專利名稱：用于預防心血管事件發(fā)病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其特征在于，至少含有二十碳五烯酸乙酯(以下簡稱為EPA-E)。
背景技術(shù)：
由于飲食生活的歐美化，糖尿病、高脂血癥及高血壓癥等生活習慣病的患者正在增加。這些疾病最終會導致心肌梗塞、心絞痛或腦梗塞等動脈硬化性疾病，根據(jù)情況也存在死亡的危險性。作為對于動脈硬化性疾病的治療方法，一般采用藥物治療、血管重建術(shù)等外科治療方法等。對于動脈硬化性疾病的預防或生活質(zhì)量的提高，盡可能減少高脂血癥、糖尿病、高血壓、吸煙習慣等危險因子是很重要的。研究探討高脂血癥和冠狀動脈疾病的發(fā)病率的主要流行病學調(diào)查結(jié)果，顯示血清總膽固醇(以下簡稱為T-Cho)濃度或血清甘油三酯(以下簡稱為TG)濃度與冠狀動脈疾病的發(fā)病呈正相關(guān)。特別是與血清低密度脂蛋白膽固醇(以下簡稱為LDL-Cho)濃度呈更強的正相關(guān)，相反與血清高密度脂蛋白膽固醇(以下簡稱為 HDL-Cho)濃度則呈負相關(guān)。高脂血癥的藥物治療是比較容易的，在大規(guī)模的臨床試驗中通過由3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(以下簡稱為HMG-CoARI)進行的強力高脂血癥治療，已經(jīng)取得了抑制冠狀動脈疾病發(fā)病的成效。例如，向以往沒有心肌梗塞的高脂血癥男性患者經(jīng)口施與普伐他汀鈉平均4. 9年時，血清T-Cho濃度下降20%，血清LDL-Cho濃度下降，血清HDL-Cho濃度上升5%，血清TG下降12%，結(jié)果非致死性心肌梗塞和心血管死亡合計，發(fā)病率下降31% (參照非專利文獻1)。另外，向有心絞痛或心肌梗塞既往史的患者經(jīng)口施與辛伐他汀平均5. 4年時，血清T-Cho濃度下降25%，血清LDL-Cho濃度下降35%，血清 HDL-Cho濃度上升8%，血清TG下降10%，結(jié)果主要心血管事件的發(fā)病率下降34% (參照非專利文獻2)。使用了 HMG-CoA RI的其它大規(guī)模臨床試驗也大致相同，心血管事件發(fā)病的下降率為20% 30%左右(例如參照非專利文獻3)，未必是臨床上能夠滿足的狀況。報道了急性心肌梗塞發(fā)病后3個月以內(nèi)的患者口服合計含有850 882mg的 EPA-E和二十二碳六烯酸乙酯(以下簡稱為DHA-E)的ω 3多價不飽和脂肪酸組合物，1日 1粒膠囊，服用3. 5年，由此心血管死亡、非致死性心肌梗塞以及非致死性腦梗塞合計發(fā)病率減少20%，其中心血管死亡減少30%，對于非致死性心血管事件無效(參照非專利文獻 4)。另外，報道了有心肌梗塞既往史的患者，通過服用合計含有85%的EPA-E與DHA-E的必需脂肪酸3.5年，1日lg，死亡率減少(參照專利文獻1)。另外，專利文獻2中公開了通過將EPA或DHA與膽固醇合成抑制劑聯(lián)用，抑制心血管事件。
高純度EPA-E作為高脂血癥治療藥以工"r-^ 和工"r-^ S (持田制藥公司制)的商品名在日本銷售，通過飯后即刻口服1次600mg，l日3次(其中，出現(xiàn)血清TG 異常時，根據(jù)其程度，增量至1次900mg，1日3次)，使血清T-Cho濃度減少3 6 %，血清 TG減少14 20% (參照非專利文獻5)，還報道了由于這些作用可以期待對于高脂血癥患者的心血管事件的效果(參照非專利文獻6)。另一方面，作為缺血性心臟病治療的選擇之一，PTCA、冠狀動脈支架植入術(shù)等作為外科治療方法的心血管重建術(shù)，主要針對重癥患者廣泛進行，但這些手術(shù)后心血管事件容易發(fā)病。例如，PTCA后的心血管事件，由PTCA施行部位的再狹窄(一般指通過PTCA擴大的部分的50%以上狹窄)、或新病變的出現(xiàn)引起的情況較多，再狹窄率為30 40%左右多發(fā)生在6個月以內(nèi)。通過使用支架不能說確實減少了再狹窄率(非專利文獻7p. 237)。在心血管重建術(shù)(心血管再建術(shù))實施后的藥物療法中，多使用抗血小板藥物。例如，支架插入時阿司匹林與噻氯匹啶(氯吡格雷)聯(lián)合給藥已成為常識，在支架血栓的預防中也進行了阿司匹林與西洛他唑的聯(lián)合給藥(非專利文獻7p. 245 M6)，特別重視術(shù)后的管理。對于心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期的再狹窄，有嘗試施與魚油或ω3脂肪酸的例子，但有效的報道和無效的報道均有，另外，也有必須從重建術(shù)施行前施與的意見(非專利文獻8 11)。有報道PTCA后2年期間施與作為HMG-CoA RI的普伐他汀，再狹窄率減少，對事件抑制有效(非專利文獻1 ，以及有報道從經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后即施與氟伐他丁 3 4 年，抑制了心事件發(fā)病(非專利文獻13)，但期待可以進一步抑制心血管事件的治療方法的改善。非專利文獻l:The New England Journal of the Medicine，1995 年，333 卷， P1301-1307非專利文獻2:The Lancet，1994 年，344 卷，11 月 9 日號，pl383_1389非專禾Ij文獻 3 :Archives of Internal Medicine，1999 年，159 卷，1 號， P1793-1802非專利文獻4:The Lancet，1999 年，3 卷，8 月 7 日號，p447_455非專利文獻5 醫(yī)藥品4 >夕二一 7才一 Λ EPA制劑工“〒一 ；ι 力七；ι 300，2002 年 7 月改訂、2003 年 1 月，ρ21_22非專利文獻6 :American Heart Journal，2OO3 年，146 卷，4 號，P6I3-62O非專利文獻7 今日O治療指針、2003年，醫(yī)學書院，總編集，山口徹、北原光夫、 p273、p245-246非專利文獻8 J Am Coll Cardiol，2005 年，5 月 17 日，45 (10)，pl723_8
非專利文獻 9 =Am Heart J, 2002 年 6 月，143 (6)，E5非專利文獻10 J Am Coll Cardiol，1999 年 5 月，33 (6)，pl619_26非專利文獻11 :Am J Cardiol, 1996 年，77，p31_36非專利文獻12 :Am J Cardiol, 2000 年 10 月 1 0,86(7), p742_6非專利文獻13 JAMA, 2002 年 6 月 26 日，287 (24)，p3215_22專利文獻1 國際公開第00/48592號小冊子(日本特表2002-537252號公報)
專利文獻2 美國專利第6159993號

發(fā)明內(nèi)容
心血管疾病死亡依然是主要的死亡原因，即使進行利用HMG-CoARI的治療也不能預防的心血管事件有很多，成為問題，在這樣的情況下，本發(fā)明的目的在于提供用于預防這些心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物。本發(fā)明人為了解決上述課題，進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPA-E具有心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預防作用，特別是具有經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預防作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明為(1)用于預防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；具體而言，(2)用于預防正在進行HMG-CoA RI治療的高脂血癥患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；(3)用于預防有急性心肌梗塞既往史的患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；(4)用于預防經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；(5)如上述(4)所述的組合物，其中，經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后開始施與；(6)用于預防施行心血管重建術(shù)后經(jīng)過6個月后的患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；(7)上述(4) (6)中任一項所述的組合物，其特征在于，施行心血管重建術(shù)后經(jīng)過6個月后開始施與，持續(xù)施與至少2年以上；(8)上述(4) (7)中任一項所述的組合物，其中，心血管重建術(shù)為經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)腔擴張術(shù)(経皮的冠動脈內(nèi)腔拡張術(shù)，PTCA)、經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)血栓溶解術(shù)(経皮的冠動脈內(nèi)血栓溶解術(shù)，PTCR)、定向性冠狀動脈粥樣硬化斑切除術(shù)(方向性冠動脈粥種切除術(shù)， DCA)、冠狀動脈支架植入術(shù)(冠動脈7 f >卜留置術(shù))、冠狀動脈旁路移植術(shù)(AC旁路移植術(shù))；(9)上述(1) (8)中任一項所述的組合物，其中，全部脂肪酸及其衍生物中的 EPA-E含量比為96. 5重量％以上；(10)上述⑴ (9)中任一項所述的組合物，其特征在于，以0. 3g/日 6. Og/日飯后不久經(jīng)口施與；(11)上述(1) (10)中任一項所述的組合物，其特征在于，與HMG-CoA RI聯(lián)用；(12)上述(1) (11)中任一項所述的組合物，其特征在于，患者患有高脂血癥；(13)上述(1) (12)中任一項所述的組合物，其中，另外含有的優(yōu)選脂肪酸為 DHA-E ；(14)預防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的方法，其中，施與上述(1) (13)中任一項所述的組合物；
(15) EPA-E在制備上述(1) (13)中任一項所述的組合物中的用途。含有EPA的、即至少含有EPA-E作為有效成分的本發(fā)明的組合物對于心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預防有用。特別是對于高脂血癥患者、或高脂血癥患者盡管進行了 HMG-CoA RI治療還是發(fā)病和/或再發(fā)的心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)的預防是有用的。本發(fā)明的組合物還期待經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預防效果。本發(fā)明的組合物通過與HMG-CoA RI聯(lián)用，其效果進一步呈協(xié)同性增加。對于有心血管事件既往史的患者、特別是心血管重建術(shù)施行后經(jīng)過6個月后的患者，可以期待心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預防效果進一步提高，在臨床上是有用的。
具體實施例方式以下詳細說明本發(fā)明。本發(fā)明的第一方式為含有EPA-E作為有效成分的用于預防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物。只要是至少含有EPA-E作為有效成分、用于預防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，則全部包含在本發(fā)明中，特別可以例示用于預防心血管死亡、致死性心肌梗塞、心臟性猝死、非致死性心肌梗塞、心血管重建術(shù)、臥位心絞痛以及勞累性心絞痛的新發(fā)病、心絞痛的不穩(wěn)定化的組合物。給藥對象包括所有需要預防心血管事件發(fā)病的人，特別可以例示高脂血癥患者。只要得到本發(fā)明的效果，則對全部脂肪酸中的EPA-E含量比和給藥量沒有特別限制，但EPA-E優(yōu)選高純度的，例如全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E含量比為40重量％以上，進一步優(yōu)選90重量％以上，更優(yōu)選96. 5重量％以上。1日給藥量，以EPA-E計可以例示0. 3 6g/日，優(yōu)選0. 9 3. 6g/日，進一步優(yōu)選1. 8 2. 7g/日。作為另外含有的優(yōu)選脂肪酸，可以列舉ω 3類長鏈不飽和脂肪酸，特別是DHA-E。 對EPA-E/DHA-E的組成比、全部脂肪酸中EPA-E+DHA-E的含量比和EPA-E+DHA-E的給藥量沒有特別限制，但作為優(yōu)選的組成比，EPA-E/DHA-E優(yōu)選為0. 8以上，進一步優(yōu)選為1. 0 以上，更優(yōu)選為1.2以上。EPA-E+DHA-E優(yōu)選高純度的，例如全部脂肪酸及其衍生物中的 EPA-E+DHA-E含量比為40質(zhì)量％以上，進一步優(yōu)選80質(zhì)量％以上，更優(yōu)選90重量％以上。 1日給藥量，以EPA-E+DHA-E計可以例示0. 3 IOg/日，優(yōu)選0. 5 6g/日，進一步優(yōu)選1 4g/日。優(yōu)選其它的長鏈飽和脂肪酸含量少，即使是長鏈不飽和脂肪酸，ω 6類、特別是花生四烯酸含量也期望少，優(yōu)選低于2重量％，進一步優(yōu)選低于1重量％。本發(fā)明的第二方式為用于預防正在進行HMG-CoA RI治療的高脂血癥患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其特征在于，至少含有EPA-E。HMG-CoA RI包括所有具有 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制作用的物質(zhì)，但優(yōu)選可醫(yī)藥給藥的物質(zhì)。具體而言，優(yōu)選選自普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀、 羅蘇伐他汀以及它們的鹽、衍生物中的至少1種，進一步優(yōu)選普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀或羅蘇伐他汀，更優(yōu)選普伐他汀或辛伐他汀。作為鹽，只要是可以醫(yī)藥給藥的物質(zhì)，則全部包括，特別優(yōu)選鈉鹽或鈣鹽，例如，普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、西立伐他汀鈉、阿伐他汀鈣、匹伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣。在本說明書中，只要不特別說明，則例如“普伐他汀”也包括普伐他汀鹽的形態(tài)。
本發(fā)明的第三方式為用于預防有急性心肌梗塞既往史患者的心血管事件發(fā)病和/ 或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分。本發(fā)明的第二和第三方式中，心血管事件的種類、全部脂肪酸中的EPA-E含量比、 1日給藥量以及其它長鏈脂肪酸含量比的優(yōu)選方案與上述第一方式相同。本發(fā)明的第四方式為用于預防經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分。本發(fā)明中，心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期是指心血管重建術(shù)本身引起的心血管事件容易發(fā)生的時期，為術(shù)后3 個月左右。因此，本發(fā)明的第四方式，優(yōu)選為用于預防心血管重建術(shù)施行后，經(jīng)過6個月后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物。即，心血管重建術(shù)本身引起的不穩(wěn)定期的再狹窄等心血管事件不包括在內(nèi)。本發(fā)明中對心血管重建術(shù)沒有特別限定，特別可以例示經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)腔擴張術(shù)(以下簡稱為PTCA)、經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)血栓溶解術(shù)(以下簡稱為 PTCR)、定向性冠狀動脈粥樣硬化斑切除術(shù)(以下簡稱為DCA)、冠狀動脈支架植入術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)(以下簡稱為AC旁路移植術(shù))。本發(fā)明的第五方式為用于預防經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后的患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分。優(yōu)選為用于預防心血管重建術(shù)后經(jīng)過6個月后的患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物。本發(fā)明的第四、第五方式的組合物含有EPA-E作為有效成分，向脫離心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期的患者、優(yōu)選經(jīng)過6個月后的患者施與。經(jīng)過不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件，被認為按照與心血管重建術(shù)本身引起的不穩(wěn)定期的再狹窄等心血管事件不同的機理發(fā)病，心血管事件的發(fā)病率高。本發(fā)明的第四、第五方式的組合物，在心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期以后，具體而言術(shù)后經(jīng)過6個月后開始給藥，優(yōu)選長期持續(xù)給藥，特別是通過2年以上、優(yōu)選3. 5年以上、更優(yōu)選5年以上的長期持續(xù)給藥，對于預防經(jīng)過不穩(wěn)定期后發(fā)病的心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)特別有效。本發(fā)明的第四、第五方式的組合物含有EPA-E作為有效成分。只要得到本發(fā)明的效果，則對全部脂肪酸中的EPA-E含量比以及給藥量沒有特別限制。EPA-E優(yōu)選高純度的物質(zhì)，例如，全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E含量比為40重量％以上，進一步優(yōu)選90重量％以上，更優(yōu)選96. 5重量％以上。1日給藥量，以EPA-E計可以例示0.3 6g/日，優(yōu)選 0. 9 3. 6g/日，進一步優(yōu)選1. 8 2. Ig/日。作為另外含有的優(yōu)選脂肪酸，可以列舉ω 3類長鏈不飽和脂肪酸，特別是DHA-E。 對EPA-E/DHA-E的組成比、全部脂肪酸中EPA-E+DHA-E的含量比以及EPA-E+DHA-E的給藥量沒有特別限制，但作為優(yōu)選的組成比，EPA-E/DHA-E優(yōu)選為0. 8以上，進一步優(yōu)選為1. 0 以上，更優(yōu)選為1.2以上。EPA-E+DHA-E優(yōu)選高純度的，例如，全部脂肪酸及其衍生物中的 EPA-E+DHA-E含量比為40質(zhì)量％以上，進一步優(yōu)選80質(zhì)量％以上，更優(yōu)選90重量％以上。 1日給藥量，以EPA-E+DHA-E計可以例示0. 3 IOg/日，優(yōu)選0. 5 6g/日，更優(yōu)選1 4g/ 日。優(yōu)選其它長鏈飽和脂肪酸含量少，即使是長鏈不飽和脂肪酸，ω6類、特別是花生四烯酸含量也期望少，優(yōu)選低于2重量％，進一步優(yōu)選低于1重量％。本發(fā)明第一至第五方式的組合物，通過向健康正常人或具有高脂血癥、糖尿病、高血壓等心血管事件危險因子的人、或者進行了 HMG-CoA RI治療的患者經(jīng)口施與，具有預防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的效果，但不限于這些特定的患者。另外，本發(fā)明的組合物具有與HMG-CoA RI的聯(lián)用效果，通過聯(lián)用，可以進一步預防心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)。本發(fā)明的組合物與魚油或魚油的濃縮物相比，飽和脂肪酸或花生四烯酸等對于心血管事件不好的雜質(zhì)少，可以發(fā)揮作用而沒有營養(yǎng)過多或維生素A過量攝取的問題。另外， 由于是酯體，與主要是甘油三酯的魚油等相比，氧化穩(wěn)定性高，通過添加一般的抗氧化劑， 可以得到充分穩(wěn)定的組合物。因此，使用EPA-E，首次得到臨床上可以實際應用的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預防用組合物。本說明書中，“二十碳五烯酸”為全-順_5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸 (all_cis_5，8，11，14，17-icosapentaenoic acid)0本說明書中，“心血管事件”為心臟血管發(fā)生的病變總稱，包括心血管死亡(致死性心肌梗塞、心臟性猝死)、非致死性心肌梗塞、心血管重建術(shù)(PTCA、PTCR、DCA、冠狀動脈支架植入術(shù)、AC旁路移植術(shù))、臥位心絞痛或者勞累性心絞痛的新發(fā)病、心絞痛的不穩(wěn)定化 (住院、PTCA、PTCR、DCA、冠狀動脈支架植入術(shù)、AC旁路移植術(shù)、其它心血管重建術(shù)的實施)。本說明書中，“高脂血癥患者”是指血清T-Cho濃度增加、血清LDL-Cho濃度增加、 血清HDL-Cho濃度降低或血清TG增加的患者。狹義上是指滿足高膽固醇血癥(血清T-Cho 濃度為約220mg/dl以上，更狹義上為250mg/dl以上)、高LDL-Cho血癥(血清LDL-Cho濃度為140mg/dl以上)、低HDL-Cho血癥(血清HDL-Cho濃度低于40mg/dl)或者高TG血癥 (血清TG為150mg/dl以上)中任一種的患者。本說明書中，“與HMG-CoA RI聯(lián)用”包括將以EPA-E為有效成分的組合物與 HMG-CoA RI同時給藥的方式、和分別給藥的方式。同時給藥時，可以作為配合劑也可以作為 2種制劑。分別給藥時，以EPA-E為有效成分的組合物可以比HMG-CoA RI先給藥，也可以后給藥。另外含有EPA-E作為有效成分的組合物與HMG-CoA RI的給藥量以及給藥比率可以任意設定。在此，作為聯(lián)用的HMG-CoA RI的優(yōu)選例子，與本發(fā)明第二方式中例示的HMG-CoA RI相同。本發(fā)明的第一至第五方式的組合物單獨給藥具有預防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的作用，特別期待施與HMG-CoA RI時不能預防的心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)的預防效果。另外，EPA-E除了血清T-Cho濃度以及血清TG降低作用以外，還具有與基于花生四烯酸級聯(lián)抑制的血小板凝集抑制作用等的HMG-CoA RI不同的藥理作用，與HMG-CoA RI聯(lián)合給藥也可以發(fā)揮進一步的預防效果。本發(fā)明的第一至第五方式的組合物，除有效成分外，可以包含藥學上允許的賦形齊IJ。EPA-E以及DHA-E由于高度不飽和，期望含有有效量的抗氧化劑，例如丁基化的羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、沒食子酸、作為藥品可以允許的醌以及α-生育酚。作為制劑的劑型，可以片劑、膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、口服液體制齊 、糖漿劑、凝膠劑形式經(jīng)口施與患者，特別優(yōu)選膠囊，例如，封入軟膠囊或微膠囊經(jīng)口給藥。作為含高純度EPA-E的軟膠囊劑的工"r-^ 和工"r-^ S ，在日本已經(jīng)作為副作用少的安全的閉塞性動脈硬化癥以及高脂血癥治療藥在市場上銷售，全部脂肪酸中的EPA-E含量比為96. 5質(zhì)量％以上。另外，含有EPA-E約46質(zhì)量％和DHA-E約38質(zhì)量％ 的軟膠囊劑(才 ι 二一 >、0macor ( ο % y' a f 9 ,ROSS Products))，作為高 TG 血癥治療藥已經(jīng)在美國等市場上銷售，也可以獲得這些進行使用。
本發(fā)明的用于預防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物的給藥量以及給藥期間， 設定為顯示目標作用所需的充分的量以及期間，但可根據(jù)其劑型、給藥方法、每1日的給藥次數(shù)、癥狀的程度、體重、年齡等適宜增減。經(jīng)口給藥時，以EPA-E計，以0.3 6g/日，優(yōu)選
0.9 3. 6g/日，進一步優(yōu)選1. 8 2. 7g/日，分3次給藥，必要時也可以全量以1次或分數(shù)次給藥。給藥時間優(yōu)選飯中至飯后，進一步優(yōu)選飯后不久(30分鐘以內(nèi))給藥。將上述給藥量經(jīng)口給藥時，給藥期間為1年以上，優(yōu)選2年以上，更優(yōu)選3. 5年以上，進一步優(yōu)選5年以上，心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)危險度高的狀態(tài)持續(xù)期間，期望連續(xù)給藥。根據(jù)情況， 也可以設定1日 3月左右、優(yōu)選1周 1個月左右的停藥期間。與本發(fā)明的第一至第五方式的組合物聯(lián)用的HMG-CoA RI的給藥量，優(yōu)選以該藥物單獨時的用法·用量的范圍使用，可根據(jù)其種類、劑型、給藥方法、每1日的給藥次數(shù)、癥狀的程度、體重、性別、年齡等適宜增減。經(jīng)口給藥時，為0. 05 200mg/日，優(yōu)選0. 1 IOOmg/ 日，分1次或2次給藥，必要時也可以全量分數(shù)次給藥。另外，也可以根據(jù)EPA-E的給藥量進行減量。普伐他汀鈉( > 八口子> 片 細粒(三共))、辛伐他汀('J ^八7 片(萬有制藥))、氟伐他汀鈉(口一-一> 片(7 /O〒〃；^ 7 7 — 7以及田邊制藥))、阿伐他汀鈣水合物(U C卜一> 片(7 ζ〒，7制藥以及輝瑞(7 〗廿一)制藥))、匹伐他汀鈣(U 片(興和以及三共))、以及羅蘇伐他汀鈣(々卜一片(7" 7卜，
才、力以及鹽野義制藥)作為高脂血癥治療藥已經(jīng)在日本市場上銷售，另外洛伐他汀(> 八-一> “片(>>々))作為高脂血癥治療藥已經(jīng)在美國市場上銷售，可從這些藥物中獲得至少1種，根據(jù)各自的用法適當組合進行給藥。各自的優(yōu)選的一日用量，分別例示為普伐他汀鈉5 60mg、優(yōu)選10 20mg，辛伐他汀2. 5 60mg、優(yōu)選5 20mg，氟伐他汀鈉10 180mg、優(yōu)選20 60mg，阿伐他汀鈣水合物5 120mg、優(yōu)選10 40mg，匹伐他汀鈣0. 5 l^iig、優(yōu)選1 ％ig，羅蘇伐他汀鈣為
1.25 60mg、優(yōu)選2. 5 20mg，洛伐他汀5 160mg、優(yōu)選10 80mg，西立伐他汀鈉0. 075 0. 9mg、優(yōu)選0. 15 0. 3mg，但并不限定于此。本發(fā)明的第一至第五方式的組合物，可根據(jù)患者的狀態(tài)，適宜與其它藥物配合使用，例如選自阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷(clopidogrel)、西洛他唑等抗血小板藥物、華法林、肝素、希美加群(ximelagatran)等抗凝藥物、血管緊張素II受體拮抗藥(坎地沙坦、 氯沙坦等)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、鈣通道拮抗藥(氨氯地平、西尼地平等)、α 1阻斷藥等高血壓治療藥、α葡萄糖苷酶抑制藥(伏格列波糖、阿卡波糖等)、雙胍類藥物、噻唑烷二酮類藥物(吡格列酮、利格列酮(rivoglitazone)等)、速效型胰島素分泌促進劑(米格列奈、納格列萘等)等糖尿病藥或者糖耐量異常改善藥；上述HMG-CoA RI、貝特類藥物、角鯊烯合成酶抑制劑(TAK-475等)、膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝(ezetimibe)等)等抗高脂血癥藥物等中的至少1種。為了提高利便性，本發(fā)明的第一至第五方式的組合物也可以與上述HMG-CoA RI和/或其它至少1種的藥物一起包裝在一個包裝體內(nèi)使用。實施例以下用實驗例和實施例顯示本發(fā)明組合物的效果，但本發(fā)明并不限定于這些。實驗例1 (EPA-E的長期心血管事件發(fā)病預防作用)試驗方法
5年長期觀察EPA-E對血清T-Cho濃度為250mg/dl以上的男性40 75歲、女性閉經(jīng)后 75歲的高脂血癥患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預防作用。作為EPA-E組 (9326例)與對照組(9319例)的大規(guī)模隨機非盲比較試驗，進行隨機分組，使試驗開始時的對照組以及EPA-E組的患者背景因子，即年齡、男女比例、既往并發(fā)病、HMG-CoA RI種類的比率以及血清脂質(zhì)濃度等沒有差異。另外，對兩組進行飲食指導以及作為基礎( 一 7 ) 藥施與 HMG-CoA RI。數(shù)據(jù)是根據(jù)參加機構(gòu)數(shù)約四00個機構(gòu)、參加醫(yī)師數(shù)約4900名以及參加患者數(shù) 18465名，具有充分例數(shù)、隨機化、作為比較試驗的嚴密性而進行的。例如，在參加患者的選定中，血清T-Cho濃度的確認是通過2 4周的間隔測定2次而判定。在遵守充分飲食指導后以及抗高脂血癥藥物停藥后空腹時采血而進行測定的情況，1次即可。另外，優(yōu)選未治療的患者，但試驗開始前的6個月以上之前使用了抗高脂血癥藥物時，設置4周(/ 口
一時為8周)的停藥期。試驗開始前的6個月以內(nèi)使用了抗高脂血癥藥物時，可以不停藥參加，HMG-CoA RI的情況可以繼續(xù)，其它則替換為HMG-CoA RI0心肌梗塞發(fā)病后不穩(wěn)定期的心血管事件、以及被認為是心血管重建術(shù)后不穩(wěn)定期的重建術(shù)本身引起的不穩(wěn)定期的再狹窄等心血管事件不作為對象，因此，急性心肌梗塞后6 個月以內(nèi)的患者以及心血管重建術(shù)后6個月以內(nèi)的患者被排除在試驗對象之外，被認為已經(jīng)進入穩(wěn)定期的從兩事件起經(jīng)過6個月以上的患者作為對象。另外，不穩(wěn)定心絞痛的患者、 有重癥心臟病既往史、并發(fā)的患者(重癥心律失常、心功能不全、心肌病、瓣膜病、先天性心臟病等)、腦血管障礙發(fā)病后6個月以內(nèi)的患者、并發(fā)重度肝病或腎病的患者等、對于作為本試驗的日的的長期心血管事件發(fā)病預防作用的研究不適合的患者以及主治醫(yī)師認為不適合的患者均排除在外。作為EPA-E將工— (持田制藥)通常飯后不久經(jīng)口施與，成人1次600mg， 1日3次。但血清TG異常的情況下，可以比該程度適當增量至1次900mg，l日3次。作為HMG-CoA RI，使用普伐他汀鈉( > 八口子> 片/細粒(三共))、辛伐他汀 (V "U ""片(萬有制藥))或阿伐他汀鈣水合物(^ ^卜一片(7〒，7制藥以及輝瑞制藥))，在各自規(guī)定的用法·用量范圍經(jīng)口施與。試驗開始前至試驗結(jié)束時的5年間定期測定血清脂質(zhì)(T-Cho、HDL-Cho以及TG) 濃度，以T-Ch0-HDL-Ch0-(TGA)的計算式算出LDL-Cho。另外，觀察了心血管事件(心血管死亡(致死性心肌梗塞、心臟性猝死)、非致死性心肌梗塞、心血管重建術(shù)、臥位心絞痛/勞累性心絞痛的新發(fā)病、心絞痛的不穩(wěn)定化(住院、心血管重建術(shù)施行))發(fā)病。本試驗遵守“藥品上市后監(jiān)測管理規(guī)范(GPMSP) ”，并且，基于“藥品臨床試驗管理規(guī)范(GCP) ”，在具有試驗管理者的試驗組織下進行。另外，試驗實施前，向患者本人說明試驗內(nèi)容，得到自愿參加試驗的同意。結(jié)果觀察期5年中，兩組的血清T-Cho、LDL-Cho以及TG濃度減少，血清HDL-Cho濃度不變化。特別是血清TG濃度在EPA-E組中進一步減少。觀察期5年中的心血管事件發(fā)病例數(shù)、發(fā)病率(％)以及EPA-E組相對于對照組的優(yōu)勢比的統(tǒng)計結(jié)果，如表1所示。優(yōu)勢比是按照EPA-E組的發(fā)病率/對照組的發(fā)病率的計算式算出的，心血管事件發(fā)病率的抑制率是按照[(對照組的心血管事件發(fā)病率-EPA-E組的心血管事件發(fā)病率)/對照組的心血管事件發(fā)病率]X100的計算式算出的。[表1]
權(quán)利要求
1.含有二十碳五烯酸乙酯和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑作為有效成分的組合物在制備用于預防經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1所述的用途，所述藥物在經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后開始施與。
3.權(quán)利要求1所述的用途，所述心血管事件是心血管重建術(shù)施行后經(jīng)過6個月后的患者的心血管事件。
4.權(quán)利要求1所述的用途，所述藥物在心血管重建術(shù)施行后經(jīng)過6個月后開始施與，持續(xù)施與至少2年以上。
5.權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述心血管重建術(shù)為經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)腔擴張術(shù) (PTCA)、經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)血栓溶解術(shù)(PTCR)、定向性冠狀動脈粥樣硬化斑切除術(shù)(DCA)、冠狀動脈支架植入術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)(AC旁路移植術(shù))。
6.權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述患者患有高脂血癥。
7.權(quán)利要求1所述的用途，其中，在所述藥物中，全部脂肪酸及其衍生物中的二十碳五烯酸乙酯含量比為96. 5重量％以上。
8.權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物以二十碳五烯酸乙酯0.3g/日 6. Og/日經(jīng)口施與。
9.權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物以3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑0. 05mg/日 200mg/日經(jīng)口施與。
10.權(quán)利要求1所述的用途，其中，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑為普伐他汀、辛伐他汀或阿伐他汀水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供用于預防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其對于血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預防有用，特別期待對于高脂血癥患者盡管進行了HMG-CoA RI治療但還是發(fā)病和/或再發(fā)的心血管事件、經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)的預防效果，該組合物含有二十碳五烯酸乙酯作為有效成分。
文檔編號A61P9/00GK102526733SQ20111044901
公開日2012年7月4日 申請日期2006年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月8日
發(fā)明者中谷矩章, 佐佐木淳, 北徹, 北畠顯, 及川真一, 坂田利家, 島田和幸, 折笠秀樹, 齋藤康, 松崎益德, 松澤佑次, 板倉弘重, 橫山光宏, 白土邦男, 石川雄一, 菱田仁士 申請人:持田制藥株式會社