專利名稱：( 1－芐基－4－甲基哌啶－3－基)－甲基胺的旋光拆分及其用于制備作為蛋白激酶抑制 ...的制作方法
手性鹽拆分發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及由對映體，特別是在制備作為蛋白激酶抑制劑的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物中所用的前體對映體的外消旋混合物實現(xiàn)手性鹽拆分的方法。本發(fā)明還涉及吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物和使用這種化合物作為蛋白激酶如酶Janus激酶3的抑制劑的方法。
背景技術(shù)：
吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物是蛋白激酶如酶Janus激酶3(JAK3)的抑制劑，因而可作為免疫抑制劑用于治療器官移植、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、阿爾茨海默氏病、白血病和其它要求免疫抑制的適應(yīng)癥。在2000年12月8日申請并轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人的同時待審申請09/732669中描述了吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其藥物組合物和應(yīng)用方法。本文引用該申請的全部公開內(nèi)容作為參考。最初獲得的是吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的外消旋混合物，而優(yōu)選和在需要作藥用時分離為基本上純形式的單獨的對映體?？梢酝ㄟ^在其合成中使用立體特異性前體化合物預(yù)先確定化合物的立體化學(xué)。因此本發(fā)明的方法具體涉及用于前體化合物的外消旋混合物的實質(zhì)性手性鹽拆分的方法，用于生產(chǎn)吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的單獨對映體形式。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及在制備下式化合物特別是其R1基團(tuán)或其藥學(xué)上可接受的鹽中所用前體的對映體的拆分方法 其中R1是下式基團(tuán) 其中y為0、1或2；R4選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選被以下基團(tuán)取代氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)?；被?；或者R4為(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被以下基團(tuán)取代氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基；R5為(C1-C9)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基必須被1-5個以下基團(tuán)取代羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被?、氨基(C1-C6)?；?、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；?、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，而R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或者式II的基團(tuán) 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f和g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或者羰基；和Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨立地選自氫或任選被以下基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；被?；R12為羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)?；?、氨基(C1-C6)?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，而R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氨基、鹵素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基，其中烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自獨立地為(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C6-C10)芳基亞硫?；?、(C1-C6)烷基磺?；?C6-C10)芳基磺?；?、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述雜芳基、雜環(huán)烷基和芳基任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、芐氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環(huán)烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺?；?、(C6-C10)芳基磺?；被?、(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；被?、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環(huán)烷基。
本發(fā)明還涉及式I化合物的立體特異性藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的制備。用于制備本發(fā)明的上述堿化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸為那些形成如下無毒的酸加成鹽的酸即含有藥理上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本發(fā)明還涉及式I的立體特異性堿加成鹽。可以用作試劑制備那些性質(zhì)上為酸性的式I化合物的藥學(xué)上可接受的堿鹽的化學(xué)堿為那些與這種化合物形成無毒堿鹽的堿。這些無毒堿鹽包括但不限于衍生自藥理上可接受的陽離子的堿鹽，所述陽離子如堿金屬陽離子(如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(如鈣和鎂)，銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低級鏈烷醇銨和藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺的其它堿鹽。
除非另外指出，這里所用的術(shù)語“烷基”包括具有直鏈或支鏈部分或其組合的飽和一價烴基。
這里所用的術(shù)語“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如以上定義。
除非另外指出，這里所用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。本發(fā)明的化合物可以包含雙鍵。當(dāng)存在這種鍵時，本發(fā)明的化合物作為順式和反式構(gòu)型及作為其混合物存在。除非另外指出，這里所指的烷基和鏈烯基以及這里所指的其它基團(tuán)(如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，且它們還可以是環(huán)狀的(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)，或者是直鏈或支鏈并包含環(huán)狀部分。除非另外指出，鹵素包括氟、氯、溴和碘。
這里所用的(C2-C9)雜環(huán)烷基指吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖丙啶基、環(huán)氧乙烷基、亞甲二氧基、苯并吡喃基、異噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜基、哌嗪基、苯并二氫吡喃基等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解該(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)的連接是通過碳或sp3雜化氮雜原子。
這里所用的(C2-C9)雜芳基指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氫-5H-[1]氮茚基(pyrindinyl)、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氫-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解該(C2-C9)雜芳基環(huán)的連接是通過碳原子或sp3雜化氮雜原子。
這里所用的(C6-C10)芳基指苯基或萘基。
本發(fā)明所用的化合物包括所有構(gòu)象異構(gòu)體(如順式和反式異構(gòu)體)。用于本發(fā)明的化合物具有不對稱中心，因而具有手性，并以不同的對映體和非對映體形式存在。本發(fā)明涉及拆分組分前體的旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，由此拆分本發(fā)明的化合物及其混合物，還涉及可能使用或包含它們的所有藥物組合物和治療方法。在這方面，本發(fā)明包括E和Z構(gòu)型。式I的化合物還可以作為互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明涉及這些互變異構(gòu)體及其混合物。具體而言，通過以下方法完成用于提供式I的R1取代基的化合物對映體的外消旋混合物的拆分在含或不含水作為共溶劑的適宜溶劑如乙醇中，用二取代的酒石酸或酒石酸鹽的特定旋光異構(gòu)體處理外消旋混合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，使用拆分試劑如酒石酸和酒石酸衍生物的旋光異構(gòu)體如二-對甲苯酰基-L-酒石酸和(S)-(+)-Andeno酸(pencyphos，(S)-(+)-2-羥基-5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧phosphorinane-2-氧化物)鹽可以拆分得到超過90％的目標(biāo)對映體。
拆分物質(zhì)的對映體和特定的對映體之間的相互作用提供對外消旋混合物的拆分，從而拆分物質(zhì)和對映體的沉淀提供一種目標(biāo)立體特異性物質(zhì)，并由此可以單獨分離在溶液中剩余的對映體。因此，根據(jù)特定的目標(biāo)對映體和所用的分離方法(即來自沉淀或溶液)，可以同時選擇拆分性質(zhì)的立體特異性；例如″L″形式拆分試劑如酒石酸鹽衍生物提供″R″形式R1取代基的沉淀和含有″L″形式的溶液，反之亦然。
上述的拆分試劑有效地提供下式化合物的3R，4R對映體(如上所述為沉淀或溶液) 根據(jù)本發(fā)明，通過以下步驟實現(xiàn)式IIII化合物的拆分方法a)將在適宜溶液中的式III化合物的外消旋混合物與具有明確立體特異性的拆分化合物混合一段充足的時間，以使該外消旋混合物中的立體特異性異構(gòu)體從溶液中大體上(substantial)沉淀；(b)根據(jù)所期望的立體特異性化合物，收集沉淀并將其純化，或者收集母液并重結(jié)晶其中包含的對映體。
對于某些物質(zhì)，本發(fā)明的拆分形成一種漿液而不是一種溶液，包括漿液至漿液的轉(zhuǎn)化。術(shù)語“溶液”包括溶液和漿液。
進(jìn)行拆分和沉淀的溫度優(yōu)選為室溫，而盡管沉淀時間不受效率的限制，其優(yōu)選不超過大約4小時。為了易化拆分，期望使用外消旋混合物中穩(wěn)定形式的對映體，而式II的化合物以酸加成鹽形式如鹽酸鹽最為穩(wěn)定，而不是游離堿形式，優(yōu)選在拆分前相應(yīng)轉(zhuǎn)化該外消旋化合物混合物。因此，例如優(yōu)選在乙醇中，用少量的甲苯作為共溶劑，形成式II化合物的鹽酸鹽。可選擇地，甲醇、異丙醇、乙腈或四氫呋喃(或其混合物含有或不含有水作為共溶劑)與共溶劑甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或四氫呋喃可以用于鹽形成。特別優(yōu)選HCl鹽，因為這種形式提供優(yōu)越的純化，并富集來自前面步驟的其它立體異構(gòu)體。
拆分中所用的優(yōu)選的置換溶劑為乙酸乙酯。甲苯、乙腈或庚烷也可用作溶劑。
優(yōu)選的分離溶劑為丙酮。其它在這方面有用的溶劑包括異丙醇、乙醇、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、乙腈和四氫呋喃。所述溶劑還可以彼此或與水一起用作共溶劑。
如所述，優(yōu)選的拆分化合物包括立體特異性構(gòu)象的酒石酸和它的衍生物如甲苯?；剖岷捅郊柞；剖?。其它拆分化合物包括立體特異性腺酸(adeno acid)及其衍生物。
為了易化沉淀和重結(jié)晶，任選加入晶種；但為了獲得更高的ee物質(zhì)并具有較少的重結(jié)晶，優(yōu)選這樣做。
為了例示本發(fā)明的方法和效力，提供以下的實施例。應(yīng)理解這種實施例是其中所包含的細(xì)節(jié)而不應(yīng)被理解為是對本發(fā)明的限定。
本發(fā)明還涉及一種用于制備下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法， 其中，R1為下式的基團(tuán)
其中y為0、1或2；R4選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選被以下基團(tuán)取代氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)?；被?；或者R4為(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被以下基團(tuán)取代氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；被籖5為(C1-C9)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基必須被1-5個以下基團(tuán)取代羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C1-C6)?；?C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被?、氨基(C1-C6)?；被?C1-C6)?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；?、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，而R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或者式II的基團(tuán) 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f和g各自獨立地為0或1；
d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或者羰基；和Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨立地選自氫或任選被以下基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；被?；R12為羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C1-C6)?；?C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被?、氨基(C1-C6)?；?、氨基(C1-C6)?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，而R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氨基、鹵素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基，其中烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自獨立地為(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C6-C10)芳基亞硫?；?C1-C6)烷基磺?；?、(C6-C10)芳基磺?；?、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述雜芳基、雜環(huán)烷基和芳基任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、芐氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環(huán)烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺?；?、(C6-C10)芳基磺酰基氨基、(C6-C10)芳基磺?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環(huán)烷基。
所述方法包括步驟a)在溶劑中將下式的對映體化合物的外消旋混合物與具有明確立體特異性的拆分化合物混合，以形成一種溶液，所述拆分劑能夠結(jié)合至少一種但不是所有所述對映體以形成含有所述至少一種所述對映體的沉淀，
其中y、R4和R5如以上定義；b)使該混合物靜置一段充足的時間以允許從溶液中大體上(substantial)沉淀外消旋混合物中的一種立體特異性對映體，而另一種所述對映體留在該溶液中；c)根據(jù)所期望的化合物的立體特異性對映體，收集沉淀并將其純化，或者收集含有另一種所述對映體的溶液，并重結(jié)晶該溶液中含有的對映體；和d)使如此形成的目標(biāo)立體特異性對映體與下式的化合物反應(yīng)， 其中R為氫或保護(hù)基，而R2和R3如以上定義。
本發(fā)明還涉及下式的化合物 其中R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氨基、鹵素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選被選自以下的1-3個基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自獨立地為(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C6-C10)芳基亞硫?；?、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述雜芳基、雜環(huán)烷基和芳基任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、芐氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環(huán)烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺?；?、(C6-C10)芳基磺?；被?、(C6-C10)芳基磺?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；被?、(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環(huán)烷基。
本發(fā)明還涉及特別優(yōu)選的選自以下的化合物甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸二甲酰胺；{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N’-丙基-哌啶-1-甲脒；和(3R，4R)-N-氰基-4，N’，N’-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物用于(a)治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥器官移植排斥、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、阿爾茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，或(b)抑制哺乳動物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，所述藥物組合物包含對這種疾病或病癥有效量的上述特別優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種用于抑制哺乳動物包括人的蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用有效量的上述特別優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物包括人中治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥的方法器官移植排斥、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、阿爾茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，所述方法包括給該哺乳動物施用治療這種病癥有效量的上述特別優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及下式的化合物 本發(fā)明還涉及下式的化合物 本發(fā)明還涉及下式的化合物 發(fā)明詳述以下的反應(yīng)路線例示本發(fā)明的化合物的制備。除非另外指出，所述反應(yīng)路線及隨后的討論中的R2、R3、R4和R5如以上定義。
制備A
制備B
路線1
路線2
路線3
在制備A的反應(yīng)1中，通過式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物(其中R為氫或保護(hù)基如苯磺酰基或芐基)與N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺或N-碘琥珀酰亞胺反應(yīng)，將XXI轉(zhuǎn)化為式XX的4-氯-5-鹵代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物(其中Y為氯、溴或碘)。在氯仿中將反應(yīng)混合物加熱回流大約1小時至大約3小時，優(yōu)選大約1小時的時間。可選擇地，在制備A的反應(yīng)1中，通過式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(其中R為氫)與硝酸在硫酸中于大約-10℃至大約10℃，優(yōu)選大約0℃的溫度下，反應(yīng)大約5分鐘至大約15分鐘，優(yōu)選大約10分鐘的時間，將XXI轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式XX的4-氯-5-硝基吡咯并[2，3-d]嘧啶(其中Y為硝基)。通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種條件下，如在鈀氫解或氯化錫(IV)和鹽酸條件下使式XXI的化合物(其中Y為硝基)反應(yīng)，將XXI轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XX的4-氯-5-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶(其中Y為氨基)。
在制備A的反應(yīng)2中，通過以下方法將式XX的4-氯-5-鹵代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物(其中R為氫)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XIX的化合物(其中R2為(C1-C6)烷基或芐基)用N-丁基鋰在大約-78℃的溫度下處理XX，并使如此形成的二價陰離子中間體與烷基鹵或芐基鹵于大約-78℃至室溫，優(yōu)選室溫的溫度下反應(yīng)。可選擇地，使如此形成的二價陰離子與分子氧反應(yīng)形成相應(yīng)的式XIX的4-氯-5-羥基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中R2為羥基。通過以下方法將式XX的化合物(其中Y為溴或碘，而R為苯磺酸酯)轉(zhuǎn)化為式XIX的化合物(其中R2為(C6-C12)芳基或乙烯基)用N-丁基鋰于大約-78℃的溫度下處理XX，然后在大約-78℃下加入氯化鋅。然后使如此形成的相應(yīng)的有機(jī)鋅中間體與芳基碘或乙烯基碘在催化量的鈀存在下反應(yīng)。在大約50℃至大約80℃，優(yōu)選大約70℃的溫度下將反應(yīng)混合物攪拌大約1小時至大約3小時，優(yōu)選大約1小時的時間。
在制備A的反應(yīng)3中，通過以下方法將式XIX的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVI的化合物用N-丁基鋰、二異丙胺鋰或氫化鈉在大約-78℃的溫度下，在極性質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃存在下處理XIX。使如此形成的陰離子中間體進(jìn)一步與以下物質(zhì)反應(yīng)(a)烷基鹵或芐基鹵，在大約-78℃至室溫，優(yōu)選-78℃的溫度下，此時R3為烷基或芐基；(b)醛或酮，在大約-78℃至室溫，優(yōu)選-78℃的溫度下，此時R3為烷氧基；和(c)氯化鋅，在大約-78℃至室溫，優(yōu)選-78℃的溫度下，然后使如此形成的相應(yīng)的有機(jī)鋅中間體與芳基碘或乙烯基碘在催化量的鈀存在下反應(yīng)。將所得的反應(yīng)混合物于大約50℃至大約80℃，優(yōu)選大約70℃的溫度下攪拌大約1小時至大約3小時，優(yōu)選大約1小時的時間?？蛇x擇地，使如此形成的陰離子與分子氧反應(yīng)形成相應(yīng)的式XVI的4-氯-6-羥基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中R3為羥基。
在制備B的反應(yīng)1中，根據(jù)在以上制備A的反應(yīng)3中所述的方法將式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXII的化合物。
在制備B的反應(yīng)2中，根據(jù)以上在制備A的反應(yīng)1和2中所述的方法將式XXII的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVI的化合物。
在線路1的反應(yīng)1中，通過以下方法將式XVII的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XVI的化合物(其中R為苯磺?；蚱S基)用苯磺酰氯、芐基氯或芐基溴在堿如氫化鈉或碳酸鉀和極性質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃存在下處理XVII。將反應(yīng)混合物在大約0℃至大約70℃，優(yōu)選大約30℃的溫度下攪拌大約1小時至大約3小時，優(yōu)選大約2小時的時間。
在路線1的反應(yīng)2中，通過以下方法將式XVI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XV的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物將XVI與式HNR4R5的胺偶合。該反應(yīng)在水或醇溶劑如叔丁醇、甲醇或乙醇或者其它高沸點有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺、三乙胺、1，4-二噁烷或1，2-二氯乙烷中，在大約60℃至大約120℃，優(yōu)選大約80℃的溫度下進(jìn)行。典型的反應(yīng)時間為大約2小時至大約100小時，優(yōu)選大約48小時。當(dāng)R5為含氮雜環(huán)烷基時，每個氮必須被保護(hù)基如芐基保護(hù)。R5保護(hù)基的除去在適于所使用的特定保護(hù)基的條件下完成，其不影響吡咯并[2，3-d]嘧啶環(huán)上的R保護(hù)基。當(dāng)為芐基時，R5保護(hù)基的除去在醇溶劑如乙醇中，在氫和催化劑如擔(dān)載于碳上的氫氧化鈀存在下，在室溫至大約70℃的溫度范圍內(nèi)完成。還可以進(jìn)一步使如此形成的R5含氮雜環(huán)烷基與多種不同的式II的親電子試劑反應(yīng)。關(guān)于尿素形成，將式II的親電子試劑如異氰酸酯、氨基甲酸酯和氨基甲酰氯與R5雜烷基氮，在溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中，在堿如碳酸鈉或碳酸鉀存在下，在大約20℃至大約100℃的溫度下反應(yīng)大約24小時至大約72小時的時間。關(guān)于酰胺和磺酰胺形成，使式II的親電子試劑如?；群突酋Ｂ扰cR5雜烷基氮，在溶劑如二氯甲烷中，在堿如吡啶存在下，在室溫下反應(yīng)大約12小時至大約24小時的時間。還可以通過以下方法完成酰胺的形成使羧酸與雜烷基在碳化二亞胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺存在下，在溶劑如二氯甲烷中，在室溫下反應(yīng)大約12至大約24小時；或者與活化酯如N-羥基琥珀酰亞胺酯或4-硝基苯基酯，在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或乙醇中反應(yīng)。關(guān)于烷基形成，將式II的親電子試劑如α，β-不飽和酰胺、酸、腈、酯和α-鹵代酰胺與R5雜烷基氮，在溶劑如甲醇中，在室溫下反應(yīng)大約12小時至大約18小時的時間。還可以通過以下方法完成烷基形成使醛與雜烷基在還原劑如氰基硼氫化鈉存在下，在溶劑如甲醇中，在室溫下反應(yīng)大約12小時至大約18小時的時間。
在路線1的反應(yīng)3中，通過以下方法除去式XV的化合物(其中R為苯磺?；?的保護(hù)基得到相應(yīng)的式I的化合物用堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在醇溶劑如甲醇或乙醇或混合溶劑如醇/四氫呋喃或醇/水中處理XV。所述反應(yīng)在室溫下進(jìn)行大約15分鐘至大約1小時，優(yōu)選30分鐘。通過以下方法除去式XV的化合物(其中R為芐基)的保護(hù)基用在氨中的鈉，在大約-78℃的溫度下將XV處理大約15分鐘至大約1小時的時間。
在路線2的反應(yīng)1中，根據(jù)以上在路線1的反應(yīng)2中所述的方法，將式XX的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXIV的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。
在路線2的反應(yīng)2中，通過以下方法將式XXIV的4-氨基-5-鹵代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物(其中R為苯磺酸酯，而Z為溴或碘)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XXIII的化合物(a)當(dāng)R2為芳基時，使XXIV與芳基硼酸，在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃或二噁烷中，在催化量的鈀(0)存在下，在大約50℃至大約100℃，優(yōu)選大約70℃的溫度下反應(yīng)大約2小時至大約48小時，優(yōu)選大約12小時的時間；(b)當(dāng)R2為炔基時，使XXIV與炔，在催化量的碘化銅(I)和鈀(O)存在下，在極性溶劑如二甲基甲酰胺中，在室溫下反應(yīng)大約1小時至大約5小時，優(yōu)選大約3小時的時間；和(c)當(dāng)R2為乙烯基或苯乙烯基時，使XXIV與烯烴或苯乙烯，在催化量的鈀存在下，在二甲基甲酰胺、二噁烷或四氫呋喃中，在大約80℃至大約100℃，優(yōu)選大約100℃的溫度下，反應(yīng)大約2小時至大約48小時，優(yōu)選大約48小時的時間。
在路線2的反應(yīng)3中，根據(jù)以上在制備A的反應(yīng)3中所述的方法將式XXIII的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式XV的化合物。
在路線3的反應(yīng)1中，根據(jù)以上在路線1的反應(yīng)2中所述的方法將式XVII的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的化合物。
性質(zhì)上為堿性的本發(fā)明的化合物能夠與多種無機(jī)酸和有機(jī)酸形成大量不同的鹽。雖然這些鹽對于動物給藥來說是必須是藥學(xué)上可接受的，但在實踐中通常期望首先從反應(yīng)混合物中分離本發(fā)明的化合物作為一種藥學(xué)上不可接受的鹽，然后簡單地通過用堿試劑處理將后者轉(zhuǎn)化回至游離堿化合物，然后將后者游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明的堿化合物的酸加成鹽容易地通過以下方法制備用基本上等量的所選擇的無機(jī)酸或有機(jī)酸，在含水溶劑介質(zhì)中或在適宜的有機(jī)溶劑如丙酮、甲醇或乙醇中處理該堿化合物。在小心地蒸發(fā)溶劑的時候，容易地獲得目標(biāo)固體鹽。還可以通過往溶液加入適宜的無機(jī)酸或有機(jī)酸而從游離堿在有機(jī)溶劑中的溶液沉淀目標(biāo)酸鹽。
性質(zhì)上是酸性的本發(fā)明的化合物能夠與多種藥理上可接受的陽離子形成堿鹽。這些鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈣、鈉和鉀鹽。這些鹽都通過常規(guī)技術(shù)制備。用作試劑制備本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的堿鹽的化學(xué)堿是與本發(fā)明的酸性化合物形成無毒堿鹽的化學(xué)堿。這些無毒堿鹽包括由藥理學(xué)上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等衍生的堿鹽。這些鹽可以通過以下方法容易地制備用含有目標(biāo)藥理學(xué)上可接受的陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后將所得的溶液蒸發(fā)至干，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)至干?？蛇x擇地，它們還可以通過以下方法制備將該酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與目標(biāo)堿金屬醇鹽混合在一起，然后以與前述相同的方式將所得的溶液蒸發(fā)至干。在任一情況下，優(yōu)選使用化學(xué)計算量的試劑以確保反應(yīng)完全和目標(biāo)終產(chǎn)物的最大產(chǎn)率。
本發(fā)明的組合物可以常規(guī)方式，使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行配制。因此，本發(fā)明的活性化合物可以配制成供口服、口含、鼻內(nèi)、腸胃外(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸給藥，或者制成適于吸入或吹入給藥的形式。本發(fā)明的活性化合物還可以配制成用于持續(xù)遞送。
關(guān)于口服，所述藥物組合物可以采取例如通過常規(guī)方法，使用藥學(xué)上可接受的賦形劑如粘合劑(如預(yù)糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)、崩解劑(如馬鈴薯淀粉或羥乙酸淀粉鈉)或潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)制備的片劑或膠囊的形式?？梢杂杀绢I(lǐng)域中已知的方法將該片劑包衣。用于口服的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或者它們可以呈現(xiàn)為一種在使用前與水或其它適宜載體配制的干產(chǎn)物。這些液體制劑可以通過常規(guī)方法，使用藥學(xué)上可接受的添加劑如助懸劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)、乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水賦形劑(如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐劑(如或?qū)αu基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制備。
關(guān)于口含給藥，所述組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑或糖錠的形式。
本發(fā)明的活性化合物可以配制成用于通過注射進(jìn)行腸胃外給藥，包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注。用于注射的制劑可以呈現(xiàn)為單位劑型，例如在安瓿或多劑量容器中，并含有加入的防腐劑。所述的組合物可以采取這樣的形式，如在油性或含水賦形劑中的懸浮液、溶液或乳液，并可以包含配制劑如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？蛇x擇地，所述活性成分可以是在使用前與適宜的賦形劑如無菌的不含熱原的水重組的粉末形式。本發(fā)明的活性化合物還可以制成直腸用組合物如栓劑或保留灌腸劑，例如包含常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可油或其它甘油酯。
關(guān)于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物方便地以來自由患者壓縮或抽吸的泵噴霧容器的溶液或懸浮液形式來遞送，或者作為來自加壓容器或噴霧器，使用適宜的推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體的氣霧劑噴霧形式遞送。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過提供一個閥來確定劑量單位以遞送計量的量。所述加壓容器或噴霧器可以包含活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹入器的膠囊或藥筒(例如由明膠制備)可以制成包含本發(fā)明化合物和適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于治療上述病癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的本發(fā)明活性化合物的普通成人口服、腸胃外或口含給藥的建議劑量為0.1-1000mg活性成分/單位劑量，該劑量可以例如每天給藥1-4次。
優(yōu)選如此安排用于治療普通成人的上述病癥(如哮喘)的氣霧劑以使每個計量的劑量或氣霧劑的“一噴”包含20μg至1000μg的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總?cè)談┝糠秶鸀?.1mg-1000mg?？梢悦刻旖o藥數(shù)次，例如2、3、4或8次，每次給予例如1、2或3個劑量。
式(I)的化合物以藥學(xué)上可接受的形式單獨給藥或與以下藥劑聯(lián)合給藥一種或多種額外的調(diào)節(jié)哺乳動物免疫系統(tǒng)的藥劑，或者抗炎藥，可包括但不限于以下的藥劑環(huán)孢菌素A(如Sandimmune或Neoral)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、來氟米特、脫氧斯柏格埃林、霉酚酸(如Cellcept、硫唑嘌呤(如Imuran)、daclizumab(如Zenapax)、OKT3(如Orthocolone)、AtGam、阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和抗炎甾類(如氫化潑尼松或地塞米松)；且這些藥劑可以作為同一劑型的一部分或單獨的劑型給藥，通過相同或不同的給藥途徑，并按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐以相同或不同的給藥方案。
FK506(他克莫司)在術(shù)后最初48小時內(nèi)，每12個小時以0.10-0.15mg/kg體重口服。通過血清他克莫司低谷(trough)水平監(jiān)測劑量。
環(huán)孢菌素A(Sandimmune口服或靜脈內(nèi)制劑，或者Neoral，口服溶液或膠囊)在術(shù)后48小時內(nèi)，每12個小時以5mg/kg體重口服。通過血液環(huán)孢菌素A低谷水平監(jiān)測劑量。
可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將活性劑配制成用于持續(xù)遞送?？梢栽诿绹鴮＠?,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中發(fā)現(xiàn)這些制劑的實例。
通過以下體外分析測試表明式I的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽抑制Janus激酶3的能力，從而證明它們對治療以Janus激酶3為特征的疾病或病癥的有效性。
生物測定JAK3(JH1GST)酶測定JAK3激酶測定利用在桿狀病毒感染的SF9細(xì)胞中表達(dá)的經(jīng)谷胱甘肽-Sepaharose親和層析純化的蛋白(GST與人JAK3催化結(jié)構(gòu)域的融合蛋白)。反應(yīng)的底物為聚谷氨酸-酪氨酸(PGT(4∶1)，Sigma目錄號P0275)，在37℃下以100μg/ml包被到Nunc Maxi Sorp板上過夜。包板后的早晨，將板洗三次，并將JAK3加到含有100μl激酶緩沖液(50mM HEPES，pH 7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)+0.2μMATP+1mM原釩酸鈉)的孔中。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行30分鐘，并將板再洗三次。通過標(biāo)準(zhǔn)ELISA分析，利用抗磷酸酪氨酸抗體(ICN PY20，目錄號69-151-1)對在給定孔中的磷酸化酪氨酸水平進(jìn)行定量。
對人IL-2依賴性T細(xì)胞母細(xì)胞增殖的抑制作用這種篩選測定化合物在體外對IL-2依賴性T細(xì)胞母細(xì)胞增殖的抑制作用。由于通過IL-2受體的信號作用需要JAK-3，JAK-3的細(xì)胞活性抑制劑應(yīng)該抑制IL-2依賴性T細(xì)胞母細(xì)胞增殖。
從新鮮的人血液中分離用于此分析的細(xì)胞。在用AccuspinSystem-Histopaque-1077(Sigma#A7054)分離單核的細(xì)胞之后，使用Lympho-Kwik T(One Lambda，Inc.，Cat#LK-50T)通過陰性選擇而分離原代人T細(xì)胞。將T細(xì)胞以1-2×106/ml在培養(yǎng)基(RPMI+10％熱滅活胎牛血清(Hyclone Cat#A-1111-L)+1％青霉素/鏈霉素(Gibco))中培養(yǎng)，并通過加入10μg/ml PHA(Murex Diagnostics，Cat#HA 16)誘導(dǎo)增殖。在37℃下在5％CO2中3天后，用培養(yǎng)基將細(xì)胞洗3次，重懸于培養(yǎng)基+100單位/ml人重組IL-2(R&D Systems，Cat#202-IL)中至密度為1-2×106細(xì)胞/ml。1周后，所述細(xì)胞是IL-2依賴性的，并可以通過每周兩次加入等體積的培養(yǎng)基+100單位/ml的IL-2而保持長達(dá)3周。
為了分析試驗化合物抑制IL-2依賴性T細(xì)胞增殖的能力，將IL-2依賴性細(xì)胞洗3次，重懸于培養(yǎng)基中，然后平板接種(50,000細(xì)胞/孔/0.1ml)于平底96孔微滴板(Falcon#353075)中。從在DMSO中的10mM試驗化合物儲備液，從10μM開始以一式三份加入化合物的系列2倍稀釋液。1小時后，將10單位/ml的IL-2加到每個試驗孔。然后在37℃，5％CO2下溫育平板72小時。然后用3H-胸苷(0.5uCi/孔)(NEN Cat#NET-027A)對平板進(jìn)行脈沖，并溫育另18小時。然后用96孔平板收集器收集培養(yǎng)平板，并通過Packard Top Count閃爍計數(shù)器進(jìn)行計數(shù)而測定摻入增殖細(xì)胞中的3H-胸苷的量。通過繪制對增殖的抑制％相對試驗化合物濃度的圖而分析數(shù)據(jù)。由此圖確定IC50值。
以下的實施例例示本發(fā)明化合物的制備，但本發(fā)明不限于這些細(xì)節(jié)。熔點未校正。NMR數(shù)量以份/百萬(δ)為單位報告，并參照來自樣品溶劑(氘氯仿，除非另外指出)的氘鎖峰信號。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用商購試劑。THF指四氫呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。在利用化學(xué)電離(銨)的Hewlett Packard 5989上，或使用乙腈/水50/50混合物與0.1％甲酸作為電離試劑的Fisons(或Micro Mass)AtmosphericPressure Chemical Ionization(APCI)平臺上記錄低分辯質(zhì)譜(LRMS)。室溫或環(huán)境溫度指20-25℃。
實施例1(穩(wěn)定鹽形成)
(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺二鹽酸鹽3℃下往在10升甲苯和120升乙醇中的23.4kg(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺的溶液加入25升32％HCl水溶液，保持反應(yīng)溫度低于10℃。在部分真空下蒸餾掉100升溶劑，并在30℃下加入215升乙酸乙酯。在部分真空下蒸餾掉210升溶劑，再加入另215升乙酸乙酯，并在部分真空下再蒸餾掉210升溶劑。在35℃下加入111升丙酮，將懸浮液冷卻至0℃，然后濾出產(chǎn)物(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺二鹽酸鹽，并用55升丙酮洗。用乙醇(回流下10體積當(dāng)量)將濕濾餅再漿化3次以將順式∶反式的非對映體比從91∶9升至高于97∶3?？偦厥章蕿?9.4kg，62％產(chǎn)率。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.55(m，5H)，4.88(s，3H)，4.52(d，J＝12.8Hz，1H)，4.45(d，J＝12.8Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.67(m，1H)，3.40-3.00(m，3H)，2.78(3，3H)，2.55(m，1H)，2.14(m，1H)，1.90(m，1H)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H)實施例2(拆分)雙[(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺]二-對甲苯甲?；?L-酒石酸鹽往在16升水中的9.5kg(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺二鹽酸鹽的溶液加入33升2N氫氧化鈉。從混合物中沉淀固體。用43升異丙醇和11升甲醇將漿液稀釋以再溶解固體。加入二-對甲苯甲?；?L-酒石酸(6.3kg)，沉淀固體。將漿液加熱回流以再溶固體，然后緩慢冷卻至72℃。加入晶種雙[(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺]二-對甲苯甲?；?L-酒石酸鹽(180克)，并將混濁溶液緩慢冷卻至15℃。過濾固體并用異丙醇洗得到5.9kg雙[(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺]二-對甲苯甲?；?L-酒石酸鹽，產(chǎn)率44.4％。1H NMR(CD3OD，400MHz)8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(m，7H)，5.86(s，1H)，4.91(s，3H)，3.64(d，J＝12.8Hz，1H)，3.41(d，J＝12.8Hz，1H)，3.09(s，1H)，2.90(m，2H)，2.40(s，3H)，2.22(m，2H)，1.92(m，1H)，1.57(m，2H)，1.03(d，J＝7.2Hz，3H)
實施例3(phencyphos拆分)往在250ml IPA和10ml水中的6.83克(31.3mmol)的溶液加入7.57g(+)phencyphos(31.3mmol)，并將混合物加熱回流以得到澄清溶液。在大約65℃的溫度下，加入ee為90％的晶種。在1小時內(nèi)開始結(jié)晶，并使混合物達(dá)到室溫過夜。分離得到6.85g(47％)ee為99％。濃縮濾液，加入TBME、水和K2CO3，并進(jìn)行分層。干燥有機(jī)層(Na2SO4))并蒸發(fā)溶劑。將所得的油(3.99克)溶于200ml IPA和10ml水，并加入4.4克(-)phencyphos。將混合物加熱回流，并冷卻至室溫過夜。如此得到6克(41％)鹽ee為99.9+％。對游離胺進(jìn)行分析。通過用TBME、水和K2CO3處理鹽而得到游離胺。
以下圖示實施例1-3的方法(其中Bn定義為芐基(-CH2-C6H5)) 實施例4拆分式III化合物的外消旋混合物
樣品處理通過0.2μm尼龍66濾片過濾式III的化合物。
方法(96％乙醇4％水作為溶劑)將濾液中的0.8711克式III的化合物溶于5.0ml 96∶4比率的乙醇/水。加入1.544克二-對甲苯?；?L-酒石酸，并攪拌混合物得到澄清溶液。溶液在室溫下靜置大約4小時。將所得漿液過濾到Whatman#2濾紙上，并用4.0ml 96∶4比率的乙醇/水洗。將此固體風(fēng)干得到0.488克非對映異構(gòu)體鹽。
將0.488克非對映異構(gòu)體鹽懸浮在50ml水中，然后加入50ml二氯甲烷。使用飽和碳酸氫鈉，然后用1.0N氫氧化鈉，將混合物的pH調(diào)節(jié)至大約9。在pH調(diào)節(jié)完成時，進(jìn)行分層并用Whatman#2濾紙過濾二氯甲烷層。然后通過減壓蒸發(fā)除去溶劑得到一種淺橙色油。未測定重量。通過氣相色譜法評價此油。
分析測定由歸一化面積百分比測得為97.3％目標(biāo)對映體。
實施例5方法(100％乙醇作為溶劑)將0.8714克(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺溶于5.0ml 200proof乙醇。加入1.544克二-對甲苯?；?L-酒石酸，并攪拌混合物得到澄清溶液。此溶液在室溫下靜置大約4小時。將所得漿液過濾到Whatman#2濾紙上，并用4.0ml 96∶4比率的乙醇/水洗，將此固體風(fēng)干得到0.628克非對映異構(gòu)體鹽。
將0.628克非對映異構(gòu)體鹽懸浮在50ml水中，然后加入50ml二氯甲烷。用飽和碳酸氫鈉，然后用0.1N氫氧化鈉，將混合物的pH調(diào)節(jié)至大約9。在完成pH調(diào)節(jié)時，進(jìn)行分層，并用Whatman#2濾紙過濾二氯甲烷層。然后通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到一種淺黃色油。
沒有測定重量。對油進(jìn)行評價得到分析測試值由歸一化面積百分比確定為90.5％目標(biāo)對映體。
實施例63-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈方法A(3R，4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺在水(60ml)中合并由本文引用其全部作為參考的Davoll，J.Am.Chem.Soc.，82，131(1960)的方法制備的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.37克，34.9mmol)、實施例2的產(chǎn)物(6克，27.5mmol)和碳酸鉀(11.4克，82.5mmol)。將此漿液加熱回流90小時。將混合物冷卻至90℃，并加入甲苯(60ml)。通過助濾劑過濾此兩相混合物，并進(jìn)行分層。用甲苯萃取含水層。用1N NaOH洗合并的甲苯層，用活性炭處理，并通過助濾劑過濾。真空蒸發(fā)甲苯，并用乙酸異丙酯和己烷的1∶1混合物結(jié)晶殘余物得到5克米色固體；54％產(chǎn)率。LRMS336.1(M+1)。
方法B甲基-((3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺往溶于15ml乙醇的來自方法A的產(chǎn)物(0.7克，2.19mmol)加入1.5mL 2N鹽酸，并通過氮吹掃而將反應(yīng)混合物脫氣。然后往反應(yīng)混合物中加入0.5克20％擔(dān)載在碳上的氫氧化鈀(50％水)(Aldrich)，并在50psi氫氣氛和室溫下將所得的混合物振蕩(Parr-振蕩器)2天。將C鹽過濾的反應(yīng)混合物真空濃縮至干，并用快速色譜法(二氧化硅，5％在二氯甲烷中的甲醇)純化殘余物，得到0.48克(90％)的標(biāo)題化合物。LRMS246.1(M+1)。
方法C3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈往溶于30mL乙醇的來自方法B的產(chǎn)物(1.0g)的攪拌溶液加入0.82g氰基-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，并將所得的混合物于室溫下攪拌2小時。通過Celite過濾反應(yīng)混合物，并真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮至干，得到1.1g(86％)標(biāo)題化合物，為一種黃色泡沫。LRMS313(M+1)。
實施例71-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮往溶于5mL 10∶1二氯甲烷/吡啶的來自方法B的產(chǎn)物(0.03克，0.114mmol)攪拌溶液加入(0.018克，0.228mmol)乙酰氯，并將所得的混合物于室溫下攪拌18小時。然后用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)分配反應(yīng)混合物。再次用飽和NaHCO3洗有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮至干。通過制備型薄層色譜法(PTLC)(硅膠；4％在二氯甲烷中的甲醇)純化殘余物得到0.005g(15％)標(biāo)題化合物，為一種無色油。
通過類似于實施例7所述的方法制備實施例8-31的標(biāo)題化合物。
實施例8(3R，4R)-[1-(2-氨基-乙磺?；?-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺實施例9(3R，4R)-(1-乙磺?；?4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺實施例10(3R，4R)-[1-(丁烷-1-磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺實施例11(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸異丁酯實施例12N-(2-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺?；鶀-乙基)-丙酰胺實施例13(2-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸甲酯實施例14N-(2-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺?；鶀-乙基)-異丁酰胺實施例15(3R，4R)-(1-甲磺?；?哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺實施例16((3R，4R)-1-乙磺?；?哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺實施例17(3R，4R)-甲基-[1-(丙烷-1-磺?；?-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺實施例18(3R，4R)-[1-(丁烷-1-磺?；?-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺實施例192，2-二甲基-N-((3R，4R)-2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺?；鶀-乙基)-丙酰胺實施例203-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯實施例21甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺?；?-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺實施例223-氨基-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮實施例232-甲氧基-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮實施例242-二甲基氨基-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮實施例25(3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯實施例263，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮實施例27N-(2-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺實施例283-乙氧基-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮實施例29(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸甲基酰胺實施例30
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸二乙基酰胺實施例31(3R，4R)-甲基-[4-甲基-1-(2-甲基氨基-乙磺?；?-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
權(quán)利要求
1.一種用于拆分包含下式結(jié)構(gòu)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽及其游離堿的對映體的方法 其中y為0、1或2；R4選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選被以下基團(tuán)取代氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)?；被换蛘逺4為(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被以下基團(tuán)取代氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；被?；R5為(C2-C9)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基必須被1-5個以下基團(tuán)取代羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C1-C6)?；?C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被被?C1-C6)?；被?C1-C6)?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，而R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或者下式的基團(tuán) 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f和g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或者羰基；和Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨立地選自氫或任選被以下基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；被籖12為羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被被?C1-C6)?；?、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；?、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，而R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；所述方法包括步驟a)在溶劑中將含有所述通式結(jié)構(gòu)的化合物對映體的外消旋混合物與具有明確立體特異性的拆分化合物混合以形成一種溶液，所述拆分劑能夠結(jié)合至少一種但不是所有所述對映體以形成含有所述至少一種所述對映體的沉淀；b)使該混合物靜置一段充足的時間以允許從溶液中大體上沉淀外消旋混合物中的一種立體特異性對映體，而所述對映體中的另一種留在所述溶液中；和c)根據(jù)期望的化合物的立體特異性對映體，收集沉淀并將其純化；或者收集含有另一種所述對映體的溶液，并重結(jié)晶該溶液中含有的對映體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該拆分化合物選自酒石酸及其衍生物和腺酸及其衍生物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中該酒石酸衍生物包括立體特異性構(gòu)象的甲苯酰基酒石酸和苯甲?；剖?。
4.權(quán)利要求3的方法，其中該酒石酸衍生物為二-對甲苯?；?L-酒石酸。
5.權(quán)利要求2的方法，其中該腺酸包括(-)phencyphos。
6.權(quán)利要求1的方法，其中該化合物為
7.權(quán)利要求1的方法，其中在所述拆分步驟之前將該化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽形式。
8.權(quán)利要求7的方法，其中該加成鹽形式為鹽酸鹽形式。
9.權(quán)利要求1的方法，其中實現(xiàn)拆分和沉淀的溫度為室溫，而時間不超過大約4小時。
10.權(quán)利要求7的方法，其中該化合物的鹽酸鹽在選自以下的溶劑中形成甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、水、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷及其混合物。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述形成鹽酸鹽的溶劑包括乙醇和少量甲苯作為共溶劑。
12.權(quán)利要求1的方法，其中該溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、乙腈、庚烷、水及其混合物。
13.權(quán)利要求1的方法，其中加入所沉淀對映體的晶種以促進(jìn)所述沉淀。
14.一種用于制備下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法， 其中R1為下式的式團(tuán) 其中y為0、1或2；R4選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選被以下基團(tuán)取代氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰基氨基；或者R4為(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被以下基團(tuán)取代氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；被籖5為(C1-C9)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基必須被1-5個以下基團(tuán)取代羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被?、氨基(C1-C6)?；?、氨基(C1-C6)?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，而R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；或者式II的基團(tuán) 其中a為0、1、2、3或4；b、c、e、f和g各自獨立地為0或1；d為0、1、2或3；X為S(O)n，其中n為0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；Y為S(O)n，其中n為0、1或2；或者羰基；和Z為羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n為0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨立地選自氫或任選被以下基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酸基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；被?；R12為羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、(C1-C6)?；?C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酸基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m為0、1或2，而R15和R16各自獨立地選自氫或(C1-C6)烷基；R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氨基、鹵素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基，其中烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自獨立地為(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞硫酰基、(C6-C10)芳基亞硫酰基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C6-C10)芳基磺?；?、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述雜芳基、雜環(huán)烷基和芳基任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、芐氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環(huán)烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺?；?、(C6-C10)芳基磺酰基氨基、(C6-C10)芳基磺?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環(huán)烷基；所述方法包括步驟a)在溶劑中將下式的對映體化合物的外消旋混合物與具有明確立體特異性的拆分化合物混合以形成一種溶液，所述拆分劑能夠結(jié)合至少一種但不是所有所述對映體以形成含有所述至少一種所述對映體的沉淀， 其中y、R4和R5如以上定義；b)使該混合物靜置一段充足的時間以允許從該溶液中大體上沉淀外消旋混合物中的一種立體特異性對映體，而所述對映體中的另一種留在該溶液中；和c)根據(jù)期望的化合物的立體特異性對映體，收集沉淀并將其純化；或者收集含有另一種所述對映體的溶液，并重結(jié)晶該溶液中含有的對映體；和d)使如此形成的目標(biāo)立體特異性對映體與下式的化合物反應(yīng)， 其中R為氫或保護(hù)基，而R2和R3如以上定義。
15.下式的化合物， 其中R2和R3各自獨立地選自氫、氘、氨基、鹵素、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基，其中所述烷基、烷氧基或環(huán)烷基任選被1-3個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基；或者R2和R3各自獨立地為(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞硫?；?、(C6-C10)芳基亞硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺?；?、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述雜芳基、雜環(huán)烷基和芳基任選被1-3個以下基團(tuán)取代鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、芐氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環(huán)烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺?；?C6-C10)芳基磺?；被?、(C6-C10)芳基磺?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環(huán)烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中其中R2和R3為氫。
17.一種選自以下的化合物甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸二甲酰胺；{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N’-丙基-哌啶-1-甲脒；和(3R，4R)-N-氰基-4，N’，N’-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
18.一種藥物組合物，所述藥物組合物用于(a)治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥器官移植排斥、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、阿爾茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，或(b)抑制哺乳動物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，所述藥物組合物包含對這種疾病或病癥有效量的權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
19.一種藥物組合物，所述藥物組合物用于(a)治療或預(yù)防選自以下的疾病或病癥器官移植排斥、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、阿爾茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，或(b)抑制哺乳動物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，所述藥物組合物包含一定量的權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽單獨或與一種或多種其它調(diào)節(jié)哺乳動物免疫系統(tǒng)的藥劑或與抗炎劑相組合，有效地治療這些疾病或病癥。
20.一種用于抑制哺乳動物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.一種用于治療或預(yù)防哺乳動物包括人的選自以下的疾病或病癥的方法器官移植排斥、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、阿爾茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，所述方法包括給該哺乳動物施用治療這種病癥有效量的權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.一種用于抑制哺乳動物包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，所述方法包括給該哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽單獨應(yīng)用或與一種或多種其它調(diào)節(jié)哺乳動物免疫系統(tǒng)的藥劑或抗炎劑聯(lián)合應(yīng)用。
23.一種用于治療或預(yù)防哺乳動物包括人的選自以下的疾病或病癥的方法器官移植排斥、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、阿爾茨海默氏病、白血病和其它自身免疫疾病，所述方法包括給該哺乳動物施用一定量的權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或藥學(xué)上可接受的鹽單獨應(yīng)用或與一種或多種其它調(diào)節(jié)哺乳動物免疫系統(tǒng)的藥劑或抗炎劑聯(lián)合應(yīng)用，有效地治療這種病癥。
24.一種下式的化合物
25.一種下式的化合物
26.一種下式的化合物
全文摘要
一種用于拆分包含式(I)結(jié)構(gòu)的化合物的對映體的方法，其中R
文檔編號A61P37/02GK1729192SQ02810817
公開日2006年2月1日 申請日期2002年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月31日
發(fā)明者G·E·威爾科克斯, C·克歇爾, T·弗里斯, M·E·弗蘭納根, M·J·芒奇霍夫 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司