專利名稱：3-巰基丙酸類化合物在抑制ndm-1中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及3-巰基丙酸類化合物的用途。
背景技術(shù)：
在被稱為抗生素“黃金時代”的20世紀(jì)五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約為700萬，這一數(shù)字到1999年上升到了 2000萬。病死率升高的主要原因是耐藥菌帶來的用藥困難。目前，細(xì)菌耐藥性問題已經(jīng)非常嚴(yán)重。在發(fā)達(dá)國家，有5% 10%的住院病人發(fā)生過一次或更多的感染。美國每年發(fā)生醫(yī)院感染的患者約為200萬，死亡90000人，經(jīng)濟(jì)損失達(dá)45億 57億美元。在發(fā)展中國家，發(fā)生醫(yī)院感染的危險要高出發(fā)達(dá)國家2倍 20倍。我國醫(yī)院感染發(fā)生率為6%左右，但漏報率很高，可達(dá)50%以上，致死率尚不清楚。主要感染部位依次為下呼吸道、泌尿道及手術(shù)切口感染等。2010年8月，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》報道了一例對所有內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥、對環(huán)丙沙星也不敏感、僅對粘菌素敏感的病例，深入研究發(fā)現(xiàn)其攜帶肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)編碼的一種新型金屬β _內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點(diǎn)(印度新德里)將這種酶命名為新德里金屬內(nèi)酰胺酶(NDM-1，New Delhimetallo-β -lactamase-1)。根據(jù)上述研究結(jié)果，英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開展了較大范圍的流行病學(xué)調(diào)查，產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細(xì)菌占所檢測細(xì)菌的1.2% -13%，主要菌種為大腸埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它細(xì)菌還有陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、變形桿菌(Proteus species)、弗勞地枸橡酸菌(Citrobacterfreundii)、產(chǎn)酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普羅威登菌(Providencia Ewing)等；這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。不到一個月的時間內(nèi)，在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國大陸、香港、臺灣地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報道。由于產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的蔓延十分迅速，有關(guān)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染治療的臨床和基礎(chǔ)研究還較少。目前已經(jīng)闡明NDM-1屬于B類β-內(nèi)酰胺酶超家族中的一員，在其活性部位結(jié)合有鋅離子，因此又稱為金屬內(nèi)酰胺酶。產(chǎn)生金屬內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要機(jī)制。金屬β-內(nèi)酰胺酶可以水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)使其失去抗菌活性。金屬β_內(nèi)酰胺酶的水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)生金屬β_內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌對這些藥物廣泛耐藥。與之前發(fā)現(xiàn)的其他B類內(nèi)酰胺酶相比，NDM-1具有能夠水解幾乎所有的內(nèi)酰胺類抗生素，且耐受大多數(shù)內(nèi)酰胺酶抑制劑等特點(diǎn)。NDM-1的存在是導(dǎo)致產(chǎn)生NDM-1的細(xì)菌幾乎對所有β -內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥的分子基礎(chǔ)，同時由于 細(xì)菌具有其它耐藥機(jī)制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，只對多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。NDM-1能輕易地從一種細(xì)菌跳到另一種上面，科學(xué)家憂慮NDM-1跟危險性病毒接合，變成無法醫(yī)治的人傳人病毒，并且NDM-1是一種多重抗藥性細(xì)菌，一旦在全球散播，抗生素作廢的時期將拉開序幕，因此開發(fā)能夠抑制NDM-1活性的藥物迫在眉睫。3-巰基丙酸類化合物是常用的化工原料，目前尚未發(fā)現(xiàn)3-巰基丙酸類化合物在抑制細(xì)菌活性方面的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了 3-巰基丙酸類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的用途，其中所述3-巰基丙酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.3-巰基丙酸類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的用途，其中所述3-巰基丙酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中R是CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中R是C2H5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中R是環(huán)丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述耐藥細(xì)菌對于內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物具有耐藥性。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述耐藥細(xì)菌是產(chǎn)新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM-1)耐藥細(xì)菌。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述產(chǎn)NDM-1的耐藥細(xì)菌選自大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物包含所述3-巰基丙酸類化合物和一種或多種內(nèi)酰胺類抗生素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述β-內(nèi)酰胺類抗生素選自青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β_內(nèi)酰胺類或碳青 霉烯類抗生素中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了3-巰基丙酸類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的用途，其中所述3-巰基丙酸類化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中R為C1～C3的烷烴、含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C1～C4烷基。本發(fā)明涉及的化合物具有很好的抑制NDM-1活性的作用。其中化合物2-甲基-3-巰基丙酸的抑制NDM-1活性的IC50值為56.3±10.9μM。
文檔編號A61P31/04GK103156832SQ201110409280
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者饒子和, 陳悅, 楊誠, 婁智勇, 尹正, 徐寅通, 李寧寧, 白翠改, 夏強(qiáng), 謝楠楠, 周紅剛 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院