專利名稱：治療尿失禁的芳基(或雜芳基)氮雜茂甲醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)芳基(或雜芳基)氮雜茂甲醇衍生物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽作為人和/或動(dòng)物治療劑用于治療尿失禁的用途。
發(fā)明背景排尿是下部泌尿道的功能，它被定義為尿液通過尿道的排出。成人排尿被視為正常的是它是隨意的、連續(xù)的、完全的、滿意的、可中斷的、隔開一定時(shí)間的(按社會(huì)上可接受的間隔)、不導(dǎo)致腹部壓力的、不急迫的和在夜間僅是偶然的。
尿失禁是一種泌尿障礙，被定義為尿液的不隨意排出，這可以得到客觀的證明。膀胱的這種功能障礙就患有它的人口而言是社會(huì)與衛(wèi)生意義日益增加的健康問題。根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，尿失禁在15與64歲之間的人口中的發(fā)生率，男性大約1.5至5％，女性大約10至30％。不過，如果我們選擇60歲以上的非住院人口部分，那么這部分人的發(fā)病率為15％至35％。另一方面，在研究60歲以上的住院患者時(shí)，發(fā)病率更高。尿失禁影響到大約兩百萬西班牙人。
尿失禁可以被視為一種癥狀、跡象或病理?xiàng)l件。下面是這種功能障礙的可能的分類之一。
強(qiáng)迫性排尿或急性失禁。此時(shí)，尿液的不隨意排出伴有強(qiáng)烈的排尿欲望(尿急)。這可以分為運(yùn)動(dòng)原性尿急失禁或敏感性尿急失禁。運(yùn)動(dòng)原性尿急失禁與逼尿肌活動(dòng)過強(qiáng)和/或逼尿肌膨脹性減少有關(guān)?；顒?dòng)過強(qiáng)是以逼尿肌在充盈期間的不隨意收縮為特征的，該收縮是自發(fā)性的或被激發(fā)的，患者不能完全地抑制。逼尿肌的活動(dòng)過強(qiáng)可以發(fā)生于排出尿流阻塞、炎癥和膀胱受刺激的情形，或者它的病原學(xué)也可能是未知的(特發(fā)性的)。
反射過強(qiáng)，被描述為這樣一種條件，它呈現(xiàn)逼尿肌收縮失控，與神經(jīng)病學(xué)障礙有關(guān)，例如多發(fā)性硬化或斑塊硬化、骨髓創(chuàng)傷后遺癥或帕金森氏病。
泌尿應(yīng)激性失禁，由尿道閉合不全機(jī)理引起，當(dāng)膀胱內(nèi)壓力超過尿道中的壓力時(shí)，即使逼尿肌沒有收縮也存在尿液的不隨意排出。不隨意排出發(fā)生于進(jìn)行一定體力活動(dòng)的情形，例如跳躍、咳嗽、下樓等。另外一種因素可能是由絕經(jīng)后雌激素過少引起的尿道結(jié)構(gòu)改變。
混合型失禁，該術(shù)語表示尿急性失禁和應(yīng)激性失禁的共同存在。
尿失禁的治療選擇依賴于失禁的類型。在尿急性失禁中，第一與最有效的治療方案是藥物治療伴以一系列衛(wèi)生調(diào)節(jié)和患者教育，第二方案包括其他療法，例如最大電刺激或手術(shù)治療。為應(yīng)激性失禁保留了保守性措施，例如骨盆底鍛煉和手術(shù)治療，作為第一選擇。
尿急性失禁和反射過強(qiáng)的藥物治療致力于減少逼尿肌的活動(dòng)和增加膀胱的容量。在應(yīng)激性失禁的情況下，治療致力于增加對(duì)尿排出的抗性。
用于治療尿失禁的藥物包括具有不同作用機(jī)理的來自不同藥理學(xué)分組的多種治療藥物(Hattori T.，Drug treatment of urinaryincontinence.Drugs of Today，1998，34(2)125-138)，不過存在大量的混亂，并且它們的臨床功效尚未得到完全證明。
第一組藥物具有抗膽堿能作用，其中丙胺太林可以被視為純粹的抗膽堿能劑。還有一種新的藥物托特羅定，它具有選擇性抗膽堿能作用，但是就毒蕈堿受體的不同亞型而言不是選擇性的，盡管它似乎在圍繞膀胱(逼尿肌)、唾液腺和人腸道的作用上具有選擇性。一種具有抗膽堿能作用的藥物oxybutin是具有混合作用的藥物，它是中等的抗膽堿能劑和強(qiáng)效的直接的肌肉松弛劑。oxybutin現(xiàn)在是這種障礙的首選藥物，盡管它的可耐受性不嚴(yán)重，但是副作用明顯，例如口干、便秘和嗜睡，在有些情況下可能導(dǎo)致患者放棄治療。
若干三環(huán)抗抑郁劑對(duì)逼尿肌活動(dòng)過強(qiáng)患者具有有益效果。已用于臨床的藥物米帕明已經(jīng)顯示是兒童夜間遺尿和——例如——老人膀胱活動(dòng)過強(qiáng)的有效治療劑。由于這組藥物的不同副作用已有報(bào)道，有時(shí)還很強(qiáng)烈(例如心血管作用)，必須在某些人口中研究這種治療對(duì)排尿障礙的風(fēng)險(xiǎn)-益處，尤其是老年人。
有些αβ-腎上腺素能拮抗劑，例如哌唑嗪、特拉唑嗪或多沙唑嗪，能夠改善逼尿肌活動(dòng)過強(qiáng)和良性前列腺增生患者與逼尿肌機(jī)能障礙有關(guān)的癥狀，不過對(duì)活動(dòng)過強(qiáng)膀胱的這種作用的證據(jù)目前仍處于討論之中，尚無證據(jù)支持它在尿失禁中的用途。
另一組治療劑相當(dāng)于α-腎上腺素能劑，不過關(guān)于它們的功效，可用的信息仍然很少。已知α-腎上腺素能刺激作用能夠松弛處于正常條件的人膀胱。逼尿肌無論處于正常條件還是在不穩(wěn)定的膀胱的情況下，都對(duì)α-激動(dòng)劑顯示相似程度的響應(yīng)，即松弛。α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、例如特布他林或沙丁胺醇，已經(jīng)顯示能夠增加膀胱的容量。相反，這種藥物僅在非常有限的臨床研究和少量患者中顯示在逼尿肌活動(dòng)過強(qiáng)治療中的功效。
在我們的專利EP 289380和WO 99/52525中，我們已經(jīng)描述了具有止痛活性的通式(I)甲醇衍生物。
在這些通式(I)化合物中，Ar代表帶有或者沒有取代基的苯環(huán)或噻吩環(huán)，R1代表氫原子或C1至C4低級(jí)烷基，R2代表二烷基氨基烷基或氮雜環(huán)基烷基，Het代表帶有或者沒有取代基的氮雜茂，和它們的生理學(xué)上可接受的鹽。
在我們的專利WO 97/20817、WO 99/02500、WO 99/07684和WO99/52525中，我們還描述了制備對(duì)映異構(gòu)純的通式(I)化合物的若干方法。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通式(I)化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽尤其可用于制備用在人或獸醫(yī)治療學(xué)中的藥物，以治療或減輕尿失禁。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及通式(I)芳基(或雜芳基)氮雜茂甲醇衍生物或其生理學(xué)上可接受的鹽之一在藥物制備中的用途， 其中Ar代表苯基基團(tuán)或噻吩基基團(tuán)，沒有取代或者可選地帶有1、2或3個(gè)相同或不同的取代基，選自由氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基組成的組；R1代表氫原子或C1至C4低級(jí)烷基；R2代表二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)基團(tuán)或氮雜環(huán)基烷基(C2-C3)；和Het代表氮雜茂，即五元含氮芳族雜環(huán)，它含有一至三個(gè)氮原子，沒有取代或者可選地被1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自由氟、氯、溴和甲基組成的組；該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的尿失禁，尤其是呈現(xiàn)尿急性或反射過強(qiáng)性失禁的患者。
術(shù)語“C1至C4低級(jí)烷基”代表從1至4個(gè)碳原子的飽和烴衍生的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語“二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)或氮雜環(huán)基烷基(C2-C3)”代表其中具有兩個(gè)或三個(gè)碳原子的烷基與二烷基(C1-C4)胺或環(huán)狀胺連接基團(tuán)，例如二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、哌啶基乙基、嗎啉基丙基、吡咯烷基烷基等。
包括在本發(fā)明中的化合物的實(shí)例包括(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽。
通式(I)化合物可以按照專利EP 289380或WO 99/52525所述方法加以合成。通式(I)化合物具有立體中心，本發(fā)明既涉及純對(duì)映體的用途，也涉及對(duì)映體混合物的用途。對(duì)映體可以借助我們的專利WO97/20817、WO 99/02500、WO 99/07684或WO 99/52525所述任意方法加以制備。
本發(fā)明中，通式(I)化合物的活性已經(jīng)在膀胱活動(dòng)過強(qiáng)的過程中得到證明，它們因此可用于由反射過強(qiáng)性逼尿肌活性和尿急性失禁引起的尿失禁。
下面說明下式(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽(實(shí)施例1)的一些性質(zhì)，它們構(gòu)成本發(fā)明的目的
下列藥理試驗(yàn)中的實(shí)例僅供說明，本發(fā)明決不能被視為僅限于這些應(yīng)用。
已經(jīng)研究了實(shí)施例1對(duì)抗環(huán)磷酰胺-誘發(fā)的大鼠膀胱炎癥的活性。環(huán)磷酰胺是若干疾病、包括癌癥的有效治療方式。這種產(chǎn)品的一種可能的副作用是膀胱的急性炎癥。它的活性是基于活性代謝產(chǎn)物在肝內(nèi)的轉(zhuǎn)化作用的。
用環(huán)磷酰胺治療可以引起若干副作用并發(fā)癥，包括膀胱炎，它主要是由另一種環(huán)磷酰胺代謝產(chǎn)物、即丙烯醛引起的。
已知環(huán)磷酰胺-誘發(fā)的膀胱炎是由丙烯醛與泌尿道上皮的直接接觸引起的，不過這種炎性反應(yīng)的確切機(jī)理多半是未知的。炎性反應(yīng)的表現(xiàn)之一是膀胱內(nèi)的血漿外滲。為此，已經(jīng)研究了實(shí)施例1對(duì)抗由環(huán)磷酰胺誘發(fā)的大鼠膀胱炎的活性，測(cè)定了它對(duì)膀胱內(nèi)的血漿蛋白外滲的效果。
血漿蛋白的外滲是借助滲透性技術(shù)測(cè)量的，使用伊文思藍(lán)(Evan’sblue)染劑，如A.saria和J.M.Lundberg所述(J.Neurosci.Methods 841-49，1983)。首先，向大鼠給以實(shí)施例1(80mg/kg，ip)或載體。五分鐘后，向它們給以環(huán)磷酰胺(150mg/kg，ip)。三個(gè)半小時(shí)后，將大鼠用尿烷麻醉(1.2gr/kg，ip)，向頸靜脈插套管，給以伊文思藍(lán)染劑的H2O溶液(50mg/2.5ml)，劑量為50mg/kg，iv。注射染劑后十五分鐘，通過輸注37℃的50ml鹽水溶液(0.9％)，借助心臟穿刺使大鼠放血。然后，取出膀胱，稱重，用60℃的已知體積甲酰胺提取24小時(shí)之后，借助分光光度法(620mm)測(cè)定伊文思藍(lán)染劑的含量。血漿蛋白的外滲以伊文思藍(lán)染劑的含量表示，以每克組織的微克計(jì)。
所得結(jié)果顯示，實(shí)施例1顯著抑制血漿蛋白的外滲，超過75％。因此，實(shí)施例1在膀胱炎性條件中的保護(hù)效果是明顯的，全部過程與環(huán)磷酰胺誘發(fā)的膀胱炎相似。
組別 大鼠數(shù)量血漿蛋白的外滲μg伊文思藍(lán)/g組織對(duì)照 10 25環(huán)磷酰胺(150mg/kg，ip) 10 437環(huán)磷酰胺+實(shí)施例1 10 125(150mg/kg+80mg/kg，ip) (抑制率75.7％)鑒于良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的芳基(或雜芳基)氮雜茂甲醇衍生物可以在人類與動(dòng)物治療學(xué)中令人滿意地用于治療和減輕尿失禁。
在人類治療學(xué)中，本發(fā)明化合物的給藥劑量依賴于所治療的感染的嚴(yán)重性。劑量通常在50與400mg/天之間。本發(fā)明化合物例如是以膠囊或片劑的形式給藥的。
作為實(shí)例，下面說明本發(fā)明化合物的具體藥物劑型。
注射劑(im/iv)配方的實(shí)例(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H- 50mg吡唑枸櫞酸鹽0.1N氫氧化鈉 c.s.pH 6注射用水c.s.p. 1ml片劑配方的實(shí)例(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-400mg1H-吡唑枸櫞酸鹽交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)32mg膠體二氧化硅(Aerosyl 200)8mg硬脂酸鎂NF 16mg聚維酮K-30 40mg微晶纖維素(Avicel PH-102)146mg
乳糖一水合物(Farmatose 200M) 158mg總計(jì) 800mg每粒膠囊配方的實(shí)例(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基- 200.0mg1H-吡唑枸櫞酸鹽膠體二氧化硅 0.8mg硬脂酸鎂 2.4mg乳糖 276.8mg總計(jì) 480mg
權(quán)利要求
1.通式(I)芳基(或雜芳基)氮雜茂甲醇衍生物或其生理學(xué)上可接受的鹽之一在藥物制備中的實(shí)例， 其中Ar代表苯基基團(tuán)或噻吩基基團(tuán)，沒有取代或者可選地帶有1、2或3個(gè)相同或不同的取代基，選自由氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基組成的組；R1代表氫原子或C1至C4低級(jí)烷基；R2代表二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)基團(tuán)或氮雜環(huán)基烷基(C2-C3)；和Het代表五元含氮芳族雜環(huán)，它含有一至三個(gè)氮原子，沒有取代或者可選地被1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自由氟、氯、溴和甲基組成的組；該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的尿失禁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物在藥物制備中的實(shí)例，其中R1選自氫原子或由甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基組成的組，該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的尿失禁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物在藥物制備中的實(shí)例，其中R2選自由二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、哌啶基乙基、嗎啉基丙基和吡咯烷基乙基組成的組，該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的尿失禁。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物在藥物制備中的用途，該化合物選自(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，(-)-5-{α-[2-(二甲胺)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑枸櫞酸鹽，該藥物用于治療哺乳動(dòng)物、包括人的尿失禁。
5.治療哺乳動(dòng)物、包括人的尿失禁的藥物組合物，其特征在于它至少含有一種根據(jù)任意權(quán)利要求1至4的通式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽之一和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
全文摘要
通式(I)芳基(或雜芳基)氮雜茂甲醇衍生物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽在人和/或獸醫(yī)治療學(xué)中可用作藥物，治療哺乳動(dòng)物、包括人類的尿失禁，其中Ar代表可選被取代的苯基基團(tuán)或噻吩基基團(tuán)，R
文檔編號(hào)A61K31/4155GK1543344SQ02816100
公開日2004年11月3日 申請(qǐng)日期2002年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月6日
發(fā)明者R·梅塞－維達(dá)爾, B·阿達(dá)魯斯－馬塔羅, J·福瑞格拉－康斯坦薩, R 梅塞-維達(dá)爾, 锫乘 馬塔羅, 鷥窶 康斯坦薩 申請(qǐng)人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司