蛋白(BDGF II)、骨形態(tài)形成蛋白(BMP)及其組合刺激骨生成至多種程度。其它骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)材料，例如去礦化骨基質(zhì)(DBM)、骨連蛋白、骨鈣蛋白、成骨素及其組合、礦化骨基質(zhì) (MBM)和/或羥基磷灰石，一種正常骨的組分以及生物活性玻璃使止血產(chǎn)品適宜地成骨。羥基磷灰石是一種無(wú)機(jī)磷酸鈣礦物質(zhì)，除其它途徑外，可經(jīng)合成制備或由海珊瑚 (其中所有的有機(jī)材料已除去)制備，已表明它支持新骨組織的快速內(nèi)部生長(zhǎng)。生物活性玻璃是生物相容的微粉化玻璃顆粒。它們用作骨植入材料。一批生物玻璃可以以VITRYXX 從Schott, GmbH, Mainz, Germany商購(gòu)得到。根據(jù)制造商，當(dāng)植入至身體內(nèi)時(shí),表面重塑形成“羥基碳-磷灰石”，借此使骨修復(fù)細(xì)胞沉積并形成新的骨組織。使用時(shí)將適量的成骨材料加到本發(fā)明的組合物，取決于材料，其數(shù)量范圍為大約 O. 001至大約60wt%,優(yōu)選大約O. 001至大約40wt%。當(dāng)用作組分4，即作為成骨材料時(shí)，優(yōu)選使用某些試劑，例如較大平均粒徑形式的 DBM或礦化骨。適宜的較大平均粒徑的范圍為大約O. 05-10mm，優(yōu)選大約O. l_5mm，最優(yōu)選大約O. 5-lmm。但是，如果要滿(mǎn)足最終用戶(hù)的需要的話，使用較小或較大粒徑或者較高或較低數(shù)量的組分4也是合適的。關(guān)于用于本發(fā)明組合物中的成骨材料的相對(duì)數(shù)量，可以使用骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)有效量， 其意指材料具有充足的量和平均粒徑以在組合物中被骨誘導(dǎo)。所用的量可以根據(jù)成骨試劑的效力和材料的平均粒徑而變化。例如，生長(zhǎng)因子如BMP、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(TOGF)等在部分百分重量濃度下是有效的，而DBM、礦化骨基質(zhì)和羥基磷灰石的有效量一般為較高的重量百分?jǐn)?shù)濃度，例如大約10%至大約50%或更高，優(yōu)選平均粒徑比組分I中所用的平均粒徑稍大一些。
骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)材料的加入不僅改善本發(fā)明的組合物，而且改善現(xiàn)有技術(shù)的止血配方以得到它的新組合物。這些加入還使這些止血配方能成骨。據(jù)信成骨材料的存在還改善骨誘導(dǎo)性能，因?yàn)橄鄬?duì)大的顆粒趨于“打開(kāi)”油灰結(jié)構(gòu)，從而提供誘導(dǎo)的骨可能增生進(jìn)入的空間。通過(guò)這種加入而特別得到改善的現(xiàn)有技術(shù)止血配方的類(lèi)型公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利 4，439，420和4，568，536中，其中每一篇專(zhuān)利在本文被引入以供以所有目的的參考。因此， 就好像全部上述專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)逐字地被復(fù)制到本文那樣閱讀本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中。為方便的目的，那些專(zhuān)利的配方一般可以表征為包含一種用于控制骨質(zhì)出血的可吸收的止血組合物，其包含含有生物相容的脂肪酸鹽的組分，所述脂肪酸鹽的陽(yáng)離子選自鈣、鎂、鋅、鋁、鋰和鋇以及含有身體可吸收的生物相容的堿的組分，所述的堿選自環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、多羥基化合物、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、甘油三酯和脂肪酸酯，以及任選的吸收增強(qiáng)劑。因此，在本發(fā)明的這方面，將骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)材料加到以上現(xiàn)有技術(shù)配方以產(chǎn)生成骨止血材料和骨誘導(dǎo)骨缺損填充材料。其它仵詵成分可以向上述的任何組合物加入藥學(xué)上有效量的單獨(dú)或與底物結(jié)合的抗感染劑以減緩它的釋放。這些抗感染物質(zhì)的例子為四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、頭孢菌素和氨基糖苷，例如妥布霉素和慶大霉素，例如其單獨(dú)或與膠原結(jié)合，以及前述的組合，單獨(dú)或作為PVP復(fù)合物的碘，膠態(tài)銀、銀鹽，單獨(dú)或與載體，例如明膠、膠原等結(jié)合。其它材料，例如血塊誘導(dǎo)劑如腎上腺素、丹寧酸、硫酸亞鐵和三價(jià)金屬和一價(jià)金屬的硫酸鹽雙鹽(double-sulfates),例如硫酸鉀招和硫酸銨招；抗腫瘤劑，例如氨甲蝶呤、 順鉬、阿霉素及其組合，放射性核素，例如鍶89等；止痛劑，例如苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、芬太尼(一種有效的非留族化合物)等，抗炎物質(zhì)，例如非特異性布洛芬和阿斯匹林，或者C0X-2特異性抑制劑，例如羅非考昔和celeboxib ;不透射線的物質(zhì)，例如碘化合物，例如可以作為Ethiodol (Savage Laboratories)獲得的一碘代硬脂酸乙酯,和鋇鹽如硬脂酸鋇可以有效地實(shí)現(xiàn)它們的治療或診斷目的的量加到配方中。根據(jù)所選擇的著色劑的特征，著色劑，例如龍膽紫、D&C Violet #2和D&C Green #6是合適的。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，可能期望將水與本發(fā)明的組合物緊密混合。至多 10%或更多的數(shù)量級(jí)的少量水的存在以多種方式進(jìn)行輔助，其中組合物的觸覺(jué)性質(zhì)發(fā)生改變。在這方面，所得的組合物一般被賦予與不加入水的組合物相比粗糙度降低的感覺(jué)。在某些情況下，需要提供油灰樣配方或粘結(jié)強(qiáng)度小于油灰的較不稠的非油灰配方，例如乳膏、 糊或本文前述的這些材料，其基礎(chǔ)是水或其它水性液體而不是更具疏水性的賦形劑。填充劑例如金屬脂肪酸鹽、例如硬脂酸鈣和本文所述的其它不可濕潤(rùn)的填充劑不被水濕潤(rùn)，并且不提供含水的油灰樣(稠度較小)組合物。但是，我們發(fā)現(xiàn)用少量表面活性材料，例如卵磷脂，Pluronics ,例如Pluronic L-35 處理填充劑使不可濕潤(rùn)的填充劑充分地濕潤(rùn)以能夠在組分2為水性賦形劑時(shí)制備適宜的脂肪酸鹽-水配方。適宜的水性賦形劑為水、 鹽水、多種生物相容性緩沖液、多種體液，例如血液、血清、血液組分濃縮物等。盡管與使用更具疏水性的材料制備的油灰相比以上的油灰的耐沖洗性較小，但它們應(yīng)用于骨缺損修復(fù)，其中期望更為快速的植入體的分解。非離子、陽(yáng)離子和陰離子表面活性劑是合適的，雖然實(shí)質(zhì)上任何生物相容的表面活性劑可以使用，例如十二烷基三甲基氯化銨、月桂基硫酸鈉、壬苯醇醚-9、吐溫如聚氧乙烯山梨聚糖一月桂酸酯、Tergitol-7即十七烷基硫酸鈉和抗微生物表面活性劑、I-月桂基-3-乙基苯并三唑銀(triazolium)溴化物等。非油灰樣組合物，例如乳膏、糊等可以通過(guò)使用附加量的水來(lái)制備。這在外科過(guò)程中在需要用血液而不是水形成油灰或乳膏狀組合物時(shí)是特別有用的。涉及本發(fā)明中血塊誘導(dǎo)劑的使用的以上討論例示了組合物能夠用于化學(xué)止血的實(shí)施方案。也就是說(shuō)，不管這些組合物是否是機(jī)械止血，將合成材料加到本發(fā)明的組合物得到能夠用作化學(xué)止血材料的組合物。因此，通過(guò)加入血塊誘導(dǎo)材料可以使已經(jīng)機(jī)械止血的油灰更有效地止血。類(lèi)似地，可以通過(guò)加入血凝固材料使可能缺乏明顯機(jī)械止血性能的較低粘結(jié)強(qiáng)度的乳膏或糊止血。后者的實(shí)例是在臀部外科中將一薄層的本發(fā)明的血管收縮改良的糊應(yīng)用于的出血髖臼。上述的組分在以適宜的比例一起加入時(shí)得到具有不同程度的多種有利特征的可取、油灰樣和非油灰樣試劑。組分的不同組合可能需要不同的制備方法的時(shí)間和溫度，以獲得油灰樣特征。例如，某些材料如細(xì)分的羥基磷灰石可能需要比其它組分更長(zhǎng)的時(shí)間獲得油灰樣狀態(tài)。一般地，本發(fā)明的油灰樣組合物在合理的時(shí)間內(nèi)是可吸收的，通常在30天內(nèi)， 雖然對(duì)于某些應(yīng)用來(lái)說(shuō)吸收時(shí)間可能延長(zhǎng)至數(shù)月或更長(zhǎng)的時(shí)間。它們通常在室溫下通過(guò)手工是可模壓或可成形的，在血液存在下可良好地處理，并可用鹽水洗滌。它們有時(shí)接觸發(fā)粘，但其粘性沒(méi)有大至粘在濕或干的外科手套上的程度。在不存在輻射敏感材料如DBM或某些抗生素的情況下它們是可以輻射滅菌的。選定的材料的實(shí)際比例將取決于材料本身，所用的組分的數(shù)量和最終油灰組合物的目標(biāo)應(yīng)用。用戶(hù)最初將被指導(dǎo)關(guān)于獲得目標(biāo)粘度、粘結(jié)強(qiáng)度和稠度的需求，即組合物的稠度范圍從可流動(dòng)的液體稠度變化至乳膏、糊、軟膏、凝膠等的稠度，以及變化至更粘的油灰樣稠度，同時(shí)保持最終使用的組分中的其它目標(biāo)特征。當(dāng)在外科使用時(shí)，說(shuō)明書(shū)所述的組合物必須是無(wú)菌的。除了下述的那些之外所有的組合物使用例如標(biāo)準(zhǔn)鈷-60輻射源和額定劑量的25kGy的進(jìn)行輻射滅菌。例外是含有輻射敏感的添加劑，例如去礦化骨基質(zhì)、骨形態(tài)形成蛋白、某些抗生素、不飽和分子，例如油酸等的配方。當(dāng)使用這些材料時(shí)，可以通過(guò)將填充的油灰樣材料輻射滅菌并無(wú)菌地加入預(yù)無(wú)菌輻射敏感的添加劑，然后進(jìn)行無(wú)菌包裝來(lái)實(shí)現(xiàn)無(wú)菌。說(shuō)明書(shū)中所述的組合物可以多種形式包裝，并可以是無(wú)菌的或可滅菌的。所述包裝本身可以是無(wú)菌的或可滅菌的。所述組合物可以作為無(wú)定形(即不成形的或不具有確定形狀的)材料，例如糊、乳膏或油灰包裝，或者呈其容器的形狀。它們通?？梢猿尚螢槠叫辛骟w或常規(guī)的圓形，前者的實(shí)例是小的磚塊形狀或厚片(口香糖棒的形狀)，而后者的實(shí)例為圓柱形、卵形或球形產(chǎn)品。作為可替代的選擇，當(dāng)應(yīng)用允許并且粘度合適時(shí)，所述產(chǎn)品可以包裝在可通過(guò)適宜的橫截面和形狀的孔壓出或擠出的注射器樣或活塞幫助的分配器中?？梢园?lèi)似于用于填縫的機(jī)械幫助裝置。另一種包裝包括在可擠壓的、可變形的管， 例如牙膏型管或可折疊的管，例如用于填縫應(yīng)用的管中的產(chǎn)品，其中的孔的形狀和尺寸用以分配任何適宜的形狀至待處理的表面。所述包裝可以包含外部屏障作為外包裝，例如可剝離的水泡囊，以將所述包裝無(wú)菌遞送至無(wú)菌場(chǎng)所。本發(fā)明還預(yù)期本發(fā)明的組合物的使用方法。例如，一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)給出血的骨施用有效量的任何本發(fā)明的組合物來(lái)機(jī)械控制骨出血的方法，其中所述組合物具有充足濃厚的稠度，例如處在本發(fā)明的油灰組合物中。在這種情況下，所述組合物為機(jī)械止血填塞。本發(fā)明使用方法的另一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)施用有效量的本發(fā)明的組合物來(lái)化學(xué)控制骨出血的方法，其中所述組合物包含上述的血塊誘導(dǎo)劑。在油灰的情況下，所述組合物為機(jī)械止血填塞。還包含血塊誘導(dǎo)試劑的本發(fā)明的機(jī)械性止血填塞將用作機(jī)械止血?jiǎng)┖突瘜W(xué)止血?jiǎng)?。本發(fā)明的另一種方法是通過(guò)將有效量的包含骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑的任何本發(fā)明的組合物應(yīng)用于受影響的骨區(qū)域而在骨缺損中誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)的方法，尤其是當(dāng)所述組合物包含骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)材料，例如DBM、礦化骨基質(zhì)、骨形態(tài)形成蛋白、羥基磷灰石等的時(shí)候。另一種方法是通過(guò)對(duì)待治療的受影響的骨區(qū)域施用有效量的包含抗感染劑的任何本發(fā)明組合物而在骨內(nèi)或骨周治療感染的方法。另一種方法是通過(guò)對(duì)含有這樣的細(xì)胞的受影響的骨區(qū)域施用有效量的含有抗腫瘤劑的任何本發(fā)明的組合物而在骨內(nèi)或骨周破壞癌細(xì)胞的方法。另一種方法是通過(guò)對(duì)受影響的區(qū)域施用有效量的含有止痛劑的本發(fā)明的組合物而在骨內(nèi)或骨周了降低疼痛的方法。另一種方法是通過(guò)對(duì)受影響的區(qū)域施用有效量的含抗炎試劑的任何本發(fā)明的組合物而在骨內(nèi)或骨周控制炎癥的方法。另一種方法是通過(guò)以下步驟評(píng)價(jià)已施用植入體的骨內(nèi)區(qū)域狀態(tài)的方法對(duì)受影響的區(qū)域施用有效量的含有不透射線劑的本發(fā)明的組合物，然后放射顯影所述區(qū)域，并確定所述區(qū)域的狀態(tài)。另一種方法是使任何用于本發(fā)明的填充劑濕潤(rùn)的方法，所述的填充劑可以通過(guò)用陽(yáng)離子、陰離子或非離子表面活性劑處呈疏水性，然后使用任何液體源，例如水本身、鹽水或體液如血液、血清等由所述處理的填劑制備基于水的油灰。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道使用所述組合物的方式及其量。在某些應(yīng)用中，可以使用大量的填塞，而在其它應(yīng)用中僅需要或要求少量。以下提供的方法和實(shí)施例意在更為全面地描述本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，并用于證明它的優(yōu)點(diǎn)和實(shí)用性。以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的特定實(shí)施方案。實(shí)施例I在此實(shí)施例和隨后的實(shí)施例中，除非另外指出，通過(guò)以下方法制備組合物首先機(jī)械混合所有干燥的試劑，然后逐漸加入任何液體試劑。所述組合物與刮勺(spatula) —起在室溫下“處理”，直至得到所需的稠度。在某些情況下，如果所述材料需要附加的成分改善稠度，則加入所述材料，并連續(xù)地揉捏或“處理”直至得到所需的油灰樣稠度。組分以重量份表示。組分I硬脂酸鈣4g組分2乙酸生育酚 3g組分3明膠3g所述樣品產(chǎn)生具有極好耐水性、物理特性和止血特征以及耐水性的油灰樣物質(zhì)， 即它強(qiáng)烈地對(duì)抗在流動(dòng)的自來(lái)水力量下將它洗掉的嘗試。
實(shí)施例Ia)通過(guò)改變液體組分的比例，可以使本發(fā)明的組合物進(jìn)入更低(即更具液態(tài)的)或更高(即更具剛性的)粘度的狀態(tài)。低粘度配方的例子如下向?qū)嵤├齀的油灰配方加入 3g乙?；鶛幟仕崛阴?。所得的產(chǎn)物具有乳膏狀稠度，并可以在適宜的環(huán)境下作為止血試劑或用于各種添加劑如藥物的遞送試劑應(yīng)用于骨。實(shí)施例2用骨生長(zhǎng)誘導(dǎo)材料部分替代硬脂酸
組分I 硬脂酸鈣3g
組分2 乙酸生育酚a)
組分3 明膠3g
組分4 羥基鱗灰石(6-12微米粒徑)Ig所得的產(chǎn)品為與實(shí)施例I中的產(chǎn)品具有可比性的油灰樣物質(zhì)。當(dāng)將足以賦予明顯的淺紫羅蘭顏色的少量龍膽紫加到以上配方時(shí)，得到具有實(shí)施例I的產(chǎn)物特征的有色產(chǎn)物。b)用羥基磷灰石完全替代硬脂酸鈣組分I 羥基磷灰石(6-12微米粒徑)2g組分2 乙酸生育酚2. 5g組分3 明膠2g使所述組合物在室溫下靜置72小時(shí)，產(chǎn)生具有實(shí)施例I的產(chǎn)物特征的產(chǎn)物。實(shí)施例3組分I 棕櫚酸鋁5g組分2 乙酸生育酚3g組分3 明膠3g所得的產(chǎn)物為具有類(lèi)似于關(guān)于實(shí)施例I產(chǎn)物所述的性能的油灰樣物質(zhì)。實(shí)施例3a)、3b)、3c)通過(guò)改造如下的實(shí)施例3配方而使實(shí)施例3的油灰樣配方變成粘度較小的組合物
實(shí)施例3 實(shí)施例3a 實(shí)施例3b 實(shí)施例3c
組分I 標(biāo)桐酸銘555
組分2 乙酸生育酚 346
組分3 明膠300配方3a具有軟油灰的稠度。配方3b具有很象餅塊糖霜的厚乳膏的稠度。配方3c具有很象冷蜂蜜的緩慢流動(dòng)的組合物的稠度。它們中的每一種可以作為止血?jiǎng)?yīng)用于骨。實(shí)施例4
5
8
組分I硬脂酸鈣5g
組分2乙酸生育餘3g
組分3明膠3g
組分4DBM3g所得的產(chǎn)物具有除實(shí)施例I產(chǎn)物的止血性能外的骨傳導(dǎo)性附加性質(zhì)。實(shí)施例5
5a. 5b.組分I硬脂酸釣 2g 1.3
組分2抒檬酸三乙酯 1.6g 0.98組分3Triton X100 O 0.02
所得的產(chǎn)物5a為油灰樣，并具有類(lèi)似于實(shí)施例I的那些的物理特征。產(chǎn)物5b也是油灰樣的，并比5a更為快速地吸收。Triton X 100可得自Dow Chemical Co. ,Midland,Michigan。
實(shí)施例6
組分I硬脂酸鈣 4g
組分2檸檬酸三乙酯 3g
組分3明膠 3g
所得的產(chǎn)物是油灰樣的，并具有用作止血?jiǎng)┑奈锢硖卣?，但與實(shí)施例5的產(chǎn)物相比時(shí)不是優(yōu)選的。
實(shí)施例7
組分I硬脂酸鈣 2g
組分2乙?；鶛幟仕崛阴?g
與實(shí)施例I所產(chǎn)物相比，所得的產(chǎn)物具有極好的油灰樣特征和物理特征。
實(shí)施例8
組分I硬脂酸鈣 O. 5g
組分2檸檬酸三乙酯 Ig
組分4羥基磷灰石 2g
得到一種具有止血性能的低粘性可注射的組合物。
實(shí)施例9
組分I硬脂酸韓 5g
組分2乙酸生育酚 2g
組分4羥基磷灰石 2g
得到一種具有極好油灰樣特征和耐水性的組合物。
實(shí)施例10
組分I 羥基磷灰石2g組分2 檸檬酸三乙酯2.5g得到一種容易應(yīng)用于粗骨表面并具有良好粘附和填充特征的組合物。實(shí)施例U
權(quán)利要求
1.一種身體可吸收的機(jī)械性止血的油灰樣組合物，其包含組分I和組分2，其中組分 I是羧甲基纖維素，并且組分2包含一種或多種化合物，該化合物選自多羥基化合物、多羥基化合物的酯、脂肪酸、脂肪酸酯以及它們的混合物，其中組分I按重量計(jì)占最終組合物的 5 80%，并且組分2按重量計(jì)占最終組合物的10 70%。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中組分2包含一種或多種多羥基化合物、多羥基化合物的酯或它們的混合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述一種或多種多羥基化合物是聚烷撐二醇。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述聚烷撐二醇是聚乙二醇。
5.權(quán)利要求I的組合物，其中組分2包含脂肪酸酯。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中該組合物還包含生育酚。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中該組合物還包含環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中該組合物還包含液化劑，其選自溶劑或加熱。
9.權(quán)利要求I或5的組合物，其中該組合物還包含一種或多種組分，該組分選自去礦化骨基質(zhì)、骨連蛋白、骨鈣蛋白、成骨素、礦化骨基質(zhì)、羥基磷灰石和生物活性玻璃。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述一種或多種組分的粒徑為大約0.05 10毫米。
11.權(quán)利要求I或5的組合物，其中該組合物是無(wú)菌的。
12.權(quán)利要求I或5的組合物，其中該組合物還包含抗感染劑或著色劑，或抗感染劑和著色劑二者。
13.權(quán)利要求I或5的組合物，其中組分I按重量計(jì)占最終組合物的20 50%。
14.包含權(quán)利要求I或5的組合物的包裝。
15.權(quán)利要求14的包裝，其中所述組合物是無(wú)菌的。
16.權(quán)利要求14的包裝，其中該包裝是無(wú)菌的或可滅菌的。
17.權(quán)利要求14的包裝，其中所述組合物為無(wú)定形形式，或?yàn)槌Ｒ?guī)的圓形或常規(guī)的平行六面體形式。
18.權(quán)利要求14的包裝，其中該包裝包含注射器樣或活塞幫助的分配器，該分配器包含所述組合物，可通過(guò)向所述活塞施加機(jī)械壓力而將所述組合物從所述分配器中排出。
19.權(quán)利要求14的包裝，其中該包裝包含具有可打開(kāi)的出口的可擠壓的、可變形的管， 該管包含所述組合物，可通過(guò)向該管施加機(jī)械壓力而將所述組合物從所述管中排出。
20.權(quán)利要求14的包裝，其中該包裝包含外部屏障，以將所述包裝無(wú)菌遞送至無(wú)菌場(chǎng)所。
21.權(quán)利要求I或5的組合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于機(jī)械性地控制骨出血。
全文摘要
本發(fā)明涉及可吸收的植入體和它們用于止血和治療骨缺損的方法，具體涉及醫(yī)用可吸收的與分散劑緊密混合的微粉化填充劑的油灰樣和非油灰樣組合物。所述產(chǎn)品可用作機(jī)械性止血填塞，用于控制由外科手術(shù)或外傷引起的骨質(zhì)出血，并用于提供骨誘導(dǎo)基質(zhì)以促進(jìn)改善的骨愈合。
文檔編號(hào)A61K31/19GK102579162SQ20121005502
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2004年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者R·L·克羅恩瑟爾 申請(qǐng)人:奧索康公司