專利名稱：新型哌拉西林他唑巴坦組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗生素藥物，尤其涉及一種新型哌拉西林他唑巴坦組合物。
背景技術(shù)：
注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉由美國(guó)惠氏公司開發(fā)成功，上市劑型為粉針劑，哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉配比為8:1和4:1。哌拉西林是一種廣譜的β -內(nèi)酰胺類抗生素，在氨芐青霉素的氨基上引入了雜環(huán)取代的酰胺基，由于能夠快速穿透多種革蘭氏陽(yáng)性菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅速，對(duì)綠膿桿菌有增強(qiáng)的作用，為抗菌譜更廣的青霉素衍生物，但其具有引濕性，在室溫溶液中很不穩(wěn)定，將會(huì)導(dǎo)致形成顆粒物質(zhì)。哌拉西林易被內(nèi)酰胺酶破壞，而他唑巴坦是一種不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑制活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)克拉維酸和舒巴坦。他唑巴坦與哌拉西林聯(lián)合使用可持久滅活內(nèi)酰胺酶，減少內(nèi)酰胺酶對(duì)哌拉西林的破壞，從而使哌拉西林對(duì)產(chǎn)酶菌發(fā)揮抗菌作用。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑臨床用量大，療效確切，市場(chǎng)前景好，但制劑產(chǎn)品存在穩(wěn)定性方面的缺陷。采用冷凍干燥法制備的過(guò)程，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉在配液及其干燥過(guò)程中處于溶液狀態(tài)，易發(fā)生降解變質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格；并且上市普通制劑的穩(wěn)定性差，不能滿足有效期內(nèi)的質(zhì)量要求；藥液在室溫下不穩(wěn)定，容易形成顆粒，尤其是冰凍保存的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉溶液再融化后或制備成凍干粉針的產(chǎn)品重新配制成溶液時(shí)，放置時(shí)間越長(zhǎng)顆粒生成的越多，靜脈注射用溶液中的顆粒對(duì)病人危害很大，可能會(huì)導(dǎo)致輸注靜脈炎。中國(guó)專利CN1802179A公開了美國(guó)惠氏公司通過(guò)在哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉中加入離子螯合劑乙二胺四乙酸鈉鹽(EDTA)和緩沖劑檸檬酸鈉，并控制藥物與輔料之間的比例，解決了現(xiàn)有技術(shù)中在重構(gòu)和解凍時(shí)藥用組合物中形成微粒的問(wèn)題，可安全用于胃腸外給藥，不足之處在于離子螯合劑特別是乙二胺四乙酸(EDTA)的使用容易使得骨頭中的鈉、 鉀、鈣離子流失，產(chǎn)生骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)專利CN101890016A和CN101890015A分別公開了一種哌拉西林鈉他唑巴坦
鈉藥物組合物的微球注射劑和脂質(zhì)體注射劑，可在一定程度上改觀普通注射劑穩(wěn)定性差的問(wèn)題。這些新型的注射制劑(脂質(zhì)體注射劑、微球注射劑)，與傳統(tǒng)的注射給藥相比具有一定優(yōu)越性，但也存在著包封率低、易粘連聚集、易破裂、突釋效應(yīng)、可能引起免疫反應(yīng)等問(wèn)題。另外，這些新劑型在國(guó)內(nèi)放大生產(chǎn)的成熟度尚不夠，對(duì)制備工藝條件要求很苛刻，生產(chǎn)難度大，工藝重現(xiàn)性差，生產(chǎn)成本高，這無(wú)形中增大了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而也并不是最理想的選擇。聚乙二醇(PEG)，以其良好的水溶性、無(wú)毒、良好的生物相容性等其他高分子無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)，使其成為一種重要的生物修飾材料，是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射藥用的合成聚合物之一。在增強(qiáng)各種藥物(蛋白質(zhì)、抗腫瘤藥和抗生素等)的療效和擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍方面具有非常誘人的發(fā)展前景。葡萄糖醛酸是糖生物代謝的中間體，是人體本體物質(zhì)，無(wú)毒害，不會(huì)產(chǎn)生副作用。肝細(xì)胞以葡萄糖醛酸與肝臟內(nèi)的膽紅素、代謝廢物、藥物、毒素結(jié)合后經(jīng)腎臟排泄體外，因而具有保護(hù)肝臟及解毒作用。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種新型哌拉西林他唑巴坦組合物，在提高藥物水溶性的同時(shí)，確保了藥物具有良好的穩(wěn)定性以及進(jìn)入體內(nèi)后的有效含量，不但提高了藥效，還降低了他唑巴坦的用量，節(jié)約了成本。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的新型哌拉西林他唑巴坦組合物，其包括哌拉西林-單甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯，所述的哌拉西林-單甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的分子結(jié)構(gòu)式分別為
權(quán)利要求
1.一種新型哌拉西林他唑巴坦組合物，其特征在于其包括哌拉西林-單甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯，所述的哌拉西林-單甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的分子結(jié)構(gòu)式分別為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型哌拉西林他唑巴坦組合物，其特征在于按活性成分為哌拉西林和他唑巴坦的重量分?jǐn)?shù)計(jì)，所述哌拉西林-單甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比為4 32:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型哌拉西林他唑巴坦組合物，其特征在于按活性成分為哌拉西林和他唑巴坦的重量分?jǐn)?shù)計(jì)，所述哌拉西林-單甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比為20:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的新型哌拉西林他唑巴坦組合物，其特征在于所述的新型哌拉西林他唑巴坦組合物為普通粉針劑或凍干粉針劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的新型哌拉西林他唑巴坦組合物，其特征在于所述的新型哌拉西林他唑巴坦組合物為凍干粉針劑，其中添加了支架劑-甘露醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的新型哌拉西林他唑巴坦組合物，其特征在于所述的甘露醇與哌拉西林-單甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的總量之比為O. 088 O. 178 Io
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型哌拉西林他唑巴坦組合物，對(duì)哌拉西林進(jìn)行聚乙二醇化，在提高藥物水溶性的同時(shí)，保證了其具有良好的穩(wěn)定性；將他唑巴坦修飾為他唑巴坦葡萄糖醛酸酯，改善了吸濕性強(qiáng)的特性，避免了由于易吸濕而引起的流動(dòng)性差，與哌拉西林混合不均勻，易變色和變質(zhì)降解等問(wèn)題，進(jìn)入體內(nèi)后在釋放出原形藥物的同時(shí)，還釋放出解毒劑葡萄糖醛酸，可用于因長(zhǎng)期大量使用抗生素所導(dǎo)致的藥物蓄積性中毒和殘留；兩種活性成分分別進(jìn)行分子修飾后，改善了理化性質(zhì)，大大提高了穩(wěn)定性，保證了進(jìn)入體內(nèi)后的有效含量，從根本上解決了該新型組合物在生產(chǎn)、儲(chǔ)存、配制和輸注過(guò)程中的質(zhì)量穩(wěn)定性問(wèn)題，還大大減少了他唑巴坦的用量。
文檔編號(hào)A61K31/496GK103006676SQ20121057984
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者馬慧麗, 王榮端, 董朝蓬, 王 忠, 陳潔 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司