專利名稱：一種卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新藥研發(fā)領(lǐng)域一種卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的制備方 法.
背景技術(shù)：
卡托普利(C即topril，C即)為血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑，臨床上廣泛用于 高血壓和充血性心力衰竭的治療.目前，臨床常用的是水溶性Cap的糖衣片或普通片，由于 其生物半衰期僅為1. 9h，需要日服3-4次，當(dāng)攝入總量達(dá)到37. 5 75. 0mg時(shí)作用僅可維持 6 8h，單劑量po 50mg，峰濃度可達(dá)600ug/L以上，而其治療濃度為50 y g/L.這種較大的 波峰波谷差異可能是引起眩暈、頭疼、腸胃道紊亂等不良反應(yīng)的主要原因，因此，為減輕C即 不良反應(yīng)，提高C即防治心血管疾病的療效，迫切需要盡快研制C即的緩釋制劑.
近年來，國外嘗試了大量的研究工作，有些還申請了專利，但大多僅限于體外研 究，臨床數(shù)據(jù)不充分，實(shí)際應(yīng)用效果尚無定論，國內(nèi)這方面的研究基本集中于Cap在傳統(tǒng)緩 釋材料下的釋放特性研究，但由于Cap易溶于水，釋放較難被阻滯，制成的緩釋劑應(yīng)用過程 中易出現(xiàn)突釋現(xiàn)象，PH值的微小改變就會導(dǎo)致明顯的準(zhǔn)一級分解反應(yīng)，C即在小腸的偏堿 性環(huán)境中不穩(wěn)定，易分解成不同的代謝物，在胃腸道的靶區(qū)域定位困難，并表現(xiàn)不同的吸收 類型，有些部位為主動運(yùn)輸，有些部位則需載體蛋白協(xié)助，吸收易受食物的影響而使藥物的 生物利用度下降，不易制成緩釋劑，因此，迄今研制理想的Cap緩釋系統(tǒng)仍是現(xiàn)代藥劑學(xué)熱 點(diǎn)之一 . 有文獻(xiàn)報(bào)道利用微晶纖維素醋酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、三聚磷酸鈉制備薄膜包衣 緩釋片，利用水凝膠制備脈沖控釋系統(tǒng)以及采用復(fù)凝聚法以不同粘度的乙基纖維素制備微 囊釋藥系統(tǒng)等，但由于存在胃腸道滯留時(shí)間較短，不能在胃腸道吸收區(qū)域進(jìn)行長時(shí)間的藥 物定位釋放，大量藥物在胃腸道下部釋放，藥物吸收不充分，且藥物在小腸下部的堿性環(huán)境 下不穩(wěn)定，易分解，導(dǎo)致生物利用度降低，療效下降等，至今未見臨床應(yīng)用研究報(bào)道.此外， 尚有文獻(xiàn)報(bào)道使用水不溶性聚合物加一些疏水性的填充物的緩釋材料制備Cap緩釋劑，也 有文獻(xiàn)報(bào)道一種飄浮在胃腸道內(nèi)的流動平衡系統(tǒng)，還有根據(jù)粘附系統(tǒng)假說制備的Cap緩釋 給藥系統(tǒng)，其目的在于提高系統(tǒng)在胃腸道有效吸收部位的滯留時(shí)間，以增加Cap的生物利 用度，提高療效，但由于試驗(yàn)結(jié)果主要基于體外試驗(yàn)其體內(nèi)實(shí)際應(yīng)用效果尚有爭議.
很難想象不能維持足夠的胃腸道滯留時(shí)間和穩(wěn)定性的緩釋釋藥系統(tǒng)能夠產(chǎn)生滿 意的生物利用度，更難想象不能確實(shí)解決水溶性藥物突釋問題的緩釋釋藥系統(tǒng)具有令人滿 意的體內(nèi)效應(yīng).因此，我們認(rèn)為研制Cap緩釋給藥系統(tǒng)，在有效控制Cap釋放速度、克服水 溶性藥物突釋傾向的同時(shí)，必須保證Cap在腸道運(yùn)行中的穩(wěn)定性及足夠的胃腸滯留時(shí)間。
鑒于以上考慮本發(fā)明采用新方法研究制備了卡托普利生物粘附型緩釋膠囊，該發(fā) 明對于提高C即防治心血管疾病效果、降低不良反應(yīng)、克服突釋現(xiàn)象并為開發(fā)理想的水溶 藥物緩釋系統(tǒng)提供了新的制造技術(shù)，具有巨大的社會效益及經(jīng)濟(jì)效益.

發(fā)明內(nèi)容
該發(fā)明的目的是提供一種以氨基多糖衍生物為主要載體輔料制備生物 粘附型緩釋膠囊的方法，以彌補(bǔ)已有技術(shù)的不足. 本發(fā)明主要采用氨基多糖(chitosan)衍生物和Cap為原料，其具體方法是先將氨 基多糖衍生物溶解，在攪拌條件下將氨基多糖衍生物溶液和Cap原料藥混合后，傾入到分 散相溶液中，并向其中加入乳化劑等溶液，高壓均質(zhì)充分乳化，真空脫泡，導(dǎo)入噴霧干燥制粒機(jī)，通過控制反應(yīng)溫度、體系酸堿度、均質(zhì)壓力和乳化和脫泡時(shí)間以及噴霧干燥制粒機(jī)進(jìn) 風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度、進(jìn)料流量、進(jìn)樣溫度等，即得到卡托普利緩釋粉末微球，過篩之后與具有 生物粘附和藥物緩釋雙重作用載體輔料、粘合劑混合均勻，再用75%乙醇作濕潤劑制成顆 粒，經(jīng)低溫真空干燥，裝入1號空心膠囊，包裝即得本發(fā)明產(chǎn)品. 本發(fā)明具有操作方便，制備技術(shù)工藝簡便穩(wěn)定和制造成本低廉等優(yōu)點(diǎn).本發(fā)明對 原材料有廣泛的適用性，所有具有游離氨基的甲克質(zhì)衍生物均可以適用.因此，本發(fā)明的 原料來源十分廣泛.本發(fā)明的重要意義還在于卡托普利生物粘附型緩釋膠囊制備中采用 了具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用和易于糖蛋白寡糖聯(lián)上的糖殘基形成氫鍵、產(chǎn)生較強(qiáng) 的粘液凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、與胃粘膜糖蛋白具較強(qiáng)的粘附作用.的載體輔料，結(jié)果使制備的膠 囊性能更加穩(wěn)定，胃粘附性更強(qiáng)，達(dá)到胃內(nèi)Cap定位釋放，克服了水溶性藥物緩釋制劑易出 現(xiàn)的突釋現(xiàn)象.本發(fā)明采用的材料安全無毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解 性、成膜性能好等特點(diǎn).本發(fā)明有望開發(fā)一種治療和預(yù)防心血管疾病的理想藥物，具有良 好的研究和開發(fā)應(yīng)用前景.因此，該發(fā)明技術(shù)具有很好經(jīng)濟(jì)開發(fā)潛力.

具體實(shí)施例方式本發(fā)明采用氨基多糖(chitosan)衍生物為原料，先溶解得到氨 基多糖衍生物的溶液，氨基多糖衍生物溶液的濃度是4% _12%，可使用脫乙酰度范圍是 50% _98%，分子量為20， 000Da-2， 000， OODa的氨基多糖及其衍生物，Cap的添加量是氨 基多糖的0. 1-6倍，在攪拌條件下將氨基多糖衍生物溶液和阿司匹林原料藥混合，傾入到 分散相中，混合液體積可以是分散相的1/6-1/24，向其中加入乳化劑，高壓均質(zhì)充分乳化， 真空脫泡，導(dǎo)入噴霧干燥制粒機(jī)，通過控制反應(yīng)溫度、體系酸堿度、攪拌速度和乳化和脫泡 時(shí)間以及噴霧干燥制粒機(jī)進(jìn)樣溫度、進(jìn)樣流量、進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度，即得到卡托普利緩釋 粉末微球，過篩之后與具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用載體輔料、粘合劑混合均勻，再用 75%乙醇作濕潤劑制成顆粒，經(jīng)低溫真空干燥，裝入1號空心膠囊，包裝即得本發(fā)明產(chǎn)品.
氨基多糖、C即混合溶液的酸堿度可以是pH l-12，均質(zhì)壓力可以是10-50MPa，均 質(zhì)時(shí)間可以是30-120s，為了使混合溶液充分乳化，均質(zhì)壓力可以是40-70mpa，均質(zhì)時(shí)間可 以是90-180s，反應(yīng)溫度可以是5-60°C ，脫泡時(shí)間5-10min，為了使溶液充分脫泡，脫泡時(shí)間 可以延長到8-15min. 考慮到Cap遇熱易氧化、水溶性較高，緩釋膠囊制劑易于出現(xiàn)藥物突釋現(xiàn)象，采用 了具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用和易于糖蛋白寡糖聯(lián)上的糖殘基形成氫鍵、產(chǎn)生較強(qiáng) 的粘液凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、與胃粘膜糖蛋白具較強(qiáng)的粘附作用.的載體輔料，使膠囊性能更加 穩(wěn)定，具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用載體材料可以是微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、乙基纖維素(EC)、 羥乙基纖維素(HEC)，添加量可以是1 : 3-1 : 5;所使用的調(diào)節(jié)pH的試劑可以是10X碳酸 氫銨，也可以是氫氧化鈉、氨水、氫氧化鉀，鹽酸，醋酸；所使用的分散相可以是稀鹽酸溶液， 也可以是醋酸溶液；所使用的乳化劑可以是吐溫80，也可以是司盤、十二烷基硫酸鈉.所使 用的粘合劑可以是PVPK30、卡波姆、羧甲基纖維素. 噴霧條件進(jìn)樣溫度可以是10-7(TC，進(jìn)樣流量可以是50-500ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度可 以是100-300。C，出風(fēng)溫度可以是10-100。C . 噴霧干燥方式得到的緩釋粉末微球過篩之后與具有生物粘附和藥物緩釋雙重作 用載體輔料、粘合劑混合均勻，再用75%乙醇作濕潤劑制成顆粒，經(jīng)低溫真空干燥，裝入1
4號空心膠囊，包裝即得本發(fā)明產(chǎn)品. 本發(fā)明的氨基多糖衍生物可以包括部分脫乙?；鶐锥≠|(zhì)、全部脫乙?；鶐锥≠|(zhì) (即氨基多糖)、羧甲基氨基多糖、羥乙基氨基多糖、羥丙基氨基多糖、氨基多糖季氨鹽、聚 乙烯醇接枝氨基多糖等.
具體實(shí)施方式
舉例
實(shí)施例1 將羧甲基氨基多糖溶解，在攪拌條件下將羧甲基氨基多糖溶液和Cap原料藥混合 后，傾入到稀鹽酸溶液中，并向其中加入一定量的吐溫80溶液，調(diào)節(jié)pH， 10MPa均質(zhì)充分 乳化，真空脫泡8min，導(dǎo)入噴霧干燥制粒機(jī)，調(diào)節(jié)噴霧干燥參數(shù)為進(jìn)樣溫度1(TC、進(jìn)樣流 量50ml/min、進(jìn)風(fēng)溫度10(TC、出風(fēng)溫度l(TC ，即得到卡托普利緩釋粉末微球，過篩之后與 HPMCP、卡波姆混合均勻，再用75%乙醇作濕潤劑制成顆粒，經(jīng)低溫真空干燥，裝入1號空心
膠囊，包裝即得本發(fā)明產(chǎn)品.
實(shí)施例2 將聚乙烯醇接枝氨基多糖溶解，在攪拌條件下將聚乙烯醇接枝氨基多糖溶液和 C即原料藥混合后，傾入到5 %醋酸溶液中，并向其中加入 一 定量的司盤溶液，調(diào)節(jié)p H ， 30MPa均質(zhì)充分乳化，真空脫泡10min，導(dǎo)入噴霧干燥制粒機(jī)，調(diào)節(jié)噴霧干燥參數(shù)為進(jìn)樣溫 度5(TC、進(jìn)樣流量200ml/min、進(jìn)風(fēng)溫度20(TC、出風(fēng)溫度50°C，即得到卡托普利緩釋粉末 微球，過篩之后與HPMC、PVPK30混合均勻，再用75%乙醇作濕潤劑制成顆粒，經(jīng)低溫真空干 燥，裝入1號空心膠囊，包裝即得本發(fā)明產(chǎn)品.
實(shí)施例3 將羥乙基氨基多糖溶解，在攪拌條件下將羥乙基氨基多糖溶液和Cap原料藥混合 后，傾入到20 %醋酸溶液中，并向其中加入一定量的十二烷基硫酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH， 50MPa 均質(zhì)充分乳化，真空脫泡15min，導(dǎo)入噴霧干燥制粒機(jī)，調(diào)節(jié)噴霧干燥參數(shù)為進(jìn)樣溫度 7(TC、進(jìn)樣流量500ml/min、進(jìn)風(fēng)溫度30(TC、出風(fēng)溫度IO(TC，即得到卡托普利緩釋粉末微 球，過篩之后與HEC、羧甲基纖維素混合均勻，再用75 %乙醇作濕潤劑制成顆粒，經(jīng)低溫真 空干燥，裝入1號空心膠囊，包裝即得本發(fā)明產(chǎn)品。
權(quán)利要求
一種卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的制備方法。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的制備方法，其卡托普利 緩釋粉末微球制備方法采用的是噴霧干燥法。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的制備方法，其生物粘附 型緩釋膠囊制備中加入了具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用載體輔料。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的制備方法，其所述的氨 基多糖包括部分脫乙酰基幾丁質(zhì)、全部脫乙?；鶐锥≠|(zhì)(即氨基多糖)、羧甲基氨基多糖、 羥乙基氨基多糖、羥丙基氨基多糖、氨基多糖季氨鹽、聚乙烯醇接枝氨基多糖等。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的制備中加入了具有生 物粘附和藥物緩釋雙重作用載體材料包括微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基 纖維素(CMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素 (HEC)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的方法將氨基多糖溶解后與卡托普利原料藥混合，傾入到分散相中，向其中加入乳化劑等溶液，高壓均質(zhì)，噴霧干燥，通過控制體系酸堿度、進(jìn)出風(fēng)溫度、進(jìn)料流量等，即得到粉末微球，過篩后與粘合劑等混合均勻，制粒，真空干燥，裝入空心膠囊，包裝即得本發(fā)明產(chǎn)品。本發(fā)明的突出特點(diǎn)是該技術(shù)方法具有操作工藝簡便穩(wěn)定、原料來源豐富等優(yōu)點(diǎn)；本發(fā)明的重要意義還在于緩釋膠囊制備中采用了具有粘附、緩釋雙重作用的輔料，結(jié)果使膠囊性能更加穩(wěn)定，克服了突釋現(xiàn)象；本發(fā)明采用的材料具有良好的生物相容性、可降解性等特點(diǎn)；本發(fā)明有望開發(fā)一種防治心血管疾病的理想藥物，具有良好的研究開發(fā)應(yīng)用前景。
文檔編號A61K47/36GK101700240SQ20091013279
公開日2010年5月5日 申請日期2009年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日
發(fā)明者周莉, 宋益民, 楊青 申請人:青島科技大學(xué)