專利名稱：無(wú)醇生物活性精油漱口液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及用于預(yù)防和消除口臭以及用于減少造成牙菌斑和齲齒形成的口腔微生物的漱口液。具體地講，本發(fā)明涉及可有效預(yù)防上述問(wèn)題的無(wú)醇或低醇的漱口液。
背景技術(shù)：
多年來(lái)人們已使用漱口液或口腔清洗劑來(lái)預(yù)防口臭和消除造成口臭以及齲齒、牙菌斑和諸如齒齦炎和牙周炎之類的齒齦疾病的細(xì)菌和其他口腔微生物。為此，此前已設(shè)計(jì)了抗菌口腔清洗劑來(lái)清潔口腔，保持口氣清新和殺死這些病原微生物。主要的抗菌漱口液通常含有含量相當(dāng)高的醇(即乙醇)，以總口腔清洗劑體積計(jì)濃度范圍在大約20體積％至最高約30體積％ (下文稱為“％ ν/ν”)。醇既被用做溶媒又被用作溶劑，活性成分以及諸如收斂劑、氟化物、顏色添加劑、風(fēng)味油等之類的添加劑可溶解于其中并隨后擴(kuò)散成溶液。在存儲(chǔ)和使用過(guò)程中醇還為漱口液提供防腐作用，并增強(qiáng)風(fēng)味油感官信號(hào)。然而，使用高含量的醇有時(shí)候?qū)δ承┛谇磺逑磩┦褂谜邅?lái)說(shuō)是不可接受的。老年人還抱怨與用這類漱口液漱口相關(guān)的問(wèn)題，并且發(fā)現(xiàn)慢性暴露可導(dǎo)致因高濃度醇引起的齒齦“灼燒”感覺。還有報(bào)道說(shuō)，含醇漱口液可導(dǎo)致令人不快的“ 口干”感覺。另一方面，減少這些漱口液組合物中的醇含量可具有顯著的缺點(diǎn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，較低的醇濃度不僅會(huì)導(dǎo)致組合物中活性物質(zhì)和其他成分的溶解性損失，而且還會(huì)導(dǎo)致組合物殺死造成口臭、牙斑和齒齦疾病的口腔微生物的能力明顯降低。抗微生物活性的損失不僅僅是由于作為溶媒的醇減少，而且還由于所增溶的活性物質(zhì)的生物利用率降低。例如，百里酚是一種熟知的抗菌化合物，也稱為精油，因?yàn)槠淇刮⑸锘钚远挥糜诟鞣N口腔清洗劑或漱口液制劑中。具體地講，百里酚可以足夠的量用于諸如漱口液之類的口腔衛(wèi)生用組合物中以提供所需的有益治療效果。含百里酚的口腔清洗劑是眾所周知的，并且上百年來(lái)已為人們所用。它們已被證明可有效殺死口腔中造成牙斑、齒齦炎和口臭的微生物。百里酚與諸如水楊酸甲酯、薄荷醇和桉油腦之類的其他精油一起構(gòu)成了某些抗菌漱口液中的活性組分。這些精油盡管以小量存在，但實(shí)現(xiàn)了良好的功效。不受任何具體的理論限制，現(xiàn)在據(jù)信抗菌漱口液的功效和口味可能是由于這些精油分散或溶解的改善和這四種活性成分的這種分散或溶解后生物利用率的改善。從美學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看上述分散或溶解也很重要，因?yàn)槌吻宓氖趧┤芤猴@然比渾濁混沌的或者說(shuō)是異質(zhì)的漱口液更受消費(fèi)者喜歡。那么顯然，存在著對(duì)開發(fā)低醇和/或無(wú)醇的漱口液的明顯需求，這種漱口液應(yīng)具有改善的精油分散度或溶解度而仍保持用于預(yù)防口臭、殺死口腔細(xì)菌以及減少或消除牙斑的精油的生物利用率。

發(fā)明內(nèi)容
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明是一種低醇或無(wú)醇的抗微生物漱口液組合物，其包含(a) 包含至少一種抗微生物精油的油相；(b)包含多元醇溶劑和糖醇溶劑的溶劑體系；(C)烷基硫酸鹽表面活性劑；和(d)水。在另外的實(shí)施例中，該低醇或無(wú)醇的抗微生物漱口液組合物是包含聚集體尺寸小于約200nm的膠束的微乳液。在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明的低醇或無(wú)醇的抗微生物漱口液顯示具有高水平的抗微生物活性，該抗微生物活性水平通過(guò)M因子來(lái)衡量，其大于0. 5 (或約0. 5)，任選為 1. 0 (或約1. 0)，任選為2. 0 (或約2. 0)，任選為3. 0 (或約3. 0)，其中“M因子”等于用作陰性對(duì)照的水的log RLU值減去所測(cè)試的漱口液組合物的log RLU值。此外，本發(fā)明的漱口液組合物是澄清的(對(duì)于肉眼而言)并且在美學(xué)上吸引人的產(chǎn)品。在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明的低醇或無(wú)醇的抗微生物漱口液包含(a)抗微生物有效量的一種或多種抗微生物精油；(b) 二元醇或多元醇的共溶劑；(c)烷基硫酸鹽表面活性劑；和(d)水。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的組合物可包含本文所述的要素及限制、或由本文所述的要素及限制組成或基本上由本文所述的要素及限制組成，以及任何本發(fā)明所述的額外或可任選的成分、組分或限制。本文所用的術(shù)語(yǔ)“包含(及其語(yǔ)法上的變型)”是以“具有”或“包括”的涵括意義而非以“僅包含”的排他意義使用。本文所用的術(shù)語(yǔ)“一種”和“所述”應(yīng)該理解為涵蓋復(fù)數(shù)形式以及單數(shù)形式。除非另外指明，否則將所有引用的文獻(xiàn)的相關(guān)部分以引用的方式并入本文；對(duì)任何文獻(xiàn)的引用不應(yīng)該理解為是承認(rèn)就本發(fā)明而言其為現(xiàn)有技術(shù)。此外，僅將所有以引用方式全文并入本文的文獻(xiàn)以它們與本說(shuō)明書一致的程度并入本文。本文描述的低醇或無(wú)醇口腔清洗劑和漱口液組合物提供了抗微生物有效量的一種或多種抗微生物精油，所述精油針對(duì)造成口腔惡臭和牙斑和牙結(jié)石形成以及可能隨之而來(lái)的所導(dǎo)致的牙齒和牙齦疾病的口腔微生物。術(shù)語(yǔ)“抗微生物有效量的”意指可因?yàn)閷?duì)口腔微生物具有毒性而達(dá)到特定醫(yī)學(xué)目的的本發(fā)明化合物的濃度或量或水平。短語(yǔ)“經(jīng)口可接受的，，意指載體適合施用于口腔表面或被活生物體(包括但不限于哺乳動(dòng)物和人類)攝取而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒉幌嗳菪?、不穩(wěn)定性、變應(yīng)性反應(yīng)等。除非另外說(shuō)明，否則所有百分比、份數(shù)及比率均是以本發(fā)明組合物的總重量計(jì)。除非另外指明，否則所有與所列成分相關(guān)的這類重量均是基于所描述的具體成分的水平，因此不包括可能包含在市售原料中的載體或副產(chǎn)物。術(shù)語(yǔ)“低水平的”醇意指以總組合物的體積計(jì)，最多10% ν/ν(或約10% ν/ν)、任選最多5% ν/ν(或約5% ν/ν)、任選最多1.0% ν/ν(或約1.0% ν/ν)、任選最多0. 1 % ν/ ν(或約0. ν/ν)的C2-C4 —元醇量。任選地，本發(fā)明的組合物不含C2-C4 —元醇。本文所用的術(shù)語(yǔ)“無(wú)菌水”意指用于灌洗/注射的無(wú)菌水U. S. P。USP意指用于灌洗/注射的無(wú)菌水是當(dāng)前(到本專利申請(qǐng)的提交日期止)的美國(guó)藥典正文(official monograph)的主題。除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)“油(類)”或“油性”組分意指任何疏水性的不能與水混溶的組分，包括(但不限于)精油(如薄荷醇、百里酚、桉油腦和水楊酸甲酯)、風(fēng)味油和疏水性化合物如維生素E、維生素E醋酸酯、芹菜素和三氯生。Mil本發(fā)明的組合物包含含有至少一種油的油相。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的油相包含至少一種抗微生物精油?？刮⑴Ｎ锞驮谀承?shí)施例中，本文的無(wú)醇漱口液組合物的增強(qiáng)的抗微生物效力歸因于微量的一種或多種抗微生物或生物活性精油(即百里酚、桉油腦、薄荷醇和水楊酸甲酯)的存在。百里酚[(CH3)2CHC6H3(CH3)OH,也稱為異丙基-間甲酚]僅微溶于水但可溶于醇， 它的存在是已廣泛為人接受的高醇市售漱口液中有必要存在醇的原因之一。水楊酸甲酯[C6H40HC00CH3，也稱為冬青油]除了其抗微生物功能外還額外提供調(diào)味功能。桉油腦 (CltlH18O,還稱為桉油酚)是一種萜烯醚，提供清涼、辛辣味道。如果需要，可將相同量的桉油腦用于替代某些配方中的百里酚。薄荷醇(CH3C6H9(C3H7)0H)，也稱為六氫百里香酚)還僅微溶于醇并且具有相當(dāng)?shù)膿]發(fā)性。薄荷醇除了任何抗菌性質(zhì)外，還提供清涼、麻刺感。在某些實(shí)施例中，精油以可有效在口腔中提供抗微生物活性的量使用。在具體的實(shí)施例中，本發(fā)明所公開的組合物中存在的精油總量可為本組合物的0.001% (或約 0. 001% )至 0.35% (或約 0.35% )w/v，或任選為 0. 16% (或約 0. 16% )至 0. % (或約 0. 28% )w/v0在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物含有百里酚以及額外還含有桉油腦、薄荷醇或水楊酸甲酯或它的混合物。任選地，所述組合物含有所有這四種精油。在某些實(shí)施例中，百里酚以0.001% (或約0.001% )至0.25% (或約0.25%) w/v，或任選以0.04% (或約0.04%)至0.07% (或約0. 07 % ) w/v的量使用。在某些實(shí)施例中，桉油腦可以0.001% (或約0.001% )至0. 11% (或約0. 11% )w/v，或任選以 0. 085% (或約0.085% )至0. 10% (或約0. 10% )w/v的量使用。在某些實(shí)施例中，薄荷醇以0.001% (或約0.001% )至0.25% (或約0.25% )w/v，或任選以0. 035% (或約 0. 035% )至0. 05% (或約0. 05% )w/v的量使用。在某些實(shí)施例中，水楊酸甲酯以0. 001% (或約 0.001% )至 0.08% (或約 0. 08)w/v，或任選以 0. 04% (或約 0.04% )至 0.07% (或約0. 07%)W/v的量使用。在一些實(shí)施例中，精油(活性成分)的載體通常是水-醇混合物，通常是水-乙醇。 在過(guò)去，某些抗菌漱口液組合物需要高達(dá)約27% ν/ν的醇水平。這種高水平是幫助活性物質(zhì)提供必要的抗微生物功能以及提供澄清的在美學(xué)上吸引人的液體介質(zhì)所必需的。僅僅降低醇水平而不添加其他配方組分會(huì)導(dǎo)致渾濁的有效性較低的產(chǎn)品。不受任何理論限制，據(jù)信在這些高醇水平的口腔用組合物中，醇使抗微生物精油增溶并這樣一來(lái)通過(guò)活性劑增強(qiáng)機(jī)制(active enhancement mechanism)發(fā)揮作用?？刮⑸锞透子诜稚⒂谡麄€(gè)溶液中并保持游離或未結(jié)合以攻擊整個(gè)口腔中的病原微生物。降低醇水平據(jù)信可不利地影響該增強(qiáng)機(jī)制。然而根據(jù)本發(fā)明，令人驚奇地且出乎意料地發(fā)現(xiàn)， 如果漱口液組合物含有本文所教導(dǎo)的溶劑體系和烷基硫酸鹽表面活性劑，則可降低醇水平或消除醇而不損失抗微生物效力或澄清度。在某些實(shí)施例中，所公開的本發(fā)明組合物中存在的油相的總量不應(yīng)該超過(guò)該漱口液組合物的1. 35% w/v (或約1. 35% w/v)。任選地，總的油相可以漱口液組合物的0. 04%(或約 0.04%)至 1.35% (或約 1. 35% )w/v，或任選 0. 10% (或約 0. 10% )至 0.4% (或約0.4% )w/v的量存在。溶劑體系在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的漱口液組合物還包括包含至少一種多元醇溶劑和至少一種糖醇的溶劑體系。多元醇溶劑適用于本發(fā)明溶劑體系的多元醇或多羥基化合物溶劑包括多羥基烷烴(如丙二醇、甘油、丁二醇、己二醇、1，3_丙二醇)；多羥基烷烴酯(雙丙甘醇、乙氧基二甘醇)；聚亞烷基二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇)以及它們的混合物。在某些實(shí)施例中，多元醇溶劑可以組合物的1.0% (或約1.0%)至30.0% (或約30.0% )w/v，或任選5.0% (或約5.0%) 至15. 0% (或約15. 0% )w/v的量存在。糖醇溶劑糖醇溶劑可選自常規(guī)用于口腔用產(chǎn)品和可攝入產(chǎn)品中的多羥基官能團(tuán)化合物。在某些實(shí)施例中，糖醇應(yīng)該是非代謝性糖醇和非發(fā)酵性糖醇。在具體的實(shí)施例中，糖醇包括但不限于木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、衛(wèi)矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、核糖醇、赤蘚醇以及它們的混合物?？扇芜x地，糖醇選自山梨醇和木糖醇或它們的混合物。可任選地，糖醇是山梨醇。在某些實(shí)施例中，添加用于有效幫助活性成分分散或溶解的糖醇的總量應(yīng)不超過(guò)組合物的17% w/v (或約17% w/v)。可任選地，糖醇的總量應(yīng)不超過(guò)組合物的10% w/v (或約10% w/v)。糖醇的含量可為組合物的1. 0% (或約1. 0% )至17. 0% (或約17. 0% )w/ ν,或任選 5.0% (或約 5.0% )至 15.0% (或約 15.0% )w/v。在某些實(shí)施例中，添加用于有效幫助活性成分溶解或分散的溶劑體系的總量應(yīng)不超過(guò)組合物的47% w/v(或約47% w/v)。可任選地，溶劑體系的總量應(yīng)不超過(guò)組合物的 20% w/v(或約20% w/v)。溶劑體系的含量可為組合物的2% (或約2% )至47% (或約 47% )w/v，或任選 10% (或約 10% )至 20% (或約 20% )w/v。在某些實(shí)施例中，以重量計(jì)，組合物中糖醇與多元醇溶劑的比率應(yīng)為10 1(或約 10 10)至1 10(或約1 10)，任選5 1(或約5 1)至1 5(或約1 5)，任選 1:1(或約 1:1)。烷基硫酸鹽表面活性劑本發(fā)明的漱口液組合物還含有至少一種烷基硫酸鹽表面活性劑。在某些實(shí)施例中，合適的烷基硫酸鹽表面活性劑包括但不限于用合適的堿性鹽例如碳酸鈉或氫氧化鈉以及它們的混合物中和的硫酸化的C8至C18偶數(shù)碳鏈長(zhǎng)度的醇，任選硫酸化的Cltl至C16偶數(shù)碳鏈長(zhǎng)度的醇，使得烷基硫酸鹽表面活性劑具有偶數(shù)C8至C18鏈長(zhǎng)，任選偶數(shù)Cltl至C16鏈長(zhǎng)。 在某些實(shí)施例中，烷基硫酸鹽選自月桂基硫酸鈉、十六烷基硫酸鹽或它們的混合物。在某些實(shí)施例中，使用市售的烷基硫酸鹽混合物。市售的月桂基硫酸鈉(SLS)中根據(jù)烷基鏈長(zhǎng)度來(lái)劃分的烷基磺酸鹽的典型百分比如下
權(quán)利要求
1.一種低醇抗微生物漱口液組合物，所述組合物包含a.包含一種或多種抗微生物精油的油相；b.包含至少一種多元醇溶劑和至少一種糖醇溶劑的溶劑體系；c.至少一種烷基磺酸鹽表面活性劑；d.可任選地，至少一種額外的表面活性劑；以及e.包含水的水相其中所述漱口液組合物是包含具有小于約200nm的聚集體尺寸的膠束的微乳液，并且其中所述組合物基本上不含影響生物利用率的化合物，并且其中所述組合物基本上不含C2至C4 一元醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中所述抗微生物精油選自薄荷醇、桉油腦、水楊酸甲酯、百里酚以及它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的漱口液，其中所述抗微生物精油是薄荷醇、桉油腦、水楊酸甲酯和百里酚的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中所述多元醇溶劑選自多羥基烷烴、多羥基烷烴酯、聚亞烷基二醇以及它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的漱口液，其中所述多元醇是多羥基烷烴。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的漱口液，其中所述多羥基烷烴是丙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中所述糖醇溶劑選自木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、 麥芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、衛(wèi)矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、 核糖醇、赤蘚醇以及它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的漱口液，其中所述糖醇溶劑是山梨醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中以重量計(jì)，所述多元醇溶劑和所述糖醇溶劑以約10 1至約1 10的比率存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的漱口液，其中以重量計(jì)，所述多元醇溶劑和所述糖醇溶劑以約5 1至約1 5的比率存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中所述烷基硫酸鹽表面活性劑是具有偶數(shù)C8至 C18鏈長(zhǎng)的烷基硫酸鹽表面活性劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的漱口液，其中所述烷基硫酸鹽表面活性劑選自月桂基硫酸鈉、十六烷基硫酸鹽以及它們的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中以重量計(jì)，所述組合物中所述油相、溶劑體系以及所述烷基硫酸鹽表面活性劑之比為約1 60 1.5。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的漱口液，其中以重量計(jì)，所述組合物中所述油相、所述溶劑體系以及所述烷基硫酸鹽表面活性劑之比為約1 200 1.5。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中所述影響生物利用率的化合物選自聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物如泊洛沙姆、環(huán)糊精、聚山梨酸酯以及它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中所述組合物不含影響生物利用率的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中所述組合物不含C2-C4—元醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漱口液，其中所述組合物具有大于約0.5的M因子。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的漱口液，其中所述組合物具有大于約1.0的M因子。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的漱口液，其中所述組合物具有大于約2. 0的M因子。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及用于預(yù)防和消除口臭以及用于減少造成牙菌斑和齲齒形成的口腔微生物的漱口液。具體地講，本發(fā)明涉及可有效預(yù)防上述問(wèn)題的無(wú)醇或低醇的漱口液。
文檔編號(hào)A61K8/97GK102327201SQ20111019263
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者C·J·莫達(dá)斯, R·J·甘伯吉 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司