專利名稱：2－芳基喹啉衍生物、其制備方法及其在治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是2-芳基喹啉衍生物、其制備方法及其在治療中的用途。
通式(I)的化合物及其鹽
(I)其中
A代表氫原子、羥基、C1-3烷氧基、羥基-C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、巰基、C1-6烷基-硫烷基(sulfanyle)或鹵素；
B和D相互獨立地代表氫原子、C1-6烷基、氟代-C1-6烷基或全氟代-C1-2烷基，或者B和D一起形成氧合(oxo)；
R1代表苯基、萘基或含有4或5個碳原子及氧、硫或氮作為雜原子的雜芳基；苯基、萘基或雜芳基，其可以被一、二或三個選自鹵素、羥基、硝基、氨基、疊氮基、C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)-氨基、氟代-C1-6烷基、全氟代-C1-2烷基、C1-6烷氧基、苯基和芐基及苯甲氧基的取代基取代；
R2和R3相互獨立地代表氫原子、鹵素或C1-6烷基；
R4代表氫原子、羥基或鹵素；而
R5和R6相互獨立地代表氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)狀烯基、氟代-C1-6烷基或全氟代-C1-2烷基，或者R5和R6一起形成C2-6亞烷基鏈或C3-6亞烯基鏈，與跟它們相連的氮原子構(gòu)成雜環(huán)例如哌啶基、氮雜環(huán)丁二烯基(azétidinyle)或吡咯烷基，該雜環(huán)任選地被C1-4烷基取代。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物選自下列小組，其中
A代表氫原子、羥基、巰基或鹵素，更特別優(yōu)選地羥基；并且/或者
B和D代表氫原子；并且/或者
R1代表苯基、萘基或含有4或5個碳原子以及一個硫或氮作為雜原子的雜芳基，苯基、萘基或雜芳基可以被一、二或三個選自鹵素、羥基、硝基、氨基、疊氮基、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、C1-3烷基-羰基、C1-3烷基-氨基、二(C1-3烷基)-氨基、氟代-C1-6烷基、全氟代-C1-2烷基、C1-3烷氧基、苯基、芐基和苯甲氧基的取代基取代；并且/或者
R2和R3相互獨立地代表氫原子或C1-6烷基，更特別是C1-3烷基；并且/或者
R5和R6相互獨立地代表氫原子或C1-6烷基，更特別是C1-3烷基，或者R5和R6一起形成C2-6亞烷基鏈，與跟它們相連的氮原子構(gòu)成雜環(huán)例如哌啶基、氮雜環(huán)丁二烯基(吖丁啶)或吡咯烷基，更特別是哌啶基，該雜環(huán)任選地被C1-4烷基，特別是C1-2烷基取代。
特別優(yōu)選的一小組式(I)的化合物是其中A、B、D、R1、R2、R3、R5和R6如前面的優(yōu)選化合物小組中所定義并且R4如前面所定義的那些化合物。
具體地，特別優(yōu)選下列小組的化合物
A代表羥基；
B和D以及R4代表氫原子；
R1代表萘基、噻吩、吡啶或苯基，苯基可以被一、二或三個選自鹵素、羥基、硝基、氨基、疊氮基、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、C1-3烷基-羰基、C1-3二烷基-氨基、全氟代-C1-2烷基、C1-3烷氧基、苯基和苯甲氧基的取代基取代；
R2和R3相互獨立地代表氫原子或C1-3烷基；而
R5和R6相互獨立地代表C1-3烷基，或者R5和R6與跟它們相連的氮原子一起是哌啶基，該哌啶基任選地被C1-2烷基取代。
優(yōu)選的化合物如下表中所示，可以更特別地列舉下列化合物*2-苯基-3-甲基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉，*2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2’-(R)-甲基哌啶基]-2-羥基乙基)喹啉，*2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉，*2-噻吩-2-基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉，和*2-(2-氟苯基)-3-甲基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉。
在本申請中
其中z可以取2-6的數(shù)值的C1-z(或C2-z或C3-z)代表可以含有1(或2或3)至z個碳原子的碳鏈；
術(shù)語烷基、鏈烯基或烷氧基分別代表含有直鏈或支鏈碳鏈的烷基、鏈烯基或烷氧基；
術(shù)語亞烷基或亞鏈烯基分別代表含有直鏈或支鏈碳鏈的二價烷基或鏈烯基；
術(shù)語雜芳基代表包含4或5個碳原子和一個雜原子的芳香環(huán)，這樣的芳香環(huán)例如是噻吩、呋喃或吡啶；
Pg代表一種保護基，在Greene等人的Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版(John Wiley & Sons Inc.，紐約)中給出了保護基的例子以及保護和脫保護的方法；
鹵素代表I、Br、Cl或F原子。
通式(I)的化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子，因此，這些化合物可以以對映體或非對映異構(gòu)體的形式存在。包括外消旋體混合物在內(nèi)的這些對映體和非對映異構(gòu)體構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
當本發(fā)明的化合物具有立體異構(gòu)現(xiàn)象時，例如為軸向-平伏向或Z-E型時，本發(fā)明包括這些化合物的所有立體異構(gòu)體。
可以以游離堿形式或以與酸的加成鹽形式提供通式(I)的化合物，這些也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。本發(fā)明的這些鹽包括與無機酸或有機酸形成的鹽，這些酸可以使得對通式(I)的化合物進行合適的分離或結(jié)晶，這些酸例如為苦味酸、草酸，或具有旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲?；剖帷⒈馓宜峄蛘聊X磺酸，以及能形成生理上可以接受鹽的那些酸例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、馬來酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、富馬酸鹽、2-萘磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。雖然優(yōu)選藥學上可接受的鹽，然而其它鹽也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分，這些鹽可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如通過使堿與酸在合適的溶劑例如醇溶液或有機溶劑中反應(yīng)，然后通過蒸發(fā)溶劑或過濾而與介質(zhì)分離來制備。
本發(fā)明的化合物可以通過下列方案中所示的方法制備。
具體地，其中A代表羥基的式(I)化合物可以按照方案1中所示的方法制備
方案1
根據(jù)該方法，使其中Y代表一個離核基團例如鹵素原子或活化的羥基例如以三氟甲磺酸鹽形式活化的通式V的喹啉衍生物通過鈀催化的Stille偶合反應(yīng)，與式VI的化合物在McKean，D.R.；Parinello，G.；Renaldo，A.F.；Stille，J.K.在J.Org.Chem.，52，1987，492中所確定的條件下反應(yīng)，得到一種式IV的乙烯基衍生物。
使這樣得到的式IV的乙烯基衍生物與一種氧化劑例如高碘酸鈉、四氧化鋨或間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，然后在堿性或酸性介質(zhì)中，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進行水解，生成式III的二醇。也可以使用AD-mix在醇性溶劑例如含有水的叔丁醇混合物中，在優(yōu)選-10℃至5℃的溫度下，制得不對稱的羥基化產(chǎn)物。
可以通過一種保護基團Pg，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法把式III化合物的與B基團成對的羥基保護起來，例如通過形成甲硅烷基醚，如叔丁基甲硅烷基醚(tertbutydine thylsilylé)而保護起來，得到其中Pg代表保護基團的式II化合物。然后以一種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，選擇性地把這樣得到的式II化合物的喹啉的α-位的碳原子上所帶的羥基活化，得到一種離核基團例如甲磺酰基、甲苯磺?；蜾逶?。
然后從剛剛得到的化合物出發(fā)，通過使它與一種胺NHR5R6反應(yīng)來制備本發(fā)明的式(I)化合物。該反應(yīng)可以在一種非質(zhì)子性的有機溶劑例如氯仿或二氯甲烷中，在室溫至溶劑的回流溫度下，在過量的胺(過量0.2-100當量)存在下進行。
然后按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行脫保護，得到式(I)的化合物。在各式II、III、IV、V和VI的化合物以及胺化合物NHR5R6中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和B如式(I)中所定義。
式V的化合物以及式IV的化合物可以按照PCT/FR99/02129和法國申請Fr 9814389中公開的方法制備。
另外，可以按照下述方法制備式V的化合物。
可以按照反應(yīng)方案2，通過Skraup反應(yīng)或Doebner-Miller反應(yīng)來制備式V的化合物。
方案2
按照該方案，在Belser P.所確定的條件下(Tetrahedron，1996，vol.52，No.8，2937-2944)或者優(yōu)選在Z.Song J.所確定的條件下(Heterocyclic Chem.，1993，30，17-21)，在一種脫水劑例如硫酸和一種氧化劑例如碘化鈉的存在下，把其中Z代表羥基或甲氧基的式VII的苯胺和一種式VIII的α，β-不飽和醛或α，β-不飽和酮一起加熱，生成8-位被Z取代的式IX的喹啉衍生物。然后用一種R1-Li所代表的芳基鋰(或雜芳基鋰)衍生物在溶劑例如甲苯中處理該化合物，得到式V的化合物。
式V、VII、VIII和IX的化合物中的R1、R2、R3和R4如式(I)中所定義。
也可以按照反應(yīng)方案3，通過Friedlnder縮合反應(yīng)來制備式V的化合物。
方案3
按照該方法，在R.P.Thummel等人所確定的條件下(J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671)，使式XI的芳基(或雜芳基)酮與其中W代表鹵素例如I、Br或Cl，或羥基或甲氧基的式X的2-?；桨罚谝环N高沸點溶劑例如甲苯中，在氫氧化鉀的醇溶液存在下反應(yīng)。當其中W是羥基或甲氧基時，在該反應(yīng)之后，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，把這些基團轉(zhuǎn)變?yōu)榍懊嫠x的離去基團Y，得到式Y(jié)的化合物。例如，當W是甲氧基時，先通過與三溴化硼在一種溶劑例如二氯甲烷或氯仿中在優(yōu)選為-30℃至0℃的溫度下作用，把后者首先轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，然后把羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N離去基團，例如通過與三氟甲磺酸酐在一種溶劑例如吡啶中在優(yōu)選為-10℃至5℃的溫度下作用。
式V、X和XI化合物中的R1、R2、R3和R4如式(I)中所定義。
另外，式(I)化合物，特別是其中A代表羥基的式(I)化合物也可以按照方案4，通過鈀催化的Stille或Suzuki偶合反應(yīng)(Chem.Rev.，1995，95，2457-2483)，從其中Y如前面所定義的式XII的喹啉衍生物和式XIII或XIV的化合物來制備。式XII、XIII或XIV化合物中的R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定義。
方案4
式XII的化合物可以按照方案5中所示的方法制備。
根據(jù)該方法，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法把式XX的喹啉化合物氧化為式XIX的N-氧化物，后者在乙酸酐的存在下，在Tzeng，C等人的專利US5,646,164中所確定的條件下重排，生成式XVIII的2-乙酰氧基喹啉化合物。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，把后者8-位的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N離核基團例如三氟甲磺酸根，然后與一種式VI的化合物在McKean，D.R.等人所確定的條件下(J.Org.Chem.，52，1987，492)混合，發(fā)生鈀催化的Stille偶合反應(yīng)，得到式XVII的乙烯基衍生物。然后把該衍生物2-位的乙酰氧基轉(zhuǎn)變?yōu)榇黼x核基團例如鹵素或活化的羥基的Y基團，例如轉(zhuǎn)變?yōu)槿谆撬岣?，得到式XVI的乙烯基衍生物。然后可以按照方案1中所示的反應(yīng)路線，從這樣得到的式XVI的喹啉制備式XII的喹啉衍生物。式XVI、XVII、XVIII、XIX和XX中的R2、R3、R4和B如式(I)中所定義。
方案5
其中A不是羥基的本發(fā)明的式(I)化合物可以按照方案6由其中A是羥基的式(I)化合物制備。
根據(jù)該方案，可以從其中A是羥基的式(I)化合物出發(fā)，通過一種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法把羥基活化，得到前面所定義的離去基團Y，然后使后者與一種親核基團XV“A”反應(yīng)來制備這些化合物。該親核基團對應(yīng)于取代基A的相應(yīng)的親核體。反應(yīng)可以在例如一種溶劑如四氫呋喃中進行，并且可以加熱到溶劑的回流溫度。
方案6
按照該方案，可以通過使其中A為羥基的相應(yīng)的式(I)化合物脫羥基來制備其中A為氫原子的本發(fā)明的式(I)化合物。脫羥基反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行，例如通過與三乙基硅烷在三氟乙酸中反應(yīng)，同時加熱到回流溫度來制備。
其中A和D是氫原子的本發(fā)明的式(I)化合物也可以按照下列反應(yīng)方案7進行制備。
方案7
按照該方法，通過使其中M代表金屬，X代表鹵素，而B如式(I)所定義的一種式B-CH2MX的親核衍生物，例如一種有機鎂化合物或有機鋰化合物，與一種式XXIII的亞胺衍生物反應(yīng)來制備式(I)的化合物，該亞胺衍生物是通過使其中R5和R6的定義除了不是氫原子外與式(I)中的定義相同的式NHR5R6的仲胺與一種式XXII的醛反應(yīng)而制得的。反應(yīng)可以在一種有機溶劑例如甲苯或苯中，在回流和共沸蒸餾下進行?；衔颴XII和XIII中的R1、R2、R3、R4、R5、R6和B的定義與式(I)中的定義相同。
用于合成式(I)化合物的原料VI、VII、VIII、X、XI、XIII、XIV、XX、XXII、HNR5R6、B-CH2MX可以直接通過商業(yè)渠道得到，它們是文獻中已知的，或者可以按照通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法合成。
下列實施例詳細說明了適用于本發(fā)明的制備方法的方法和技術(shù)，然而它們并不限制權(quán)利要求書的保護范圍。這些實施例得到了微量分析和NMR以及IR光譜的證實。
下列實施例的目的是詳細說明本發(fā)明。實施例12-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2’-(R)甲基哌啶基]-2-羥基乙基)喹啉鹽酸鹽(I)R1＝苯基，R2＝甲基，R3＝R4＝B＝D＝H，A＝OH，而NR5R6＝
(1)3-甲氧基-2-氨基苯甲醛
把5g 3-甲氧基-2-硝基苯甲醛溶于由100ml乙醇、100ml乙酸和50ml水組成的溶液中。加入11.4g鐵和1.4ml濃鹽酸，把反應(yīng)介質(zhì)加熱回流10-15分鐘。冷卻反應(yīng)介質(zhì)后，加入150ml水，用3×200ml二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。合并有機相，用500ml飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)，得到4.7g無色油狀的3-甲氧基-2-氨基苯甲醛，不需要純化，直接用于下列步驟中。(產(chǎn)率定量地)(2)2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉
把15.3g(101mmol)3-甲氧基-2-氨基苯甲醛和14ml(105mmol)苯基乙基甲酮溶于400ml乙醇中。向反應(yīng)混合物中加入1.4g(25mmol)氫氧化鉀，并在100℃下加熱8小時。冷卻反應(yīng)介質(zhì)后，在真空下濃縮，加入200ml水。幾分鐘后，形成黃色沉淀，過濾介質(zhì)，用300ml乙醚和200ml 1N鹽酸溶液的混合物浸取黃色沉淀。用2×100ml乙醚萃取水相，然后加入300ml二氯甲烷后，向水相加入100ml 3N的氫氧化鈉溶液。然后用3×200ml二氯甲烷萃取水相。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，得到21.2g淡黃色固體的2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉。熔點＝105℃(產(chǎn)率85％)。(3)2-苯基-3-甲基-8-羥基喹啉
在-30℃下，把17.6g(180mmol)三溴化硼滴加到21.2g(85mmol)2-苯基-2-甲基-8-甲氧基喹啉在500ml二氯甲烷中的溶液中。然后去掉冷卻浴，攪拌反應(yīng)介質(zhì)3小時直到它恢復(fù)到室溫。然后把反應(yīng)混合物倒在冰上，用碳酸氫鈉堿化介質(zhì)。然后用3×200ml的二氯甲烷萃取介質(zhì)。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷＝3/7)，得到12.7g無色油狀的2-苯基-3-甲基-8-羥基喹啉。(產(chǎn)率64％)(4)2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰氧基喹啉
在0℃下，把16.9ml(110mmol)的三氟甲磺酸酐滴加到12.5g(53mmol)2-苯基-3-甲基-8-羥基喹啉在150ml吡啶中的溶液中。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時。蒸去吡啶后，用200ml水和100ml乙酸乙酯浸取殘留物。有機相用2×100ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷＝3/7)，得到17.8g棕色固體的2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰氧基喹啉。熔點＝85℃(產(chǎn)率91％)。(5)2-苯基-3-甲基-8-乙烯基喹啉
在室溫下，把6.3g(150ml)氯化鋰、16.8ml(57mmol)三丁基乙烯基錫和1.6g(1.5mmol)Pd(PPh3)4依次加入17.7g(48mmol)2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰氧基喹啉在250ml二噁烷中的溶液中，事先用氮氣流進行脫氣。然后在110℃下加熱反應(yīng)介質(zhì)16小時。蒸去二噁烷后，用200ml水和200ml乙酸乙酯浸取殘留物。用乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷＝3/7)，得到11.3g無色油狀的2-苯基-3-甲基-8-乙烯基喹啉。(產(chǎn)率96％)。(6)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)，2-二羥基乙基)-喹啉
在0℃下，把8.6g(35mmol)2-苯基-3-甲基-8-乙烯基喹啉加入52g AD-mix-α在200ml蒸餾水和200ml叔丁醇的混合物中的懸浮液中。然后在同樣的溫度下采用機械攪拌器劇烈攪拌反應(yīng)混合物16小時。然后加入2g亞硫酸鈉，攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后用200ml水浸取，用3×200ml乙酸乙酯萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷＝3/7)，得到6.65g橙色固體的2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)，2-二羥基乙基)喹啉。熔點＝117℃(產(chǎn)率69％)。(7)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-羥基-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉
在室溫下，把3.7g(24.3mmol)叔丁基二甲基氯化硅和3.4g(50mmol)咪唑加入6.5g(23.2mmol)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)，2-二羥基乙基)喹啉在200ml二甲基甲酰胺中的溶液中。攪拌反應(yīng)介質(zhì)16小時，用3×200ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。合并有機相，用300ml蒸餾水洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷)，得到8.4g無色油狀的2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-羥基-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉。(產(chǎn)率85％)。(8)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-甲磺?；趸?2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉
在0℃下，把2ml(26mmol)甲磺酰氯和4ml(27mmol)三乙胺依次加入7g(17.8mmol)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-羥基-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉在200ml乙醚中的溶液中。溶液迅速變得渾濁，并且形成白色沉淀。在室溫下攪拌1小時后，向反應(yīng)介質(zhì)中加入150ml蒸餾水，用3×200ml乙醚萃取水相。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，得到8.4g無色油狀的2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-甲磺?；趸?2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉，不需要純化，直接用于下一步中。(產(chǎn)率定量地)。(9)2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉
把7g(17.8mmol)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-甲磺?；趸?2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉、8.8g(88mmol)2-(R)-甲基哌啶在50ml干燥氯仿中的溶液加熱到60℃維持6小時。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到3.8g無色油狀的2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉。(產(chǎn)率45％)。(10)(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羥基乙基)喹啉
在70℃下，把0.5g(1.05mmol)2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-[叔丁基二甲基甲硅烷基氧基]乙基)喹啉在15ml乙酸、5ml四氫呋喃和5ml蒸餾水中的溶液加熱40小時，然后倒入冰冷的150ml乙醚和150ml飽和的碳酸氫鈉溶液的混合物中。繼續(xù)加入碳酸氫鈉直到pH大約為9，然后用3×200ml乙醚萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到0.3g無色蠟狀的(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羥基乙基)喹啉。(產(chǎn)率75％)。(11)(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羥基乙基)喹啉鹽酸鹽
把8.3ml 0.1N的鹽酸溶液加入0.3g(0.832mmol)(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羥基乙基)喹啉在3ml甲醇中的溶液中。蒸去溶劑，把得到的鹽溶于10ml水中。過濾溶液，用干冰/丙酮浴冷凍，冷凍干燥過夜，得到0.33g白色固體的(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羥基乙基)喹啉鹽酸鹽，熔點＝68℃。(產(chǎn)率定量的)實施例22-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉，雙羥萘酸鹽(pamoate)(1)3-甲基-8-甲氧基喹啉
把94ml濃硫酸和70ml水置于一個裝有一個機械攪拌器的1L的三頸燒瓶中。用冰浴把混合物冷卻到0℃，滴加45g(366mmol)鄰甲氧基苯胺，然后加入0.54g碘化鈉。然后用油浴把混合物加熱到115℃，使用注射器以25ml/h的速率加入50ml(604mmol)異丁烯醛。加完后，繼續(xù)加熱1小時。把混合物冷卻到室溫，然后倒在冰和碳酸鈉的混合物上，用二氯甲烷萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝98/2)，得到18.7g3-甲基-8-甲氧基喹啉。(產(chǎn)率29.5％)(2)2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉
把84ml干燥的THF和42ml 2M苯基鋰的己烷溶液加入一個用冰浴冷卻到0℃的1L的三頸燒瓶中。把反應(yīng)介質(zhì)加熱到65℃，滴加12g(69mmol)3-甲基-8-甲氧基喹啉在50ml甲苯中的溶液。把混合物回流6小時，冷卻到室溫，滴加50ml乙醇。在真空下濃縮混合物，殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到5.9g 2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉。(產(chǎn)率35％)(3)2-苯基-3-甲基-8-羥基喹啉
把4.75g(19mmol)2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉和111ml 48％的氫溴酸加入一個1L的圓底燒瓶中?；亓骰旌衔?8小時，冷卻到室溫。加入碳酸氫鈉以堿化溶液，用乙醚萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)，得到4.3g油狀的2-苯基-3-甲基-8-羥基喹啉。(產(chǎn)率77％)(4)2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉
在0℃下，把6.4ml(38mmol)三氟甲磺酸酐加入4.3g(18.3mmol)2-苯基-3-甲基-8-羥基喹啉在50ml吡啶中的溶液中。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時，蒸去吡啶后，用100ml水和100ml乙酸乙酯浸取殘留物。用2×100ml乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，得到6.6g棕色固體的2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉，熔點＝85℃。(產(chǎn)率＝99％)
基本上使用與實施例1相同的方法，從步驟(5)開始，使用步驟(8)中的一種合適的胺，制得了本發(fā)明的其它式(I)的化合物。實施例32-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)-喹啉雙羥水楊酸鹽(I)R1＝苯基，R2＝R3＝R4＝B＝D＝H，A＝OH，而R5＝R6＝乙基(1)8-羥基喹啉N-氧化物
把59.74g(411mmol)8-羥基喹啉、350ml(822mmol)二氯甲烷、82.2ml 35％過氧化氫水溶液和0.52g(2.5mmol)甲基三氧化銠(MTO)加入一個1L的圓底燒瓶中。在室溫下(25℃)攪拌反應(yīng)混合物24小時，然后依次加入80ml過氧化氫水溶液和0.32g二氧化錳。攪拌混合物1小時30分鐘，然后通過靜置進行分離。用二氯甲烷(2×200ml)萃取水相。合并有機相，通過硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮，得到64g橙色固體的8-羥基喹啉N-氧化物，熔點＝112℃。(產(chǎn)率97％)(2)2-乙酰氧基-8-羥基喹啉
把64g(397mmol)8-羥基喹啉N-氧化物、550ml乙酸酐和40ml乙酸加入一個1L的圓底燒瓶中。加熱回流(135℃)反應(yīng)混合物24小時，然后再次加入40ml乙酸，繼續(xù)加熱1小時30分鐘。讓反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，加入400ml甲苯，出現(xiàn)沉淀，過濾。再加入400ml甲苯，過濾。用200ml乙醚洗滌沉淀，在干燥器中在真空下通過五氧化二磷干燥，得到70.5g棕色固體的2-乙酰氧基-8-羥基喹啉。(產(chǎn)率88％)2-乙酰氧基-8-三氟甲磺?；趸?br> 把36g(176mmol)2-乙酰氧基-8-羥基喹啉和300ml加入一個1L的圓底燒瓶中，用冰浴冷卻反應(yīng)混合物，滴加62.3ml(370mmol)三氟甲磺酸酐，在0℃下繼續(xù)攪拌3小時。把反應(yīng)混合物倒入200ml 3M鹽酸和冰的混合物中。出現(xiàn)棕色的沉淀，過濾，然后用3×50ml水洗滌，在干燥器中在真空下通過五氧化二磷干燥，得到56.6g棕色固體的2-乙酰氧基-8-三氟甲磺?；趸埸c＝90℃。(產(chǎn)率96％)(3)2-乙酰氧基-8-乙烯基喹啉
把33.6g(100mmol)2-乙酰氧基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉、12.7g氯化鋰(300mmol)、34.9g(110mmol)三丁基乙烯基錫和5.8g四(三苯基膦)鈀加入一個1L的含有300ml二噁烷并事先脫氣的圓底燒瓶中。加熱回流混合物4小時，然后在真空下濃縮，加入200ml水進行水解。用乙酸乙酯(4×200ml)萃取水相，合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。殘留物通過硅膠色譜柱純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯＝95/5)，得到一個包含2-羥基-8-乙烯基喹啉和18.6g 2-乙酰氧基-8-乙烯基喹啉呈黃色油狀的組份。(產(chǎn)率87％)(4)2-羥基-8-乙烯基喹啉
把18.6g(87.3mmol)2-乙酰氧基-8-乙烯基喹啉、290ml水和290ml甲醇加入一個1L的圓底燒瓶中。在55℃下加熱反應(yīng)混合物2小時，然后在真空下蒸去甲醇，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，得到15.0g黃色油狀的2-羥基-8-乙烯基喹啉，熔點＝96℃。(定量的產(chǎn)率)(5)2-三氟甲磺?；趸?8-乙烯基喹啉
把7.5g(43.86mmol)2-羥基-8-乙烯基喹啉、5.32ml吡啶(65.78mmol)和100ml二氯甲烷加入一個250ml圓底燒瓶中。用冰浴把混合物冷卻到0℃，滴加11.10ml(65.78mmol)三氟甲磺酸酐，在0℃下繼續(xù)攪拌半小時，加入100ml水水解反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(3×150ml)萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，殘留物通過硅膠色譜柱純化(洗脫劑庚烷/二氯甲烷＝1/1)，得到7.2g黃色油狀的2-三氟甲磺?；趸?8-乙烯基喹啉。(產(chǎn)率52％)(6)2-三氟甲磺?；趸?8-(1，2-二羥基乙基)喹啉
把2-三氟甲磺?；趸?8-乙烯基喹啉在37ml叔丁醇和37ml水中的溶液加入一個用冰浴冷卻到0℃的ADmix-α在300ml叔丁醇和300ml水中的懸浮液中，在0℃下攪拌反應(yīng)混合物16小時，然后加入亞硫酸氫鈉和300ml水。在室溫下攪拌混合物1小時，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，殘留物通過硅膠色譜柱純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到12.0g黃色油狀的2-三氟甲磺?；趸?8-(1，2-二羥基乙基)喹啉。(產(chǎn)率80％)(7)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-羥基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉
在室溫下攪拌12g(35mmol)2-三氟甲磺?；趸?8-(1，2-二羥基乙基)喹啉、5.33g(78.3mmol)咪唑和5.63g叔丁基二甲基氯化硅在280ml DMF中的溶液16小時。加入800ml水并用乙酸乙酯萃取(3×250ml)，合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮，殘留物通過硅膠色譜柱純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到13.8g黃色油狀的2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-羥基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉。(產(chǎn)率91％)(8)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-二乙基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉
依次把13.21ml三乙胺和7ml甲磺酰氯加入用冰浴冷卻到0℃的13.8g(30.53mmol)2-三氟甲磺?；趸?8-(1’-羥基-2’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉在300ml乙醚中的溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌10分鐘，加入300ml水進行水解，用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。把殘留物溶于200ml氯仿和45ml二乙胺中，回流混合物16小時。加入200ml水，用乙酸乙酯(3×150ml)進行萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。殘留物通過硅膠色譜柱純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到14g黃色油狀的2-三氟甲磺?；趸?8-(1-二乙基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉。(產(chǎn)率90％)(9)2-三氟甲磺?；趸?8-(1’-二乙基氨基-2’-羥基乙基)喹啉
把0.94g(1.85mmo1)2-三氟甲磺?；趸?8-(1-二乙基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉、14ml乙酸、5ml THF和5ml水加入一個100ml的圓底燒瓶中。在70℃下加熱混合物20小時，恢復(fù)到室溫，水解，通過加入通常的氫氧化鈉進行中和，用乙酸乙酯萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。殘留物通過硅膠色譜柱純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝98/2)，得到0.515g黃色油狀的2-三氟甲磺?；趸?8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉。(產(chǎn)率71％)(10)2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉
把0.1g(0.254mmo1)2-三氟甲磺?；趸?8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉、3ml甲苯、62mg(0.51mmol)苯基硼酸、53mg(0.38mmol)碳酸鉀和17.6mg(0.0152mmol)四(三苯基膦)鈀加入一個20ml的三頸燒瓶中。用90℃的油浴加熱混合物2小時，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取。合并有機相，通過硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。殘留物通過硅膠色譜柱純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝95/5)，得到40mg無色油狀的2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉。(產(chǎn)率49％)(11)2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉雙羥萘酸鹽把43mg(0.11mmol)雙羥萘酸(acide pamo
que)在1ml DMF中的溶液加入40mg(0.11mmol)2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉在1ml DMF中的溶液中。攪拌溶液15分鐘，然后加入10ml蒸餾水。把得到的黃色沉淀過濾出來，用5×5ml蒸餾水洗滌，然后在干燥器中在真空下通過五氧化二磷干燥，得到83mg黃色固體的2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉雙羥萘酸鹽，熔點＝120℃。(定量的產(chǎn)率)實施例4
通過使用基本上與前面實施例中相同的方法，制得了本發(fā)明式(I)的其它化合物。這些化合物列于下表中。表
(I，D＝H)在這個表中
Pam代表雙羥萘酸的鹽(acide pamo
que)，
HCl代表鹽酸鹽，
“-”代表游離形式的化合物，
Et代表乙基，
Me代表甲基，
Ph代表苯基。
而且，其中序號中附帶R的化合物是以手性的帶有胺的芐基碳的R立體化學形式存在，序號中附帶S的化合物是以手性的帶有胺的芐基碳的S立體化學形式存在。如果胺即NR5R6帶有一個不對稱中心，則絕對的立體化學如表中的具體說明。表中所有的其它化合物都是外消旋的。
針對本發(fā)明的化合物進行了生物學試驗以證明它們對尿道和動脈平滑肌的收縮作用。1.在體外研究了本發(fā)明的化合物對尿道和動脈平滑肌的作用。這些試驗是在重量為3-3.5kg的雌性新西蘭大鼠上進行的。通過脊椎脫位來殺死動物，然后從腸系膜動脈和尿道取下組織環(huán)。把這些組織環(huán)浸入一種充有95％O2和5％CO2混合物的改進的Krebs溶液中。給每個組織樣品加1g的張力，然后以累計劑量方式加入苯福林，畫出劑量/反應(yīng)曲線。沖洗樣品后，以累計劑量方式加入被研究的化合物，畫出劑量/響應(yīng)曲線。通過計算pD2(能引起最大收縮的50％時的激動劑濃度的負對數(shù))和用苯福林得到的最大收縮作用的百分數(shù)(％Emax)表示的最大作用來評估每種化合物的收縮作用。
得到的結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物*通常具有4-8的尿道pD2*通常具有小于3的動脈pD2*具有大于30，通常為40-90的尿道％Emax*通常具有小于5的動脈％Emax2.在體外研究了本發(fā)明的化合物對Yucatan微型豬的隱靜脈的作用。把組織切成螺旋形，裝在一個單獨的器官罐中，置于37℃的充有95％O2和5％CO2混合物的改進的Krebs溶液中。把容器與一個加有l(wèi)g基礎(chǔ)張力的等距的傳感器連接，接在一個可以記錄張力變化的多波形描記器上。通過預(yù)先用3μM去甲腎上腺素激發(fā)來試驗每種制劑的活力。沖洗后，加入要研究的化合物，以累計方式構(gòu)建化合物的濃度/響應(yīng)曲線，直到得到最大響應(yīng)。通過計算CE50(產(chǎn)生50％最大響應(yīng)時的濃度)來評估每種化合物的收縮作用。
本發(fā)明的化合物可以得到CE50值通常為1μM-100μM的靜脈收縮活性。
本發(fā)明的化合物可用于治療靜脈功能不全和靜脈潰瘍。3.按照下列方法在無脊髓大鼠和兔子活體中研究了本發(fā)明的化合物對血壓和尿道壓的作用*取出骨髓后的大鼠
將Wistar大鼠麻醉，取出骨髓(按照Gillespie，MacLaren A.andPolock D.，“在取出骨髓后的貓和大鼠中刺激從脊柱以各個器官的自主流出的不同片段的方法”(Amethod of stimulating differentsegments of the autonomic outflow from the spinal column tovarious organsin the pithed cat and rat)；Br.J.Pharmacol.，1970，40257-267的方法)。
把通過股動脈和頸靜脈插入導(dǎo)管。通過在膀胱上所作的一個切口把另一根導(dǎo)管插入尿道中。以逐步增大的劑量通過靜脈灌注施用試驗化合物。
把結(jié)果表示為要使尿道壓增加10cm水柱(PU10)或者使動脈壓增加10mm Hg柱(PA10)或者增加50mm Hg柱(PA50)所需要的劑量。
這樣試驗的本發(fā)明的化合物可以得到下列結(jié)果
PU10的劑量小于500μg/kg，通常為5-200μg/kg，
PA10的劑量大于600μg/kg，通常為600-2000μg/kg，
PA50達不到。*兔子
在用氯胺酮和甲苯噻嗪的混合物麻醉過的重量為3-4kg的雌性新西蘭大鼠上進行試驗。在主動脈進入股動脈、頸動脈和尿道(膀胱頸下方1.5cm處)的下行部分插入導(dǎo)管。
在手術(shù)后5-15天，通過靜脈內(nèi)給藥(i.v.)方式用5分鐘時間以單劑量方式(10或100μg/kg)服用試驗化合物。
在這種情況下，分別針對尿道基礎(chǔ)壓力和動脈基礎(chǔ)壓力測定尿道壓(PU)和動脈壓(PA)的增大。將得到的結(jié)果表達為占在靜脈內(nèi)給藥(i.v.)后5分鐘時的術(shù)前給藥值的百分數(shù)。
這樣試驗的本發(fā)明化合物在靜脈內(nèi)給藥后，可以使PU增大50％以上，通常增大50-350％，而在強制喂食后，可以使PU通常增大50-200％。PA的增大總是小于10％，通常為0％。
上述綜合結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物具有很強的尿道收縮作用，具有很弱的動脈收縮作用。
本發(fā)明的化合物可以用作藥物，具體地用作使平滑肌收縮的藥劑，更具體地用于治療應(yīng)激性尿失禁。就這個指標來說，本發(fā)明的化合物藥效很高，并且其副作用通常比常規(guī)用于這種治療的藥物少，特別是在影響心血管系統(tǒng)，特別是動脈床方面的副作用。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療靜脈功能不全、偏頭痛或胃腸疾病以及作為鼻粘膜的血管收縮劑。
本發(fā)明的化合物在制備用于治療上述疾病中的用途構(gòu)成了本發(fā)明整體的一部分。
本發(fā)明的另一個方面涉及包含本發(fā)明的化合物作為活性組份的藥物組合物。
這些藥物組合物包含有效量的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或水合物，和一種或多種合適的賦形劑。
所說的賦形劑根據(jù)所要的藥劑形式和給藥方式來進行選擇。
在用于口服、舌下給藥、皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、局部給藥、氣管內(nèi)給藥、鼻腔內(nèi)給藥、透皮給藥或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，可以以單位給藥劑型，以與常規(guī)的藥物載體的混合物形式，給動物或人服用上述式(I)的活性組份或其任選使用的鹽、溶劑化物或水合物，以預(yù)防或治療上述障礙或疾病。合適的單位給藥劑型包括口服劑型例如片劑、凝膠、粉末、顆粒和口服的溶液或懸浮液、舌下給藥、經(jīng)頰給藥、氣管內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥用的劑型。用于局部給藥時，本發(fā)明的化合物可以以乳膏、油膏或洗劑形式使用。
為了達到所要的預(yù)防或治療效果，活性組份的劑量可以在0.1ug-50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)變化。雖然這些劑量是一般情況下的劑量，但是可能在特定的情況下，更高或更低的劑量是合適的，這樣的劑量也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。按照慣例，針對每個病人的合適劑量是由醫(yī)生根據(jù)給藥方法、所說的病人的體重和所說的病人的反應(yīng)來進行確定的。
每個單位劑量包含0.1-1000mg，優(yōu)選1-500mg活性組份以及一種藥物載體。這種單位劑量可以每天服用1-5次，使得每天服用0.5-5000mg，優(yōu)選1-2500mg劑量。
例如，當以片劑形式制備固體組合物時，把主要的活性組份與一種藥物載體例如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合。可以用蔗糖、纖維素衍生物或其它材料給片劑包衣。
根據(jù)第二個實施例，通過把活性組份與一種稀釋劑混合，然后把得到的混合物裝在軟膠囊或硬膠囊中來制備膠囊形式的制劑。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明還涉及一種治療上述疾病的方法，包括施用本發(fā)明的一種化合物(給藥)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其鹽
其中
A代表氫原子、羥基、C1-3烷氧基、羥基-C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、巰基、C1-6烷基-硫烷基或鹵素；
B和D相互獨立地代表氫原子、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或全氟代-C1-2烷基，或者B和D一起形成氧合(oxo)；
R1代表苯基、萘基或含有4或5個碳原子及氧、硫或氮作為雜原子的雜芳基；苯基、萘基或雜芳基可以被一、二或三個選自鹵素、羥基、硝基、氨基、疊氮基、C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)-氨基、氟代-C1-6烷基、全氟代-C1-2烷基、C1-6烷氧基、苯基和芐基及苯甲氧基的取代基取代；
R2和R3相互獨立地代表氫原子、鹵素或C1-6烷基；
R4代表氫原子、羥基或鹵素；而
R5和R6相互獨立地代表氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)狀烯基、氟代C1-6烷基或全氟代-C1-2烷基，或者R5和R6-起形成C2-6亞烷基鏈或C3-6亞烯基鏈，與跟它們相連的氮原子構(gòu)成雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被C1-4烷基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于
A代表氫、羥基、巰基或鹵素；
B和D代表氫原子；
R1代表苯基、萘基或含有4或5個碳原子以及硫或氮作為雜原子的雜環(huán)基，苯基、萘基或雜芳基，可以被一、二或三個選自鹵素、羥基、硝基、氨基、疊氮基、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、C1-3烷基-羰基、C1-3烷基-氨基、二(C1-3烷基)-氨基、氟代-C1-6烷基、全氟代-C1-2烷基、C1-3烷氧基、苯基、芐基和苯甲氧基的取代基取代；
R2和R3相互獨立地代表氫原子或C1-6烷基；
R5和R6相互獨立地代表氫原子或C1-6烷基，或者R5和R6一起形成C2-6亞烷基鏈，與跟它們相連的氮原子構(gòu)成選自哌啶基、氮雜環(huán)丁二烯基(azétidiny1e)或吡咯烷基的雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被C1-4烷基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于
A代表羥基；
B和D以及R4代表氫原子；
R1代表萘基、噻吩、吡啶或苯基，苯基可以被一、二或三個選自鹵素、羥基、硝基、氨基、疊氮基、C1-3烷基、羥基-C1-3烷基、C1-3烷基-羰基、C1-3二烷基氨基、全氟代-C1-2烷基、C1-3烷氧基、苯基和苯甲氧基的取代基取代；
R2和R3相互獨立地代表氫原子或C1-3烷基；而
R5和R6相互獨立地代表C1-3烷基，或者R5和R6與跟它們相連的氮原子一起是哌啶基，該哌啶基任選地被C1-2烷基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其特征在于，它由下列化合物組成*2-苯基-3-甲基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉、*2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2’-(R)-甲基哌啶基]-2-羥基乙基)喹啉、*2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉、*2-噻吩-2-基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉和*2-(2-氟苯基)-3-甲基-8-(1-二乙基氨基-2-羥基乙基)喹啉。
5.式(III)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、B和D如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物中所定義。
6.一種制備權(quán)利要求1-4中任意一項所述的其中A代表羥基的式(I)化合物的方法，其特征在于把式III化合物
III中與B基團成對的羥基保護起來，得到其中Pg代表一種保護基團的式II化合物
II在任選地把羥基活化后，使式II的化合物與一種胺NHR5R6反應(yīng)，在脫保護后，得到式(I)的化合物，其中式II和III以及所說的胺中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、D和B如權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物中所定義。
7.一種藥物，其特征在于它由權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物組成。
8.一種藥物組合物，其特征在于它包含權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物和一種或多種合適的賦形劑。
9.權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物在制備用于治療尿失禁、靜脈功能不全、偏頭痛或胃腸疾病的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于該藥物用于治療應(yīng)激性尿失禁。
全文摘要
通式(I)的化合物及其鹽，其在治療中的用途其中A代表H、OH、C1－3烷氧基、羥基－C1－6烷基、C1－3烷氧基－C1－3烷基、巰基、C1－6烷基－硫烷基或鹵素；B和D相互獨立地代表H、C1－6烷基、氟代C1－6烷基或全氟代－C1－2烷基，或者B和D一起形成氧合；R1代表苯基、萘基或含有4或5個碳原子的雜芳基；R2和R3相互獨立地代表H、鹵素或C1－6烷基；R4代表H、OH或鹵素；而R5和R6相互獨立地代表H、C1－6烷基、C2－6鏈烯基、C3－6環(huán)烷基、C3－6環(huán)狀烯基、氟代C1－6烷基或全氟代－C1－2烷基，或者R5和R6一起形成C2－6亞烷基鏈或C3－6亞鏈烯基鏈，與跟它們相連的氮原子構(gòu)成雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被C1－4烷基取代。
文檔編號A61P25/06GK1413196SQ0081780
公開日2003年4月23日 申請日期2000年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月25日
發(fā)明者P·R·波維, A·布勞恩, C·菲利波 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司