專利名稱：治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，本發(fā)明中的米諾地爾，其英文名為Minoxdil，其化學名稱為6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物。其結構式為 ，其分子式與分子量為C9H15N5O 209.25；本發(fā)明中的噴霧劑(英文名稱為Spray)系指不含拋射劑，借助手動泵的壓力將溶液以霧狀形態(tài)釋出的制劑。
背景技術：
頭發(fā)是人體的組成部分，位于人體制高點，也是人頭部的保護傘。它的韌性和彈性可以減輕碰撞等外來傷害，還具有保暖散熱排汗等部分代謝作用。頭發(fā)也是人體健康的晴雨表。健康的體質(zhì)因為營養(yǎng)充沛自然會有烏亮潤澤的頭發(fā)；而身體欠佳時，頭發(fā)也會變得枯燥失去光澤，甚至斷裂、脫落。
近年來，隨著生活水平的不斷提高，越來越多的人們開始認識到個人形象的重要性。而在整體形象中占據(jù)制高點的頭發(fā)自然更不容忽視。頭發(fā)作為人體美的重要組成部分，更是肩負了展現(xiàn)人類美好整體形象的重任。
然而，在現(xiàn)代生活中，禿發(fā)和脫發(fā)已成為當今人類的一種常見病和多發(fā)病，是一種較為敏感、令人苦不堪言的事。據(jù)美國面部整形和修復外科學會報道，由于快節(jié)奏的工作和生活，全球已有超過2/3的男性和超過1/5的女性正飽受禿發(fā)和脫發(fā)的困擾，成為影響正常生活和工作的因素之一，大多數(shù)禿發(fā)和脫發(fā)者期盼著用藥物來彌補形象上的不足。
引起禿發(fā)或脫發(fā)的因素分為先天性、后天性兩種。先天性禿發(fā)或脫發(fā)多屬常染色體隱性或顯性遺傳。后天性禿發(fā)常由疾病(如炎癥、感染、內(nèi)分泌障礙等)、神經(jīng)系統(tǒng)疾患、精神異常、營養(yǎng)及代謝障礙、損傷、疤痕及化學性等因素引起。
米諾地爾是一種末稍血管擴張劑，用于治療重度、頑固性高血壓，起效快而作用持久。在長期臨床應用中發(fā)現(xiàn)，服藥時間超過一個月的病人可出現(xiàn)程度不同的多毛癥，從而使人們對其用于治療禿發(fā)和脫發(fā)進行了廣泛而深入的研究。它的血管擴張作用可以改善頭皮的血液循環(huán)和營養(yǎng)供給，使毛囊重新生長，適用于各種原因引起的禿發(fā)、脫發(fā)，是治療禿發(fā)、脫發(fā)安全有效的方法。
研究結果表明，用米諾地爾1％～10％(10mg/ml～100mg/ml)的溶液制成的噴霧劑，治療禿頂(禿發(fā))的總有效率達63％，治療脫發(fā)的總有效率為100％，且對完整皮膚無刺激性和過敏性反應，全身系統(tǒng)給藥無明顯毒性反應，經(jīng)皮吸收未見致癌和致畸作用，表明本品是一種安全、有效的禿發(fā)、脫發(fā)的治療藥物，而且便于運輸、貯存、攜帶和使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是通過對老藥新用(由抗高血壓藥改為禿發(fā)、脫發(fā)治療藥)、改變給藥途徑(由口服改為外用)和改變劑型(由片劑改為便于運輸、貯存、攜帶和使用的噴霧劑)的研究，對已上市的老藥進行再次開發(fā)，充分利用藥物資源。本發(fā)明的另一個目的就是通過采用液體噴霧劑型，可以準確定量、定位、均勻給藥，避免浪費和涂抹不均勻或因定量、定位不準確引起的副作用，可以在不需借助其它輔助物或外力的條件下，達到安全、方便的自身直接給藥的目的，提高了用藥的依從性和安全性，實現(xiàn)治療效果。
為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案以米諾地爾為主藥，以稀釋、防腐劑，助溶、保濕、防腐劑、稀釋劑、金屬絡合劑和抗氧劑等作為輔料。其配方如下米諾地爾1％～10％(W/V)稀釋、防腐劑65％～75％(V/V)助溶、保濕、防腐劑 5％～20％(V/V)稀釋劑 5％～30％(V/V)金屬絡合劑 0.00％～0.1％(W/V)抗氧劑 0.00％～0.1％(W/V)
上述稀釋、防腐劑為乙醇，助溶、保濕、防腐劑為丙二醇或丙三醇、山梨糖醇，稀釋劑為滅菌蒸餾水，金屬絡合劑為乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)或枸櫞酸鈉、酒石酸鈉，抗氧劑為焦亞硫酸鈉或亞硫酸鈉。
所述的米諾地爾噴霧劑的制備工藝為將米諾地爾進行超微粉碎處理后，加入適量稀釋、防腐、助溶、保濕劑中，加熱攪拌，使完全溶解，放冷，加適量金屬絡合劑和抗氧劑，用稀釋、防腐劑補充至定容刻度，攪勻，靜置，分裝置液體噴霧瓶中，即得。
以下研究結果說明本發(fā)明的有益效果一、定量、均勻給藥控制檢測指標及方法1.每瓶總噴次取樣品4瓶，分別除去帽蓋，精密稱重(W1)，充分振搖，在通風櫥內(nèi)，向含適量吸收液的容器內(nèi)棄去最初10噴，擦凈套口，精密稱重(W2)；振搖后向上述容器內(nèi)掀壓閥門連續(xù)噴射10次，擦凈套口，充分干燥后，精密稱重(W3)；旋下噴霧泵并拔除吸管，棄去藥液，晾干，再裝上吸管和噴霧泵，精密稱重(W4)，按下式計算每瓶總噴次10×(W1-W4)/(W2-W3)。
2.每噴主藥含量取樣品1瓶，充分振搖，除去帽蓋，試噴5次，旋下噴霧泵并拔除吸管，倒置后試噴數(shù)次，用鹽酸溶液(9→1000)洗凈噴口，充分干燥后，倒置藥瓶(呈垂直狀)于100ml燒杯中，加入20ml鹽酸溶液(9→1000)，將套口浸入液面下，撳壓噴射10次(注意噴射每次間隔5秒并緩緩振搖)，取出藥瓶，用少量鹽酸溶液(9→1000)冼凈噴口內(nèi)外，合并鹽酸溶液(9→1000)，轉(zhuǎn)移至100ml量瓶中并用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，精密吸取1ml置100ml量瓶中，用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在281nm的波長處測定吸收度；另取經(jīng)60℃減壓干燥至恒重的米諾地爾對照品適量，精密稱定，加鹽酸溶液(9→1000)溶解并定量稀釋成每1ml中約含4μg的溶液，同法測定吸收度；計算，即得。每噴主藥含量應為標示含量的80％～120％。
3.含量測定精密吸取本品2ml至100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，精密吸取上述溶液1ml置100ml量瓶中加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在281nm的波長處測定吸收度；另取經(jīng)60℃減壓干燥至恒重的米諾地爾對照品適量，精密稱定，加鹽酸溶液(9→1000)溶解并定量稀釋成每1ml中約含4μg的溶液，同法測定吸收度；計算，即得。本品含米諾地爾(C9H15N50)應為標示含量的90.0％～110.0％。二、穩(wěn)定性檢測指標及方法1.影響因素試驗照中國藥典2000年版二部和本品的質(zhì)量標準檢查方法操作，樣品經(jīng)4500LX±500LX強光照射10天、60℃(高溫)水浴中放置10天、4℃(低溫)冰箱中放置10天，結果，其外觀性狀，每噴主藥含量和米諾地爾含量等檢查指標均未發(fā)生明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。
2.加速破壞試驗照中國藥典2000年版二部和本品的質(zhì)量標準檢查方法操作，樣品在30℃±2℃、相對濕度為65％±5％的條件下放置6個月，結果，其外觀性狀、每噴主藥含量和米諾地爾含量等檢查指標均未發(fā)生明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。
3.長期留樣觀察試驗照中國藥典2000年版二部和本品的質(zhì)量標準檢查方法操作，樣品在25℃±2℃、相對濕度為60％±10％的條件下放置24個月，結果，其外觀性狀、每噴主藥含量和米諾地爾含量均未發(fā)生明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。三、安全性研究1.急性毒性米諾地爾小鼠靜脈注射給藥LD50為50mg/kg，大鼠靜脈注射給藥LD50為29mg/kg；老鼠口服給藥LD50為1321～3492mg/kg，田鼠口服給藥LD50為2457～2648mg/kg。
2.局部用藥的安全性本品單次或反復多次給藥對家兔完整皮膚無明顯刺激性，對家兔破損皮膚有輕度刺激性；對豚鼠完整皮膚無明顯過敏性。
3.致癌作用米諾地爾田鼠和老鼠皮膚給藥24個月的致癌作用研究結果表明，8.25和80mg/kg/天劑量未見致癌作用。
4.致畸作用米諾地爾孕鼠皮下給藥致畸作用研究結果表明，80mg/kg/天劑量未見致畸作用，但孕鼠有中毒征象。四、主要藥效學研究米諾地爾口服具有松弛血管平滑肌，舒張小動脈，降低外周血管阻力，從而使血壓下降的作用，適用于原發(fā)性高血壓，頑固性高血壓和伴有腎衰竭周圍血管阻力增高的高血壓，其主要不良反應為多毛。米諾地爾局部外用刺激頭發(fā)生長的作用機理尚不明確。五、藥代動力學米諾地爾口服給藥吸收迅速，生物利用度為95％，tmax為1h，吸收后95％藥物分布于大多數(shù)組織和器官中，較長時間后分布于動脈血管平滑肌的濃度可高于血漿濃度數(shù)倍，t1/2為4.2h。米諾地爾口服給藥后所吸收的米諾地爾代謝主要通過與在嘧啶環(huán)中處于N-氧化物位置的葡萄糖醛酸共軛來進行，也可通過轉(zhuǎn)化成更多的極性產(chǎn)物進行代謝。已知的代謝產(chǎn)物與母體化合物相比，產(chǎn)生相當少的藥理作用。米諾地爾及其代謝物主要從尿中排泄。米諾地爾不與血漿蛋白結合且其腎清除率與腎小珠濾過率相適應。米諾地爾對動物和人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能沒有影響。
米諾地爾局部應用僅微量吸收，正常完整頭皮給藥吸收為0.3～4.5％。在已去頭皮屑的高血壓患者中吸收約為2％。2％米諾地爾溶液局部給藥每日二次，每次1ml(推薦的局部給藥最大劑量)，正常完整頭皮給藥后血清峰濃度為口服給藥[每日二次，每次2.5mg(推薦的口服給藥初始劑量)]的5.8％；在已去頭皮屑的高血壓患者中，2％米諾地爾溶液頭皮局部給藥，每日二次，每次1ml(推薦的局部最大給藥劑量)的血清峰濃度為口服給藥[每日二次，每次2.5mg(推薦的口服給藥初始劑量)]的5％。
米諾地爾局部給藥后，體內(nèi)吸收藥物的95％在四天內(nèi)被清除，但是尚無法有效測定其代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。米諾地爾及其代謝物可以通過血液透析消除。六、臨床研究臨床研究結果表明，米諾地爾噴霧劑對于治療禿頂(禿發(fā))的總有效率為63％，治療脫發(fā)的總有效率為100％。
權利要求
1.治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于以米諾地爾，英文名為Minoxdil，化學名為6-1-哌啶基-2，4-嘧啶二胺，3-氧化物，結構式為 ，分子式與分子量為C9H15N5O 209.25為原料藥制成的不含拋射劑、借助手動泵的壓力將溶液以霧狀形態(tài)釋出的液體噴霧劑型，用于治療禿發(fā)、脫發(fā)，該制劑中米諾地爾原料藥的量為1％～10％W/V，稀釋、防腐劑的量為65％～75％V/V，助溶、保濕、防腐劑的量為5％～20％V/V，稀釋劑的量為5％～30％V/V，金屬絡合劑的量為0.00％～0.1％W/V，抗氧劑的量為0.00％～0.1％W/V。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于稀釋、防腐劑為乙醇。
3.根據(jù)權利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于助溶、保濕、防腐劑為丙二醇或丙三醇、山梨糖醇。
4.根據(jù)權利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于稀釋劑為滅菌蒸餾水。
5.根據(jù)權利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于金屬絡合劑為乙二胺四乙酸二鈉或枸櫞酸鈉、酒石酸鈉。
6.根據(jù)權利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于抗氧劑為焦亞硫酸鈉或亞硫酸鈉。
7.一種權利要求1所述的治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于采用超微粉碎工藝技術，將米諾地爾進行超微粉碎處理，以改善其溶解度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療禿發(fā)、脫發(fā)的米諾地爾噴霧劑的制備工藝，其特征在于以米諾地爾為原料藥制成的不含拋射劑、借助手動泵的壓力將溶液以霧狀形態(tài)釋出的液體噴霧劑型，用于治療禿發(fā)、脫發(fā)。該制劑將經(jīng)過超微粉碎處理的米諾地爾原料藥1％～10％W/V，配以5％～20％V/V的助溶、保濕、防腐劑，65％～75％V/V的稀釋、防腐劑，5％～30％V/V的稀釋劑，0.0％～0.01％W/V的金屬絡合劑和0.0％～0.1％W/V的抗氧劑。該制劑可以準確定量、定位、均勻給藥，還具有運輸、貯存、攜帶和使用方便的優(yōu)點。
文檔編號A61P17/00GK1424038SQ02159888
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月25日 優(yōu)先權日2002年12月25日
發(fā)明者錢進, 許軍, 彭紅, 朱丹, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司