專(zhuān)利名稱(chēng)：α7煙堿激動(dòng)劑和抗精神病藥的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α 7煙堿激動(dòng)劑和抗精神病藥的組合。本發(fā)明另外涉及包含這樣的組合的藥物組合物，和通過(guò)施用所述組合來(lái)治療精神病學(xué)病癥(psychiatric disorders)、尤其是精神障礙(psychotic disorders)的方法。本發(fā)明另外涉及包含該組合的試劑盒,和所述試劑盒在治療精神病學(xué)病癥、尤其是精神障礙中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
已經(jīng)證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)獨(dú)有的神經(jīng)元煙堿性受體(NNRs)存在幾種亞型，其中最常見(jiàn)的是α 4 β 2和α 7亞型。參見(jiàn)，例如，Schmitt, Current Med.Chem.7:749(2000)。已經(jīng)提出，與a 7NNR亞型相互作用的配體可以用于治療多種病癥和障礙(參見(jiàn)Mazurov等人，Curr.Med.Chem.13:1567-1584(2006)和其中的參考文獻(xiàn))。那些病癥和障礙中突出的是認(rèn)知缺損、精神分裂癥、炎癥、血管發(fā)生、神經(jīng)性疼痛和纖維肌痛。已經(jīng)報(bào)道了與α7 NNRs相互作用的多種化合物，且在此基礎(chǔ)上提出作為治療。參見(jiàn)，例如，PCT W099/62505, PCT W099/03859, PCT W097/30998, PCT W001/36417, PCTW002/15662, PCT W002/16355, PCT W002/16356, PCT W002/16357, PCT W002/16358, PCTW002/17358, Stevens 等人,Psychopharm.136:320 (1998)，Dolle 等人，J.Labelled Comp.Radiopharm.44:785 (2001)和Macor 等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.11:319 (2001)和其中的參考文獻(xiàn)，關(guān)于這樣的背景教導(dǎo)，它們每篇通過(guò)參考引用并入本文。在這些化合物中，共有的結(jié)構(gòu)主題是取代的第三位的雙環(huán)胺(例如，喹核堿)。也已經(jīng)報(bào)道，類(lèi)似的取代的喹核堿化合物會(huì)結(jié)合毒蕈堿性受體。參見(jiàn)，例如，Sabb的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，712，270和PCT W002/00652和TO02/051841，關(guān)于這樣的教導(dǎo)，它們每篇通過(guò)參考引用并入本文。某些煙堿化合物的局限性在于，它們與多種不希望的副作用有關(guān)，例如，通過(guò)刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)受體。因而，希望具有這樣的化合物、組合物和方法，其用于預(yù)防和/或治療多種病癥或障礙(例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙)、包括減輕這些障礙的癥狀，其中所述化合物表現(xiàn)出具有有益效果(例如，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能)的煙堿藥理學(xué)，但是沒(méi)有顯著的相關(guān)的副作用。另外非常希望提供這樣的化合物、組合物和方法，其影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能、但是不顯著影響具有誘導(dǎo)不希望的副作用(例如，可感知的在心血管和骨骼肌部位的活性)的潛力的那些煙堿性受體亞型。另外，非常希望提供這樣的藥物組合物和方法，其摻入與煙堿性受體相互作用、但是不與毒蕈堿性受體相互作用的化合物，因?yàn)楹笳吲c副作用有關(guān)，例如多涎、出汗、震顫、心血管和胃腸道紊亂，它們與副交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能有關(guān)(參見(jiàn) Caulfield, Pharmacol.Ther.58:319 (1993)以及 Broadley 和Kelly, Molecules6:142 (2001)，關(guān)于這樣的教導(dǎo)，其通過(guò)參考引用并入本文)。另外，非常希望提供這樣的藥物組合物和方法，其摻入與煙堿性受體相互作用、但是不與5-羥色胺(5HT3)受體相互作用的化合物，因?yàn)檫@兩種受體類(lèi)型之間的交叉反應(yīng)性已經(jīng)限制了一些其它的煙堿配體的治療指數(shù)。本發(fā)明提供了摻入這樣的高度選擇性的煙堿化合物的組合物和方法。精神分裂癥是精神障礙的一個(gè)實(shí)例，其特別適合通過(guò)調(diào)控a7 NNR亞型來(lái)治療。精神分裂癥患者的死后腦組織中的海馬NNRs數(shù)目減少。另外，吸煙的與不吸煙的精神分裂癥患者相比存在改善的心理作用。煙堿會(huì)改善動(dòng)物和精神分裂癥患者中的感覺(jué)門(mén)控缺陷(sensory gating deficits)。α 7 NNR亞型的阻斷會(huì)誘導(dǎo)類(lèi)似于在精神分裂癥中觀(guān)察到的門(mén)控缺陷。參見(jiàn)，例如，Leonard 等人，Schizophrenia Bulletin 22 (3):431 (1996),關(guān)于這樣的教導(dǎo)，其通過(guò)參考引用并入本文。對(duì)具有P50聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位門(mén)控缺陷的患者中的感覺(jué)處理的生化的、分子的和遺傳的研究，表明a7 NNR亞型可能在抑制性神經(jīng)元途徑中起作用。參見(jiàn),例如，F(xiàn)reedman 等人，Biological Psychiatry 38 (I):22 (1995),關(guān)于這樣的教導(dǎo)，其通過(guò)參考引用并入本文。抗精神病藥已經(jīng)長(zhǎng)期用于治療精神障礙(例如，精神分裂癥)以及其它精神病學(xué)病癥。常規(guī)的抗精神病藥的實(shí)例包括、但不限于氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻噸和奮乃靜。非典型的抗精神病藥的實(shí)例包括、但不限于氯氮平、利哌酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、聯(lián)苯蘆諾和阿塞那平。非典型的抗精神病藥提供勝過(guò)常規(guī)抗精神病藥的若干臨床益處。勝過(guò)傳統(tǒng)的抗精神病藥的示例性的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)包括陰性癥狀(例如回避社交(social withdrawal))的更大改善和帕金森病的副作用和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的更低風(fēng)險(xiǎn)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種藥物組合，其包含至少一種α 7煙堿激動(dòng)劑和至少一種抗精神病藥，其中所述組合為精神病學(xué)病癥提供協(xié)同治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述精神病學(xué)病癥是精神障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述精神病學(xué)病癥是精神分裂癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合會(huì)為下述的一種或多種提供協(xié)同治療:注意力障礙、信息處理(information processing)、記憶障礙、或執(zhí)行功能的缺陷(deficitsin executive function)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合包括至少一種α 7煙堿激動(dòng)劑和至少一種抗精神病藥，它們同時(shí)地、先后地(sequentially)或分別地提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種α 7煙堿激動(dòng)劑是式I的化合物:
權(quán)利要求
1.一種藥物組合，其包含: 至少一種α 7煙堿激動(dòng)劑；和 至少一種抗精神病藥， 其中該組合為精神病學(xué)病癥提供協(xié)同治療。
2.權(quán)利要求1的藥物組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神障礙。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神分裂癥。
4.權(quán)利要求1-3的藥物組合，其中所述組合為下述的一種或多種提供協(xié)同治療:注意力障礙、信息處理、記憶障礙、或執(zhí)行功能的缺陷。
5.權(quán)利要求1-4的藥物組合，其中同時(shí)、先后或分開(kāi)地提供至少一種α7煙堿激動(dòng)劑和至少一種抗精神病藥。
6.權(quán)利要求1-5的藥物組合，其中所述至少一種α7煙堿激動(dòng)劑是式I的化合物:
7.權(quán)利要求6的藥物組合，其中 P是1， Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， 每個(gè)X和Y是氧，且 Z 是—NR'
8.權(quán)利要求6的藥物組合，其中 P是I， Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X和Z是-NR’ -，且 Y是氧。
9.權(quán)利要求6的藥物組合，其中 P是I， Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR，-， Y是氧，且 Z是共價(jià)鍵。
10.權(quán)利要求6的藥物組合，其中 P是I， Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X 是-NR，-， Y是氧，且 Z是A。
11.權(quán)利要求6的 藥物組合，其中所述式I的化合物是: 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4_氟苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4_氯苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3_氟苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3_氯苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3_溴苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2_氟苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2_氯苯基)氨基甲酸酯，2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2_溴苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(3,4- 二氯苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2_聯(lián)苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3_聯(lián)苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-聯(lián)苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2-氰基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3-氰基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(3- 二氟甲基苯基)氨基甲 酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4- 二甲氨基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(2-苯氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(2-甲硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(3-苯氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(3-甲硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(3_苯硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N- (4_苯硫基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(2，4- 二甲氧基苯基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2-噻吩基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3-噻吩基)氨基甲酸酯， 2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基N-(3_苯并噻吩基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(l-萘基)氨基甲酸酯， 2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2-萘基)氨基甲酸酯， N-苯基-N’ -(2-((3-批卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (4-氟苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (4-氯苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(4-溴苯基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(3-氟苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-氯苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-溴苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-氟苯基)_N，-( 2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-氯苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-溴苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (3,4- 二氯苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-甲基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-聯(lián)苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-甲基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-聯(lián)苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(4-甲基苯基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(4-聯(lián)苯基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(2-氰基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3-氰基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (4-氰基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(3- 二氟甲基苯基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)脲， N-(4-二甲氨基苯基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(2-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲， N- (2-苯氧基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (2-甲硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (2-苯硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (3-甲氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N- (3-苯氧基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服，N- (3-甲硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (3-苯硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(4-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(4-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(4-甲硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N- (4-苯硫基苯基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (2,4- 二甲氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲， N-(2-噻吩基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服，N-(3-噻吩基)_N，-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N- (3-苯并噻吩基)-N’ - (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(1-萘基)_N，-(2-((3-批卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲， N-(2-萘基)_N，-(2-((3-批卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)服， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_2_氟苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_3_氟苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_4_氟苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_2_氯苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_3_氯苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-氯苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-溴苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-溴苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-溴苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)_3，4_ 二氯苯甲酉先胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-2_苯基苯甲酉先胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3_苯基苯甲酉先胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_2_氰基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_3_氰基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-氰基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_3_ 二氟甲基苯甲酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4- 二甲氨基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-2-甲硫基苯甲酸胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3-甲硫基苯甲酸胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-甲硫基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-2-苯硫基苯甲酸胺， N-(2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3-苯硫基苯甲酸胺， N-(2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-4-苯硫基苯甲酸胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺， N-(2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-5-溴煙酰胺， N-(2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_6_氯煙酰胺， N-(2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-5-苯基煙酸胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)呋喃-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)呋喃-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)噻吩_2_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲 基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_5_甲硫基噻吩_2_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_5_苯硫基噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-溴噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-氯噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲 酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-5-乙?；绶?2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-乙?；?3-甲基-5-甲硫基噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)噻吩_3_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)吡咯_3_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)吲哚_2_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)吲哚_3_甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吲哚-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-芐基吲哚-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-異丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-異丙基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃_2_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃_3_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯并呋喃_2_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃_2_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃_2_甲酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-7-乙氧基苯并呋喃_2_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基_5_氯苯并呋喃-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶 基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6-溴苯并呋喃-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃_4_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)萘并[2，l_b]呋喃-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)萘-1-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基萘_2_甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6-甲氧基萘_2_甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-羥基萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6-羥基萘-2-甲酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-6-乙酰氧基萘_2_甲酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)3-苯基丙-2-烯酸胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (3-氟苯基)丙-2-烯酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-批唳基)甲基)_1-氣雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-2-甲基-3-苯基丙-2-稀酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (2-氟苯基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (3-甲基苯基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1- 氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3- (4-氟苯基)丙-2-烯酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-呋喃基)丙_2_烯酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (2-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (3-溴苯基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺， N-(2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)_3_(3-輕基苯基)丙-2-烯酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-溴苯基)丙_2_烯酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3- (4-氯苯基)丙-2-烯酰胺， N-(2-((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)_3_(4-輕基苯基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3- (4-羥基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (2-噻吩基)丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (3-卩比唳基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (4-聯(lián)苯基)丙-2-烯酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(1-萘基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (3-噻吩基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (4-異丙基苯基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-批唳基)甲基)_1-氣雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3-甲基-3-苯基丙-2-稀酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-呋喃基)丙_2_烯酰胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氣雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)~2~乙基-3-苯基丙-2-稀酰胺，N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (2-卩比唳基)丙-2-烯酰胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3，4-二甲基噻吩并[2, 3-b]噻吩-2-基)丙-2-烯酸胺， N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-卩比卩定基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (2-萘基)丙-2-烯酸胺， N- (2- ((3-卩比唳基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3- (4-甲硫基苯基)丙-2-烯酰胺，或 其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
12.權(quán)利要求6的藥物組合，其中所述式I的化合物是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物的鹽。
13.權(quán)利要求12的藥物組合，其中所述式I的化合物是(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的鹽酸、磷酸、馬來(lái)酸、或?qū)妆交撬猁}或其溶劑化物。
14.權(quán)利要求1-13的藥物組合，其中所述至少一種抗精神病藥是常規(guī)的或非典型的抗精神病藥。
15.權(quán)利要求1-13的藥物組合，其中所述至少一種抗精神病藥是常規(guī)的抗精神病藥，其選自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻噸或奮乃靜或其代謝物、鹽或溶劑化物。
16.權(quán)利要求1-13的藥物組合，其中所述至少一種抗精神病藥是非典型的抗精神病藥，其選自氯氮平、利哌酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利、舒必利、佐替平、舍吲哚、帕潘立酮、聯(lián)苯蘆諾或阿塞那平、或其代謝物、鹽或溶劑化物。
17.權(quán)利要求16的藥物組合，其中所述至少一種抗精神病藥是氯氮平或喹硫平、或其代謝物、鹽或溶劑化物。
18.治療或預(yù)防精神病學(xué)病癥的方法，其包括施用根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物組合在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防精神病學(xué)病癥。
20.用于治療或預(yù)防精神病學(xué)病癥的根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的藥物組合。
21.權(quán)利要求18、19或20的方法、應(yīng)用或組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神障礙。
22.權(quán)利要求18、19、20或21的方法、應(yīng)用或組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙、分享性精神障礙、抗治療的精神障礙、由一般的醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的精神障礙、或未另行規(guī)定的精神障礙。
23.權(quán)利要求18、19、20、21或22的方法、應(yīng)用或組合，其中所述精神病學(xué)病癥是精神分裂癥。
24.用于治療或預(yù)防精神病學(xué)病癥的試劑盒，其包含一個(gè)包裝，所述包裝包含至少一種α7煙堿激動(dòng)劑和 至少一種抗精神病藥的協(xié)同組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及α7煙堿激動(dòng)劑和抗精神病藥的協(xié)同組合。
文檔編號(hào)A61K31/444GK103143023SQ20131005004
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2009年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月13日
發(fā)明者M·本切里夫, G·J·加托, T·豪瑟, K·G·喬丹, S·R·萊特克沃斯 申請(qǐng)人:塔加西普特公司