專利名稱：新化合物的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的3-羥基氨茴酸(3-HANA即3-羥基-2-氨基苯甲酸)衍生物、其制備方法和中間體、新的藥物組合物及其在抑制導(dǎo)致產(chǎn)生內(nèi)源神經(jīng)毒素喹啉酸(QUIN)的酶，3-羥基氨茴酸酯加氧酶(3-HAO)方面的應(yīng)用。
發(fā)明的背景3-HAO是色氨酸分解代謝途徑中的酶，能導(dǎo)致3-羥基氨茴酸轉(zhuǎn)變成喹啉酸。QUIN及其生物合成酶3-HAO已被證實(shí)存在于嚙齒動物及人類的腦組織中。QUIN是一種激發(fā)性氨基酸，它通過N-甲基-D-天門冬氨酸酯(NMDA)受體起作用，最近因被公認(rèn)其作用是作為與神經(jīng)變性病癥如杭廷頓氏(Huntington)病、中風(fēng)/大腦局部缺血、缺氧、早老性癡呆(Alzheimers)病和艾滋癡呆綜合癥及癲癇有關(guān)的一種內(nèi)源神經(jīng)毒素而倍受注目。3-HAO活性抑制劑對于治療由于喹啉酸過多引起的疾病有顯著的效果。
先有技術(shù)4-鹵代類酶解物曾被認(rèn)為是3-HAO活性的抑制劑。1980年，Parli CJ、Krieter P、Schmedt B在“6-氯色氨酸代謝為4-氯氨茴酸一種3-羥基氨茴酸加氧酶有效的抑制劑”(Arch Biochemand Biophys 203，pp 161-166，1980)一文中指出，6-氯色氨酸的代謝物4-氯-3-羥基氨茴酸是鼠和豬的肝和腎中3-HAO的有效抑制劑。不久，Heyes MP、Hutto B、Markey SP在“4-氯-3-羥基氨茴酸酯對腦中3-羥基氨茴酸酯加氧酶的抑制”(NeurochemInt 13，pp405-408，1988)一文中證實(shí)，4-氯-3-羥基氨茴酸也是鼠腦中3-HAO的抑制劑。1989年，Todd WP、CarpenterBK和Schwarcz R在“4-鹵代-3-羥基氨茴酸酯的制備方法及其對鼠類和人體腦組織中3-羥基氨茴酸酯加氧酶抑制作用的證明”(Prep Biochem 19，pp155-165，1989)一文中說明，4-氟-、4-氯-和4-溴-3-羥基氨茴酸對鼠類及人體腦中3-HAO具有非常相似的阻斷效果。
發(fā)明的簡述本發(fā)明涉及能抑制酶3-HAO的化合物，其IC50值(抑制50％的濃度)與先有技術(shù)化合物相似，但其穩(wěn)定性更好。
因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，但其中R1和R2＝H、X＝Br、Y＝Me的式I化合物除外；或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供下列一些制備式I化合物的方法A)假若其中R1和R2＝H；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式II的化合物還原 其中X和Y的定義與上面A)中所述相同；B)假若其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式III的化合物脫除保護(hù)基 其中R1、R2、X和Y與上述B)中定義相同，PG為保護(hù)基團(tuán)如烷基、芐基(Bn)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)、甲氧甲基(MOM)或2-甲氧基乙氧甲基(MEM)；C)假若其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式IV的化合物脫除酯基， 其中R1、R2、X和Y與上述C)中定義相同，R3選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基；D)假若其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式V的化合物脫除酯基和保護(hù)基 其中R1、R2、X和Y與上述D)中定義相同，R3和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM；或者
E)假若R1＝烷基、芳基或芳烷基，R2＝H、烷基、芳基或芳烷基；X和Y可以相同或不同，且選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式VI的化合物烷基化， 其中X和Y與上述E)中定義相同。
本發(fā)明也涉及一種含有作為活性成分的式I化合物和藥物上可接受的載體的藥物制劑，及所述化合物用于生產(chǎn)預(yù)防治療神經(jīng)變性疾病的藥物的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是合成制備式I化合物的一些中間體，即通式II的化合物 其中X和Y可以相同或不同，且選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3但其中X和Y＝碘；X＝Br，Y＝CH3的式II的化合物除外；
通式III的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，PG是保護(hù)基團(tuán)如烷基、Bn、SEM、MEM或MOM，但是其中R1和R2＝H、X＝OCH3、Y＝Br、Cl或OCH3，PG＝CH3的式III化合物除外；通式IV的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；R3選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基；通式V的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；R3和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM、和MOM，但其中R1和R2＝H，X＝OCH3，Y＝Cl，PG和R3＝CH3的式V化合物除外；和通式VI的化合物 X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，但其中X＝Br，Y＝CH3的式VI化合物除外。
發(fā)明的詳述下列定義適用于整個說明書及所附的權(quán)利要求書。
除非另有說明，術(shù)語“烷基”是指直鏈或支化的低級烷基，優(yōu)選C1-C6烷基。所述低級烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈及支鏈的戊基和己基。
除非另有說明，術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，這些基可任選地被取代。
除非另有說明，術(shù)語“芳烷基”是指被上述定義的芳基取代的上述定義的低級烷基。所述芳烷基的例子包括芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、2，4-二甲氧基苯甲基、糠基、3-呋喃甲基、甲苯基乙基和噻吩甲基。
除非另有說明，術(shù)語“烷氧基”是指直鏈或支化的低級烷氧基，優(yōu)選C1-C6烷氧基。所述低級烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直鏈及支鏈的戊氧基和己氧基。
除非另有說明，術(shù)語“烷硫基”是指直鏈或支化的低級烷硫基，優(yōu)選C1-C6烷硫基，所述低級烷硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基和直鏈及支鏈的戊硫基和己硫基。
除非另有說明，術(shù)語“芳硫基”是指苯硫基，其中苯環(huán)可任選地進(jìn)一步被低級烷基、低級烷氧基或鹵素所取代。
除非另有說明，術(shù)語“芳氧基”是指苯氧基，其中苯環(huán)可任選地進(jìn)一步被低級烷基、低級烷氧基或鹵素所取代。
除非另有說明，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
目前已知的實(shí)施本發(fā)明的最好方式是用4，6-二溴-3-羥基氨茴酸或4，6-二氯-3-羥基氨茴酸。
本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療神經(jīng)變性，特別是諸如中風(fēng)、腦局部缺血、缺氧、癲癇和神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆病、多重梗塞癡呆、杭廷頓氏病和艾滋癡呆綜合癥等。
下面將詳細(xì)描述式I化合物的制備方法。
制備方法式I的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可用下述方法之一制備。
方法A式I的化合物，其中R1和R2是H；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式II的化合物 其中X和Y與方法A中式I的定義相同，在常壓或高壓下，于適當(dāng)溶劑如乙醇或乙酸乙酯中例如用H2和催化劑如Pd/C、阮內(nèi)鎳或PtS2還原的方法制備。也可以通過與SnCl2、NH2NH2·H2O或Na2S2O5在合適的溶劑如乙醇中反應(yīng)來進(jìn)行還原。
方法B通式I的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由通式III的化合物 其中R1、R2、X和Y與方法B中式I的定義相同，PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，通過用例如路易斯酸如BBr3或三甲基甲硅烷基碘或用烷基-或芳基SNa或烷基-或芳基SLi脫除保護(hù)基的方法制備，隨后調(diào)節(jié)pH值得到3-羥基-2-氨基-苯甲酸衍生物。在PG＝SEM的情況下，可在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝，N-二甲基亞丙基脲(DMPU)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，于高溫下用氟化四丁銨(TBAF)或CsF進(jìn)行脫除保護(hù)基的反應(yīng)。芐基可用例如H2和Pd/C或PtS2作催化劑通過氫解除去。2，2，2-三氯乙基可用Zn在醋酸中除去。
方法C式I的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由IV的化合物 其中R1、R2、X和Y與方法C中式I的定義相同，R3選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，通過例如用堿如KOH，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状贾?，于室溫或高溫下脫除酯基，或用烷?或芳基SLi或烷基-或芳基SNa或用Me3SiI脫除酯基的方法制備，隨后調(diào)節(jié)pH值得到3-羥基-2-氨基苯甲酸衍生物。在R3＝Bn的情況下，則可用例如H2和Pd/C或PtS2進(jìn)行氫解得到該羧酸。2，2，2-三氯乙基酯可用例如Zn在乙酸中分解，而SEM-酯可用例如TBAF在DMPU中分解。
方法D式I的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式V的化合物 其中R1、R2、X和Y與方法D中式I的定義相同，PG和R3選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，通過用例如烷基-或芳基硫鋰、烷基-或芳基硫鈉或用Me3SiI脫除酯基和保護(hù)基的方法制備，隨后調(diào)節(jié)PH值得到3-羥基-2-氨基苯甲酸衍生物。在PG和R3＝Bn的情況下，可用例如H2和Pd/C或PtS2進(jìn)行氫解得到3-羥基-2-氨基苯甲酸衍生物；如果PG和R3＝SEM，則可用TBAF。
方法E式I的化合物，其中R1＝烷基、芳基或芳烷基；R2＝H、烷基、芳基或芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式VI的化合物 其中X和Y與方法E中式I的定義相同，通過用例如對應(yīng)于R1的醛和還原劑如NaCNBH3和HCl在適當(dāng)溶劑如CH3CN、H2O或甲醇中還原烷基化的方法制備。一-和二-N-烷基化衍生物可用例如色譜法分離。
中間體方法IIa式II的化合物，其中X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式VII的化合物 (其中X和Y與方法IIa中式II的定義相同)通過在溶劑如CH3NO2、CH2Cl2或水或HNO3和H2SO4的混合物中，用例如HNO3硝化的方法制備。
方法IIb式II的化合物，其中X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式VIII的化合物 (其中X和Y與方法IIb中式II的定義相同，PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM)通過例如方法B的脫除保護(hù)基的方法制備。
方法IIc式II的化合物，其中X＝Br、Cl或I；Y選自烷氧基、烷基、烷硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式IX的化合物 其中Y與方法IIc中式II的定義相同，通過在室溫或高溫下，于醋酸中，用例如Br2或Cl2進(jìn)行鹵化的方法制備。或者，化合物IX可用Br2或I2和三氟醋酸汞在室溫或高溫下于三氟醋酸中進(jìn)行鹵化。
方法IId式II的化合物，其中X選自烷氧基、烷基、烷硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；Y＝Br、Cl或I，可由式X的化合物 (其中X與方法IId中式II的定義相同)用例如按照方法IIc的鹵化方法制備。
方法IIe式II的化合物，X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式XI的化合物 (其中X和Y與方法IIe中式II的定義相同；R3＝烷基、Bn、SEM、MEM、MOM或2，2，2-三氯乙基)例如按照方法c的脫除酯基方法制備。
方法IIf式II的化合物，其中X和Y＝Br、Cl或I，可由式XX的化合物 按照方法IIc的鹵化方法制備。
方法IIIa式III的化合物，其中R1和R2＝HX和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，可由式VIII的化合物 (其中X、Y和PG與方法IIIa中式III的定義相同)按照例如方法A的還原法制備。
方法IIIb式III的化合物，其中R1和R2＝H；X和Y是相同或不同的選自烷氧基、烷基、烷硫基、氟烷基、氯、氟和OCF3的基團(tuán)；PG選自烷基、SEM和MOM、可由式XII的化合物 (其中X、Y和PG與方法IIIb中式III的定義相同；DMG選自COtBu、CO2tBu和COCF3；Z＝H或Br)通過例如與烷基鋰在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃(THF)中，在低溫下進(jìn)行反應(yīng)來制備。然后使得到的芳基鋰衍生物與CO2(s)反應(yīng)，進(jìn)行酸化，再在高溫下用HCl水溶液除去DMG基團(tuán)。
方法IIIc式III的化合物，其中R1＝H、烷基、芳基或芳烷基；R2＝H；X和Y可以相同或不相同且選自烷氧基、芳氧基、烷基、氟烷基、鹵素和OS2CH3、OSO2CF3、OCF3；PG選自烷基、Bn、MEM和MOM，可由式XIII的化合物 (其中X、Y、R1和PG與方法IIIc中式III的定義相同)通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢蚨f烷中與例如H2O2和NaOH反應(yīng)的方法制備。然后調(diào)節(jié)pH值以便得到氨茴酸衍生物。
方法IIId式III的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，可由式V的化合物 (其中R1、R2、X、Y和PG與方法IIId中式III的定義相同；R3選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，并與PG不同)按照例如方法C的脫除酯基的方法制備。
方法IIIe式III的化合物，其中R1和R2可以相同或不同且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、氟、氯、氰基、OSO2CH3、OCF3和SCF3；PG選自烷基和Bn，可由式XVIII的化合物 (其中R1、R2、X、Y和PG與方法IIIe中式III的定義相同；Z＝OSO2CF3、I或Br)通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF或含堿如Et3N的二噁烷中與例如Pd(OAC)2、CO、1，3-二(二苯基膦基)-丙烷和水的混合物反應(yīng)的方法制備。
方法IVa式IV的化合物，其中R1和R2＝H；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；R3選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，可由式XI的化合物 (其中X、Y和R3與方法IVa中式IV的定義相同)按照例如方法A的還原法制備。
方法IVb式IV的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；R3選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，可由式V的化合物 (其中R1、R2、X、Y和R3與方法IVb中式III的定義相同；PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，并和R3不同)按照例如方法B的脫除保護(hù)基的方法制備。
方法IVc式IV的化合物，其中R1＝H、烷基、芳基或芳烷基；R2＝烷基、芳基或芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；R3選自烷基、芐基、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基，可由式XIV的化合物 (其中X、Y和R3與方法IVc中式IV的定義相同)按照例如方法E的烷基化方法制備。
方法Va式V的化合物，其中R1和R2＝H；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；R3和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，可由式XV的化合物 (其中X、Y、R3和PG與方法Va中式V的定義相同)按照例如方法A的還原法制備。
方法Vb式V的化合物，其中R1和R2＝H；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OCF3和SCF3；R3和PG選自烷基、Bn和SEM，可由式XVI的化合物 (其中X、Y、R3和PG與方法Vb中式V的定義相同；R4＝t-Bu、t-BuO或CF3)通過用例如酸如HCl(水溶液)或CF3COOH水解的方法制備，隨后調(diào)節(jié)pH值以得到氨茴酸衍生物。
方法Vc式V的化合物，其中R1＝H、烷基、芳基或芳烷基；R2＝烷基、芳基或芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；R3和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM，可由式XVII的化合物 (其中X、Y、R3和PG與方法Vc中式V的定義相同)按照例如方法E的烷基化方法制備。
方法Vd式V的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、氟、氯、氰基、OSO2CH3、OCF3和SCF3；R3和PG選自烷基和Bn，可由式XVIII的化合物 (其中R1、R2、X、Y和PG與方法Vd中式V的定義相同；Z＝OSO2CF3、I或Br)通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF或含堿如三乙胺的二噁烷中與例如Pd(OAc)2、CO、1，3-雙(二苯膦基)-丙烷和對應(yīng)于R3的醇的混合物反應(yīng)的方法制備。
方法Ve式V的化合物，其中R1和R2＝H；X和Y可以相同或不相同，且選自烷氧基、烷基、烷硫基、氟烷基、氯、氟和OCF3；PG選自烷基、SEM和MOM，可由式XII的化合物 (其中X、Y和PG與方法Ve中式V的定義相同；DMG＝COtBu、CO2tBu或COCF3；Z＝H或Br)在低溫下，于適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中與例如烷基鋰反應(yīng)的方法制備。然后烷基鋰衍生物與氯甲酸甲酯或芐酯反應(yīng)，DMG基團(tuán)在高溫下用HCl水溶液除去。
方法VIa式VI的化合物，其中X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式II的化合物 (其中X和Y與方法VIa中式VI的定義相同)按照例如方法A的還原法制備。
方法VIb式VI的化合物，其中X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式XIX的化合物 (其中X和Y與方法VIb中式VI的定義相同；PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM)按照例如方法B的脫除保護(hù)基的方法制備。
方法VIc式VI的化合物，其中X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式XIV的化合物 (其中X和Y與方法VIc中式VI的定義相同；R3選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基)按照例如方法c的脫除酯基的方法制備。
方法VId式VI的化合物，其中X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，可由式XVII的化合物 (其中X和Y與方法VId中式VI的定義相同；R3和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM)按照例如方法D的脫除酯基和保護(hù)基的方法制備。
實(shí)施例實(shí)例1(方法A)4，6-二溴-3-羥基氨茴酸的制備4，6-二溴-3-羥基-2-硝基苯甲酸往冷卻、攪拌著的3-羥基-2-硝基苯甲酸(10.47g，0.57mol)和醋酸鈉(9.85g，0.57mol)在HOAc(100mL)中的混合物中滴加Br2(6.15mL，0.12mol)。該混合物在60℃下攪拌68小時，然后冷卻到室溫，濾去鹽類。將濾液蒸發(fā)后得到的殘留物溶于EtOAc/H2O中，并用HCl(2M)酸化。用EtOAc萃取水相，合并的有機(jī)層在干燥(用MgSO4)和蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物(18.9g)。用快速色譜(SiO2，甲苯-HOAc)提純，再用MeOH結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(15.37g)。熔點(diǎn)201-202℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ164.42，146.93，139.10，130.48，116.17，108.14.MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)339，341，343(M+，49，98，46).
4，6-二溴-3-羥基氨茴酸4，6-二溴-3-羥基-2-硝基苯甲酸(4.09g，12mmol)和PtS2(160mg，0.62mmol)在EtOH(150mL)中的混合物于常壓和室溫下加氫45小時。過濾后，蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物(3.69g)，該粗產(chǎn)物用快速色譜(SiO2，甲苯-EtOAc)提純。在MeOH中用活性炭處理并用MeOH/H2O結(jié)晶就得到標(biāo)題化合物(2.51g)。熔點(diǎn)162-164.5℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.96(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ167.69，140.56，139.95，121.81，117.23，112.53，110.45.MS(EI，70ev)m/z(相對強(qiáng)度)309，311，313(M+，36，72，34).
實(shí)例2(方法A)4-溴-3-羥基-6-甲氧基氨茴酸的制備4-溴-3-羥基-6-甲氧基苯甲酸3-羥基-6-甲氧基苯甲酸1(1.24g，7.40mmol)通過加熱至60℃后溶于醋酸(100mL)中。冷卻到室溫后滴加溴(0.38mL，7.4mmol)。反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后減壓蒸發(fā)，得到1.74g粗產(chǎn)物。用硅膠色譜(HOAc-甲苯1∶10)提純，得到1.5g標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD)δ7.38(s，1H)，7.26(s，1H)，3.84(s，3H).13C NMR(CD3OD)δ168.95，154.07，149.60，121.31，119.63，119.02，116.57，57.68.
4-溴-3-羥基-6-甲氧基-2-硝基苯甲酸將硝酸鈉(361mg，4.25mmol)溶于水(4mL)中，并加入LaNO3·6H2O(18mg，0.04mmol)和HCl(12M，4mL)。該溶液冷卻到0℃后在10分鐘內(nèi)分批將4-溴-3-羥基-6-甲氧基苯甲酸在乙醚(20mL)中的游漿加到反應(yīng)混合物中。溫度緩慢升至室溫后，將混合物攪拌7小時。在H2O(20mL))和CH2Cl2(3×30mL)之間萃取，用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾后在減壓下蒸發(fā)得到產(chǎn)物混合物。用硅膠色譜(HOAc-EtOAc-甲苯1∶2∶8)提純后得到標(biāo)題化合物(0.6g)。1H NMR(CD3OD)δ7.57(s，1H)，3.85(s，3H).Ms(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)291/293(M+，21/19).
4-溴-3-羥基-6-甲氧基氨茴酸將4-溴-3-羥基-6-甲氧基-2-硝基苯甲酸(52mg，0.18mmol)溶于EtOH(7mL)中，并加入PtS2(2mg)。在常壓和室溫下加氫18小時，過濾后在減壓下蒸發(fā)，得到50mg粗產(chǎn)物。在硅膠柱(HOAc-EtOAc-甲苯，1∶2∶8)上提純，得到30mg標(biāo)題化合物(按高效液相色譜測定純度為95％)。1H NMR(CD3OD)δ6.40(s，1H)，3.88(s，3H).13C NMR(CD3OD)δ170.82，154.76，145.58，137.80，115.54，102.08，101.61，57.62.MS(EI，70eV)m/z261/263(M+，80/79).
實(shí)例3(方法A)6-氟-3-羥基-4-丙基氨茴酸鹽酸鹽的制備烯丙基5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]-2-氟苯基]醚
5-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]-2-氟苯酚2(65g，0.27mol)與烯丙基溴(40mL，0.46mol)和K2CO3(50g，0.36mol)在丙酮(200mL)中于回流溫度下反應(yīng)6小時。蒸發(fā)掉溶劑后殘留物在水(500mL)和乙醚(500mL)之間分配，水相用乙醚(250mL)萃取，再用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，隨后蒸發(fā)得到75g烯丙基[[5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]-2-氟苯基]醚粗產(chǎn)物。試樣通過柱色譜(SiO2)提純，用EtOAc-己烷5∶95作洗脫液。1H NMR(CDCl3)δ6.91(dd，J1＝8.8和J2＝11.1Hz，1H)，6.46(dd，J1＝2.8和J2＝7.2Hz，1H)，6.37-6.32(m，1H)，6.12-5.89(m，1H)，5.42(dm，J＝17.1Hz，1H)，5.30(dm，J＝10.5HZ，1H)，4.56(dt，J1＝1.6和J2＝3.7Hz，2H)，0.98(s，9H)，0.18(s，6H).MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)282(M+，7).
烯丙基(2-氟-5-甲氧苯基)醚烯丙基[[5-(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]-2-氟苯基]醚(70g，70％，0.17mol)、KF(28.8g，0.50mol)和CH3I(52.5g，0.37mol)在DMF(300mL)中，于室溫下反應(yīng)1小時15分鐘。加入碳酸鉀(27.6g，0.20mol)，混合物在室溫下攪拌過夜，隨后在60℃下攪拌4小時。蒸發(fā)掉溶劑，得到的殘留物在水和乙醚間萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后得到42.4g烯丙基(2-氟-5-甲氧苯基)醚粗產(chǎn)物。試樣用柱色譜(SiO2)提純，用EtOAc-己烷1∶9作洗脫液。1H NMR(CDCl3)δ6.98(dd，J1＝8.8和J2＝11.0Hz，1H)，6.53(dd，J1＝2.9和J2＝7.1Hz，1H)，6.38(dt J1＝3.0和J2＝9.0Hz，1H)，6.16-5.95(m，1H)，5.42(dm，J＝17.1Hz，1H)，5.31(dm，J＝10.4Hz，1H)，4.58(dt，J1＝1.5和J2＝5.4Hz，2H)，3.76(s，3H).MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)182(M+，84).
4-烯丙基-2-氟-5-甲氧基苯酚烯丙基(2-氟-5-甲氧苯基)醚(32.4g，60％，0.11mol)溶于乙二醇(150mL)中，加熱至160℃ 16小時。加入水(1L)和2M HCl(100mL)，隨后用乙醚(500＋2×250mL)萃取。合并的有機(jī)相用0.7M NaOH(500＋250mL)萃取。水相用2M HCl(350mL)酸化，并用乙醚(3×250mL)萃取，有機(jī)相用鹽水(100mL)洗滌、干燥(MgSO4)和濃縮后得到24.5g粗產(chǎn)品。通過用EtOAc-己烷1∶9作洗脫液的柱色譜提純后，得到4-烯丙基-2-氟-5-甲氧基苯酚(5.16g)。1H NMR(CDCl3)δ6.85(d，J＝11.8Hz，1H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，6.0-5.85(m，1H)，5.05(m，3H)，5.00(m，1H)，3.78(s，3H).MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)182(M+，84).
2-氟-5-甲氧基-4-丙基苯酚4-烯丙基-2-氟-5-甲氧基苯酚(5.16g，28.3mmol)溶于EtOH(150mL)中，并加入Pd/C(5％，250mg)。在室溫和常壓下加氫6小時，再加入Pd/C(5％，100mg)，連續(xù)反應(yīng)3小時，隨后除去催化劑并蒸發(fā)掉溶劑，得到油狀的2-氟-5-甲氧基-4-丙基苯酚(4.52g)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，6.85(d，J＝11.8Hz，1H)，6.51(d，J＝7.7Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.38(t，J＝7.5Hz，2H)，1.46(m，J＝7.5Hz，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ153.21，144.84(d，J＝230HZ)，142.70(d，J＝13Hz)，120.41(d，J＝5Hz)，116.46(d，J＝19Hz)，101.25，55.62，30.68，22.61，13.71.MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)184(M+，69).
2-氟-5-甲氧基-4-丙基苯基三氟甲磺酸酯(triflate)2-氟-5-甲氧基-4-丙基苯酚(4.52g，24.5mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，加入三乙胺(6.84mL，49.1mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(5mg，0.04mmol)，將溶液冷卻到-70℃。在20分鐘內(nèi)滴加入三氟甲磺酸酐(6.19mL，36.8mmol)，反應(yīng)在-70℃下再進(jìn)行20分鐘。加入CH2Cl2(100mL)，用水(50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌該溶液，隨后用MgSO4干燥。溶劑蒸發(fā)后得到8.2g粗產(chǎn)物。通過SiO2(70g)過濾，用CH2Cl2作洗脫液，再經(jīng)快速色譜(SiO2，CH2Cl2-己烷1∶2)提純，得到油狀2-氟-5-甲氧基-4-丙苯基三氟甲磺酸酯(6.08g)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(d，J＝11.0Hz，1H)，7.21(d，J＝6.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.52(t，J＝7.7Hz，2H)，1.52(m，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ153.62(d，J＝242Hz)，133.63(d，J＝15Hz)，132.96(d，J＝6Hz)，118.15(q，J＝320Hz)，117.75(d，J＝20Hz)，106.18，56.51，31.00，21.92，13.63.MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)316(M+，100).
2-氟-5-甲氧基-4-丙基苯甲酸甲酯2-氟-5-甲氧基-4-丙基苯基三氟甲磺酸酯(3.00g，9.5mmol)、三乙胺(2.91mL，20.9mmol)和甲醇(7.0mL，173mmol)溶于DMF(30mL)中，用CO吹洗該溶液。加入1，3-二(二苯基膦基)丙烷(151mg，0.37mmol)和醋酸鈀(84mg，0.37mmol)，在常壓和70℃下攪拌反應(yīng)混合物4.5小時。蒸發(fā)掉溶劑并與二甲苯共蒸發(fā)，得到的殘留物在Et2O和2M NaOH間萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后得到2.3g粗產(chǎn)物。經(jīng)快速色譜(SiO2，CH2Cl2-己烷1∶2)提純后，得到油狀2-氟-5-甲氧基-4-丙基苯甲酸甲酯(1.46g)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，7.12(d，J＝11.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.53(m，J＝7.6Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ164.01(d，J＝4Hz)，155.21(d，J＝251Hz)，152.95，138.30(d，J＝8Hz)，117.93(d，J＝24Hz)，115.26(d，J＝11Hz)，111.75，55.88，52.20，31.32，21.83，13.66.MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)226(M+，100).
2-氟-5-羥基-4-丙基苯甲酸2-氟-5-甲氧基-4-丙基苯甲酸甲酯(1.27g，5.63mmol)溶于CH2Cl2(20mL)并冷卻至-70℃。加入三溴化硼(1.64mL，16.9mmol)，溫度在4.5小時內(nèi)慢慢升至0℃。加入二氯甲烷(20mL)和2M NaOH(25mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(20mL)，相分離后水相用CH2Cl2(20mL)萃取并用濃HCl酸化至pH1，使所述酸沉淀。在混合物中加入乙酸乙酯(50mL)使相分離。水相另用EtOAc(50mL)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(20mL)洗滌、干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后得到2-氟-5-羥基-4-丙基苯甲酸(1.09g)。熔點(diǎn)134.5-135.5℃。1H NMR(DMSO-d6)d12.88(br，1H)，9.57(br，1H)，7.23(d，J＝6.5Hz，1H)，6.96(d，J＝11.6Hz)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，1.53(m，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4HZ，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ164.96(d，J＝3Hz)，154.38(d，J＝248Hz)，150.84(d，J＝2Hz)，135.82(d，J＝7Hz)，117.44(d，J＝24Hz)，116.28(d，J＝11Hz)，116.22，31.38，21.79，13.65.MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)198(M+，38).
6-氟-3-羥基-2-硝基-4-丙基苯甲酸2-氟-5-羥基-4-丙基苯甲酸(500mg，2.52mmol)通過加熱至40℃而溶于硝基甲烷(50mL)中，加入硝酸(90％，120μL，2.52mmol)。在40℃下保持10分鐘后，再在室溫下反應(yīng)2小時，然后將溶劑蒸發(fā)掉。殘留物溶于EtOAc(150mL)，在用鹽水(10mL)洗滌、干燥(MgSO4)和濃縮至干后，得到640mg粗產(chǎn)品。隨后用快速色譜(SiO2，EtOAc-HOAc50∶1)提純，給出純的6-氟-3-羥基-2-硝基-4-丙基苯甲酸(294mg)。熔點(diǎn)128.0-129.0℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ10.2(br，1H)，7.39(d，J＝10.4Hz，1H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.55(m，J＝7.5HZ，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ162.49，151.66(d，J＝245Hz)，143.69，138.74(d，J＝5Hz)，138.17(d，J＝8Hz)，120.25(d，J＝23Hz)，113.82(d，J＝21Hz)，31.44，21.92，13.60.MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)243(M+，88).
6-氟-3-羥基-4-丙基氨茴酸鹽酸鹽6-氟-3-羥基-2-硝基-4-丙基苯甲酸(274mg，1.13mmol)溶于二噁烷(25mL)和水(40mL)的混合物中，加入5％Pd/C(25mg)。在室溫和常壓下加氫3小時，再加入催化劑(10mg)，繼續(xù)加氫過夜，除去催化劑，再加二噁烷(10mL)和新催化劑(30mg)，隨后反應(yīng)3小時，過濾和蒸發(fā)掉溶劑后得到205mg粗產(chǎn)物。經(jīng)快速色譜(SiO2，EtOAc-HOAc50∶1)提純，得到近似純的化合物，將其溶于THF(1.5mL)后加入HCl/Et2O(3M，3mL)使鹽酸鹽沉淀。該鹽酸鹽用Et2O(3×3mL)洗滌，經(jīng)真空干燥后得到6-氟-3-羥基-4-丙基氨茴酸鹽酸鹽(88mg)。熔點(diǎn)173℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(br，5H)，6.23(d，J＝12.5Hz)，2.48(t，J＝7.6Hz，2H)，1.49(m，J＝7.5Hz，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ167.40，155.73(d，J＝246Hz)，139.64(d，J＝4Hz)，138.11，133.93(d，J＝10Hz)，103.91(d，J＝24Hz)，100.91(d，J＝16Hz)，31.68，22.11，13.82.MS(EI，70eV)m/e(相對強(qiáng)度)213(M+，59).
實(shí)例4(方法A)4，6-二氯-3-羥基氨茴酸的制備4，6-二氯-3-羥基-2-硝基苯甲酸4，6-二氯-3-羥基苯甲酸3(280mg，1.35mmol)通過加熱至45℃而溶于硝基甲烷(35mL)中。加入硝酸(90％，63μL，1.35mmol)，在45℃保持4小時后蒸發(fā)掉溶劑。殘留物分配于EtOAc(100mL)和水(5mL)之間，有機(jī)相用鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)干燥(MgSO4)和蒸發(fā)后得到327mg粗產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜(SiO2)提純(用EtOAc-HOAc 50∶1作洗脫液)給出純的4，6-二氯-3-羥基-2-硝基苯甲酸(232mg)。熔點(diǎn)186℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ163.76，147.25，139.03，133.06，128.06，126.28，118.23.MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)253/251(M+，34/49).
4，6-二氯-3-羥基氨茴酸鹽酸鹽4，6-二氯-3-羥基-2-硝基苯甲酸(223mg，0.88mmol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(10％，30mg)。在常壓和室溫下加氫1小時，過濾并蒸發(fā)掉溶劑后得到205mg粗產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc-HOAc50∶1)提純得到的殘留物再用MeOH/水(0.5/1.5mL))重結(jié)晶。用柱色譜(SiO2，EtOAc-HOAc 400∶1)提純，隨后使游離胺溶于THF(0.6mL)中，再加HCl/Et2O(3M，1mL)和Et2O(1mL)使鹽酸鹽沉淀，得到4，6-二氯-3-羥基氨茴酸鹽酸鹽(32mg)。熔點(diǎn)231℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.0(br，5H)，6.68(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ167.15，140.27，139.05，122.49，121.88，116.24，113.99.MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)223/221(M+，42/65).
實(shí)例5(方法A)4-溴-6-氟-3-羥基氨茴酸的制備6-氟-3-甲氧基苯甲酸4-氟-3-甲基苯甲醚(1.0g，7.1mmol)溶于吡啶(16mL)和水(32mL)的混合物中。加入高錳酸鉀(3.4g，21mmol)，反應(yīng)混合物回流3小時后在室溫下靜置過夜。經(jīng)過濾和用CH2Cl2萃取后，水相用HCl酸化，沉淀出產(chǎn)物(440mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.47(m，1H)，7.18-7.16(m，2H)，3.86(s，3H)；13C NMR(CD3OD)δ167.55，158.35(d，J＝192Hz)，156.30，121.65(d，J＝8.7Hz)，120.63(d)，118.94(d，J＝24.4Hz)，117.03，56.59.
6-氟-3-羥基苯甲酸6-氟-3-甲氧基苯甲酸(500mg，2.94mmol)與新蒸餾的48％HBr(20mL)混合并在100℃加熱14小時。蒸發(fā)掉水和HBr后粗產(chǎn)物(462mg)不再提純而直接使用。
1H NMR(CD3OD)δ7.28-7，29(m，1H)，6.92-7.12(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ167.80，157.26(d，J＝249Hz)，154.77，122.52(d，J＝10.4Hz)，120.49(d，J＝11Hz)，118.77(d，J＝19Hz)，118.58.
6-氟-3-羥基-2-硝基苯甲酸6-氟-3-羥基苯甲酸(100mg，0.64mmol)溶于CH3NO2(10mL)中并冷卻至0℃。加入HNO3(90％，31μL，0.64mmol)反應(yīng)在0℃進(jìn)行4小時然后在室溫下放置過夜。蒸發(fā)和經(jīng)快速色譜(SiO2，甲苯-EtOAc-HOAc)提純得到產(chǎn)物(22mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.32(t，J＝9.0Hz，1H)，7.15(dd，J1＝9.3Hz，J2＝4.4Hz，1H)；13CNMRδ164.97，153.68(d，J＝247Hz)，148.78，122.67，122.56，122.45，122.13.
4-溴-6-氟-3-羥基-2-硝基苯甲酸6-氟-3-羥基-2-硝基苯甲酸(22mg，0.11mmol)溶于乙酸(2mL)中。加入乙酸鈉(10mg，0.12mmol)和Br2(10μL，0.19mmol)，反應(yīng)混合物在室溫放置14小時。溫度升至50℃，再繼續(xù)反應(yīng)4小時。蒸發(fā)后的殘留物溶于水中，調(diào)節(jié)pH后水相用EtOAc萃取。有機(jī)相用水洗滌后經(jīng)蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(SiO2，甲苯-EtOAc-HOAc洗脫液)提純后給出產(chǎn)物(23mg)。
1H NMR(CD3OD)δ8.0(d，J＝8.7，1H)；MS(EI，70eV)m/z(rel.int.)279/281(M+，40/38)4-溴-6-氟-3-羥基氨茴酸4-溴-6-氟-3-羥基-2-硝基苯甲酸(22mg，0.78mmol)溶于EtOH(10mL)中，加入PtS2(2mg)。在室溫和常壓下加氫14小時，隨后過濾、蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。經(jīng)快速色譜(SiO2，甲苯-EtOAc-HOAc)提純得到產(chǎn)物(4mg)。1H NMR(CD3OD)δ6.44(d，J＝11.3Hz，1H)；MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)249/251(M+，93/90).
實(shí)例6(方法B)4-氯-3-羥基-6-三氟甲基氨茴酸的制備1-氯-2-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基苯2-氯-6-硝基-4-三氟甲基苯酚4(5.3g，22mmol)溶于丙酮(120mL)中。加入碳酸鉀(6.1g，44mmol)和硫酸二甲酯(4.3mL，44mmol)，溶液在80℃攪拌3小時。蒸出溶劑，粗產(chǎn)物溶于EtOAc，用2M NaOH(2)和鹽水(2)萃取。干燥(MgSO4)后，經(jīng)過濾和蒸發(fā)得到棕色油狀物(7.9g)。經(jīng)硅膠柱(EtOAc-甲苯-HOAc 100∶100∶1)提純得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.9g)。1H NMR(CDCl3)7.99(d，J＝2.08Hz，1H)，7.90(d，J＝2.08Hz，1H)，4.09(s，3H).MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)257/255(M+，17/49).
3-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺1-氯-2-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基苯(3.46g，13.5mmol)溶于MeOH(74mL)中。加入鹽酸(2M，13mL，26mmol)和Pd/C(10％，0.44g)。在常壓和室溫下加氫1小時30分鐘，經(jīng)過濾和蒸發(fā)出溶劑后得到粗產(chǎn)物。經(jīng)快速色譜(SiO2，CH2Cl2-己烷1∶2隨后用EtOAc-NH3100∶0.1)提純后得到油狀標(biāo)題化合物(3.08g)。1H NMR(CDCl3)7.00(J1.8Hz，1H)，6.85(d，J＝1.95Hz，1H)，4.11(brs，2H)，3.87(s，3H).MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)227/225(M+，17/58).
1-氯-3-肟基乙酰氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基苯水合氯醛(334mg，2.02mmol)溶于H2O(6mL)中。加入3-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(350mg，1.55mmol)在DMF(2mL)、H2O(2mL)和HCl(12M，0.14mL，1.7mmol)中的混合物。反應(yīng)混合物在95℃攪拌15分鐘。加入鹽酸胲(431mg，6.21mmol)，再在95℃繼續(xù)攪拌2小時40分鐘。經(jīng)蒸發(fā)并與二甲苯共蒸發(fā)后，得到的殘留物在EtOAc和H2O之間萃取。水相用NaHCO3(飽和水溶液)中和至pH7，然后用EtOAc(2)洗滌。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)后進(jìn)行過濾和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(SiO2，梯度的EtOAc-己烷1∶20至1∶4)提純后得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(146mg)。1H NMR(CD3OD)8.57(d，J＝1.96Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.46(d，1H)，3.94(s，3H).MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)298/296(M+，18/61).
6-氯-7-甲氧基-4-三氟甲基靛紅1-氯-3-肟基乙酰氨基甲氧基-5-三氟甲基苯(188mg，0.63mmol)溶于濃H2SO4(4mL)中，在83℃攪拌1小時15分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水(75mL)中。經(jīng)用EtOAc(2×50mL)萃取、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物(220mg)。用快速色譜(SiO2，梯度的EtOAc-己烷1∶4，4∶1)提純，得到黃色的標(biāo)題化合物(13mg)，經(jīng)NMR證實(shí)為互變異構(gòu)混合物。1H NMR(CD3OD)7.41和7.35(2s，1H)，3.95和3.90(2s，3H).MS(EI，70eV)m/z(rel.int.)281/279(M+，24/77).
4-氯-3-甲氧基-6-三氟甲基氨茴酸6-氯-7-甲氧基-4-三氟甲基靛紅(13mg，0.046mmol)溶于NaOH(0.68M，0.20mL，0.13mmol)和水(0.20mL)中，然后冷卻至+7℃。在1分鐘內(nèi)逐滴加入溶于NaOH(0.68M，0.49mL，0.33mmol)的過氧化氫(30％，14μL，0.14mmol)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時15分鐘。在7℃下再加入H2O2(10μL)，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。加入乙酸(54μL，0.94mmol)，但無沉淀出現(xiàn)。加入乙酸乙酯(2mL)，用NaHCO3(飽和水溶液)將pH升至6。水相用EtOAc(3)洗滌，合并的有機(jī)層蒸發(fā)并與甲苯(2)共蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜(SiO2，梯度的EtOAc，EtOAc-HOAc 100∶1)提純后，得到標(biāo)題化合物(5mg)。1H NMR(CD3OD)6.98(s，1H)，3.87(s，3H).MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)271/269(M+，17/48).
4-氯-3-羥基-6-三氟甲基氨茴酸4-氯-3-甲氧基-6-三氟甲基氨茴酸(5mg，0.019mmol)溶于乙醚(1mL)中，加入HCl(2M，20μL)。將溶液蒸發(fā)并與甲苯共蒸發(fā)。殘留物溶于CH2Cl2(2mL)中，冷至-60℃，加入BBr3(9μL，0.092mmol)，隨后在-60℃下攪拌3分鐘，0℃下攪拌3小時和在室溫下攪拌6小時。在-35℃下再加入BBr3(4μL，0.04mmol)，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷卻到-20℃并加到冰冷卻的NaHCO3(2mL，飽和液)中，隨后在室溫下攪拌1小時。加入二氯甲烷(2mL)，pH調(diào)節(jié)至5。將兩相分離，水相用EtOAc(3)洗滌。合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)后進(jìn)行過濾和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱(EtOAcEtOAc-HOAc100∶1)上提純，分離出標(biāo)題化合物(3mg)。
1H NMR(CD3OD)6.97(s，1H).MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)257/255(M+，0.16/0.54)實(shí)例7(方法E)4，6-二溴-N-4-(2，4-二甲氧基苯基)丁基-3-羥基氨茴酸的制備1-(4-溴丁基)-2，4-二甲氧基苯市售溴化亞銅(I)(7.17g，50mmol)和無水溴化鋰(8.68g，100mmol)加到無水THF(100mL)中。激烈搖動得到深綠色的溶液。加11.5mL(5.75mmol)該溶液到1，4-二溴丁烷(74.8g，346mmol)和THF(90mL)的混合物中。將混合物溫?zé)嶂?0℃，此后在45分鐘內(nèi)加入按標(biāo)準(zhǔn)方法制備的2，4-二甲氧基苯基溴化鎂(115mmol)的THF(100mL)溶液。溫度切勿高于50℃。添加完畢后，混合物在50℃再攪拌1小時。讓反應(yīng)混合物達(dá)到30℃后，將其倒入到冰水(200mL)中。有效攪拌10分鐘，溶液呈深蘭色?；旌衔镉靡颐?2×250mL)萃取后進(jìn)行干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。蒸餾出過量的1，4-二溴丁烷，剩余物通過短硅膠柱(己烷-EtOAc 95∶5)過濾。蒸發(fā)后得到無色液體狀標(biāo)題化合物(23.0g)1H NMR(CDCl3-d)7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44-6.39(m，2H)，3.79(s，6H)，3.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)；13C NMR(CDCl3-d)159.13，158.24，129.90，122.56，103.74，98.44，55.30，55.22，33.87，32.47，28.56(兩個重疊的碳)；MS(ET，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)274/272(M+，100/96)，151(54)，121(43)，91(14).
4-(2，4-二甲氧基苯基)丁醛1-(4-溴丁基)-2，4-二甲氧基苯(11.0g，40.2mmol)、碳酸氫鈉(6.75g，80.3mmol)和碘化鈉(9.03g，60.2mmol)在DMSO(80mL)中的混合物在105℃下攪拌1.5小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至一定程度后加入冰水(240mL)。混合物用乙醚(2×200mL)萃取、用鹽水(50mL)洗滌、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。殘留物經(jīng)柱色譜(SiO2，己烷-EtOAc，80∶20)提純，得到無色液體狀標(biāo)題化合物(3.56g)1H NMR(CDCl3-d)9.74(t，J＝1.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.45-6.40(m，2H)，3.79(s，3H)，3.79(s，3H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，2.44-2.39(m，2，H)，1.90(quintet，J＝7.4Hz，2H)；13C NMR(CDCl3-d)202.91，159.32，158.28，130.14，121.90，103.78，98.44，55.28，55.16，43.25，28.80，22.50；MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)208(M+，31)，164(44)，151(100)，121(76)，91(16).
4，6-二溴-N-4-(2，4-二甲氧基苯基)丁基-3-羥基氨茴酸將4-(2，4-二甲氧基苯基)丁醛(62mg，0.30mmol)的無水甲醇(2mL)溶液加入到4，6-二溴-3-羥基氨茴酸(93mg，0.30mmol)和Na2SO4(128mg，0.90mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(30mg，0.48mmol)，再將混合物攪拌2小時。加入濃乙酸(1mL)，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物在EtOAc(40mL)和水(5mL)之間分配。兩層分離后，水層用NaCl(固體)飽和并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)后進(jìn)行蒸發(fā)。用EtOAc重結(jié)晶得到24mg結(jié)晶產(chǎn)物。母液經(jīng)柱色譜(SiO2，EtOAc-己烷-濃HOAc 60∶40∶1)提純，得到另外17mg產(chǎn)物。合并的產(chǎn)物再用EtOAc-己烷60∶40(14mL))重結(jié)晶。得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(28mg)。熔點(diǎn)(分解)＞150℃；1H NMR(DMSO-d6)7.06(s，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝2.3Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.2Hz，2.3Hz，1H)，3.73(s，1H)，3.71(s，3H)，3.08(m，2H)，2.43(m，2H)，1.46(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)168.29，158.72，157.78，142.66，138.29，129.68，122.93(兩個重疊的碳)，
121.91，111.38，109.64，104.26，98.27，55.20，55.01，44.93，29.48，28.53，26.76；MS(EI，70eV)m/z(相對強(qiáng)度)505/503/501(M+，1/2/1)，461/459/457(21/42/23)，281/279/277(26/54/32).Anal.Calcd forC19H21Br2NO5C，45.4；H，4.2；N，2.8.FoundC，45.0；H，4.1；N，2.6.
實(shí)例8(方法E)4，6-二溴-3-羥基-N-(2-噻吩基)甲基氨茴酸的制備4，6-二溴-3-羥基-N-(2-噻吩基)甲基氨茴酸將2-噻吩甲醛(38mg，0.34mmol)的無水甲醇(0.8mL)溶液加入到4，6-二溴-3-羥基氨茴酸(105mg，0.34mmol)和Na2SO4(240mg，1.7mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入氰基硼氫化鈉(32mg，0.51mmol)，該混合物在室溫下攪拌2天。加入濃乙酸(1mL)，在真空下除去溶劑。殘留物在鹽水和EtOAc(20mL)之間分配。將二層分離，水層用EtOAc(20mL)萃取。合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)后在減壓下濃縮。得到的物料經(jīng)柱色譜(SiO2，CH2Cl2-己烷-EtOAc-濃HOAc 30∶30∶20∶3)提純。用制備性高效液相色譜(H2O-乙腈-濃HOAc 50∶50∶1)處理后，得到淡黃色固體狀標(biāo)題化合物(17mg)1H NMR(CD3OD-d4)7.26(dd，J＝5Hz，1Hz)，7.20(s，1H)，6.99(m，1H)，6.92(dd，J＝5Hz，J＝5Hz，1H)，4.54(s，2H)；MS(TSP)m/z(相對強(qiáng)度)410/408/406(M＋1，5/12/7)，234/232(31/28)，154(100).
參考文獻(xiàn)1.Ellis R.C.，Whalky W.B，Ball K.JChem Soc，Perkin Trans 1(13)1377-82(Eng)，19762.Sinhababu A.K.，Kawase M.，Borchardt R.T.Tetrahedron Lett.28(36)4139-42，19873.Chen A.Eur.Pat.Appl.EP 108526 A216 May 19844.Marhold A.，Klauke E.，Ger.Offen.
DE 2733682，8 Febr 1979藥理學(xué)方法材料[羥基-14C]3-羥基氨茴酸(6mCi/mmol)由E.Shaskan博士和L.Spitznagle博士(康涅狄克大學(xué)，F(xiàn)armington，CT，U.S.A)提供。[3H]QUIN由核研究中心(Negev，以色列)提供。所有其它化學(xué)品和試劑均由廠商供應(yīng)。
組織液的制備對于常規(guī)測定，雄性Sprague-Dauley鼠(150-200g)用斷頭法殺死，迅速將其大腦解剖至冰上。整個前腦或單獨(dú)的中框神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)在四份容量(重量/體積)的蒸餾水中進(jìn)行超聲處理，在4℃以50,000g離心20分鐘，得到的上清液用于檢測。對于亞細(xì)胞的分離，用Mena等人的方法(1980)，收集下列部分P1(核部分)、P2(粗同視體部分)、P3(微粒體部分)、可溶物(胞液部分)、髓磷脂、突觸體和線粒體。所有不溶部分檢測前均進(jìn)行超聲處理。
3-HAO活性的測定對于常規(guī)測定，20μl組織提取物(相當(dāng)于濕重5mg的原始組織)在有或沒有抑制劑(10μl)存在下，于37℃，在總體積為195μl的含0.3mM Fe(SO4)2、38mM 4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)/NaOH緩沖液(pH6.0)和5μM[14C]3HANA的溶液中培養(yǎng)30分鐘?？瞻字凳窃谙嗤瑮l件下用在沸水浴上加熱5分鐘的組織測定后得到的。加入50μl 6％HClO4以終止培養(yǎng)，試管置于冰上冷卻，通過在Beckman microfuge中離心2分鐘以分離沉淀。把220μl上清液加入到Dowex50W(200-400目)陽離子交換柱(0.5×2cm)中，用1ml蒸餾水洗滌以收集所產(chǎn)生的[14C]QUIN。洗脫物中加入5.5ml閃爍液體，通過液體閃爍譜儀測定其放射性。初步實(shí)驗(yàn)表明，90-95％的[14C]QUIN已被這種方法收集，而未反應(yīng)的[14C]3HANA留在柱上。
藥物制劑本發(fā)明的新治療方法可以很方便地通過口服、直腸內(nèi)或腸道外給藥的方法進(jìn)行，給藥劑量，例如約1-3000mg/kg，較好約10-1000mg/kg，最好約25-250mg/kg，并且可按1-4小時/天的方式給藥。劑量取決于給藥途徑，最優(yōu)選的途徑是用含式I化合物的水溶液進(jìn)行靜脈輸注。應(yīng)該理解的是，對某一特定的病人來說，其最適宜的具體服法和劑量將受疾病的嚴(yán)重程度、病人的年齡和負(fù)責(zé)治療的醫(yī)生通?？紤]的其它因素的影響。
含有本發(fā)明化合物的藥物制劑可以方便地制成片劑、丸劑、膠囊、糖漿、粉劑或粒劑，用于口服給藥；無菌的腸道外溶液或懸濁液，用于腸道外給藥或栓劑，用于直腸內(nèi)給藥。
生產(chǎn)含有本發(fā)明化合物的口服劑型藥劑時，還要加入片劑賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物；粘結(jié)劑如明膠、聚乙烯基吡咯烷酮和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酯鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等，然后再壓制成片劑。如果需要糖衣片劑，藥芯按上述方法制備，外面可涂以例如阿拉伯樹脂、明膠、滑石、二氧化鈦等?；蛘?，片劑也可涂敷本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的聚合物，該聚合物溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或多種有機(jī)溶劑的混合物中。涂層中也可加入染料以便使含不同活性物質(zhì)或不同量活性化合物的片劑之間易于區(qū)別。
制備軟膠囊時，活性物質(zhì)可以和例如植物油或聚乙二醇相混。硬膠囊可含有使用上述任何一種片劑賦形劑的活性物質(zhì)顆粒，這些賦形劑的例子有乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)纖維素衍生物或者明膠。液體或半固體的藥物也可填入硬膠囊內(nèi)。
直腸內(nèi)用藥的劑型可以是溶液或懸浮液或可制成含有與中性脂肪堿相混的活性物質(zhì)的栓劑形式，或含有與植物油或石蠟油相混的活性物質(zhì)的直腸用膠囊的形式。
口服的液體制劑可以是糖漿或懸浮液的形式，例如含0.2％至約20％(重量)本發(fā)明所述的活性物質(zhì)，余量是糖和乙醇、水、甘油和聚乙二醇的混合物。如果需要，這種液體制劑也可含有著色劑、香味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的賦形劑。
腸道外注射用的溶液可以制成該活性物質(zhì)藥物上可接受的水溶性鹽的水溶液，其濃度最好從約0.5％至約10％(重量)。這些溶液也可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可方便地裝入各種劑量單位的安瓿中。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥理上可接受的鹽 其中R1和R2可以相同或不同且，可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，但其中R1和R2＝H，X＝Br和Y＝CH3的通式I的化合物除外。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)R1、R2、X和/或Y代表烷基；R1和/或R2代表芳烷基；或當(dāng)X和/或Y代表烷氧基、烷硫基或氟烷基時，其烷基是直鏈或支化的低級烷基，優(yōu)選的是C1-C6烷基。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中代表鹵素的X和/或Y選自碘、氟、氯和溴。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)R1和/或R2代表芳基或芳烷基，X和/或Y代表芳氧基或芳硫基時，其芳基是苯基、呋喃基或噻吩基，其中的環(huán)可任選進(jìn)一步被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代。
5.制備按照權(quán)利要求1的式I化合物的方法，包括A)假若其中R1和R2＝H；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式II的化合物還原 其中X和Y的定義與上面A)中所述相同；B)假若其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式III的化合物脫除保護(hù)基 其中R1、R2、X和Y與上述B)中定義相同，PG為保護(hù)基團(tuán)如烷基、芐基(Bn)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)、甲氧甲基(MOM)或2-甲氧基乙氧甲基(MEM)；C)假若其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式IV的化合物脫除酯基， 其中R1、R2、X和Y與上述C)中定義相同，R3選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基；D)假若其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式V的化合物脫除酯基和保護(hù)基 其中R1、R2、X和Y與上述D)中定義相同，R3和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM和MOM；或者E)假若R1＝烷基、芳基或芳烷基，R2＝H、烷基、芳基或芳烷基；X和Y可以相同或不同，且選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，則可使式VI的化合物烷基化， 其中X和Y與上述E)中定義相同。
6.一種藥物制劑，含有作為活性成分的通式I的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，和藥物上可接受的載體。
7.一種用于治療的通式I的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3。
8.用作預(yù)防或治療神經(jīng)變性藥劑的權(quán)利要求7定義的化合物。
9.通式I的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，用作生產(chǎn)預(yù)防或治療神經(jīng)變性藥物的用途。
10.預(yù)防或治療神經(jīng)變性的方法，包括對需要這種治療的宿主施用足量的通式I的化合物 其中R1和R2可以相同或不同且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3。
11.通式II的化合物 其中X和Y可以相同或不同，且選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3但其中X和Y＝碘；X＝Br，Y＝CH3的式II的化合物除外。
12.通式III的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，PG是保護(hù)基團(tuán)如烷基、Bn、SEM、MEM或MOM，但是其中R1和R2＝H、X＝OCH3、Y＝Br、Cl或OCH3，PG＝CH3的式III化合物除外。
13.通式IV的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；R3選自烷基、Bn、SEM、MEM、MOM和2，2，2-三氯乙基。
14.通式V的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，且可選自H、烷基、芳基和芳烷基；X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3；R3和PG選自烷基、Bn、SEM、MEM、和MOM，但其中R1和R2＝H，X＝OCH3，Y＝Cl，PG和R3＝CH3的式V化合物除外。
15.通式VI的化合物 X和Y可以相同或不同，且可選自烷氧基、芳氧基、烷基、烷硫基、芳硫基、氟烷基、鹵素、氰基、OSO2CH3、OSO2CF3、OCF3和SCF3，但其中X＝Br，Y＝CH3的式VI化合物除外。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的3-羥基氨茴酸(3-HANA)的新的衍生物，其中R
文檔編號A61P25/28GK1121345SQ94191798
公開日1996年4月24日 申請日期1994年2月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月26日
發(fā)明者S·K·M·比約克, B·K·卡本蒂埃, K·B·戈漢馬, M·T·林德堡, P·J·盧思曼, K·M·I·佩森, R·許瓦茲 申請人:阿斯特拉公司, 馬利蘭州大學(xué), 康乃爾研究基金會有限公司