專利名稱：一種stat3信號通路小分子抑制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及STAT3抑制劑，具體涉及一種STAT3信號通路小分子抑制劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥目前仍是人類主要的死因之一。臨床醫(yī)生和科學(xué)家們都在致力于腫瘤治療方法的改進(jìn)，如改進(jìn)外科手術(shù)技巧、精煉放射療法、研發(fā)新的化學(xué)制劑，雖然這些努力對于癌癥的治療發(fā)展都是有所裨益的，但目前腫瘤的治療仍然有很大的發(fā)展空間，發(fā)現(xiàn)新型低毒高效和高特異性的抗腫瘤藥物是生命科學(xué)家們研究的重要方向。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(SignalTransducer and Activator ofTranscription-3,簡稱STAT3)是一種可以被不同的細(xì)胞因子受體激活的相關(guān)蛋白，在細(xì)胞因子-受體相互作用的過程中充當(dāng)載體，將細(xì)胞表面受體產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，保持信號在細(xì)胞內(nèi)傳遞的內(nèi)在特異性，并通過誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄來表達(dá)生物刺激的效應(yīng)作用，除了參與血管生成和免疫應(yīng)答之外，還與細(xì)胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切關(guān)聯(lián)，其對于正常的細(xì)胞生理過程是必須的。STAT3是STAT的一個(gè)家族成員，其在多種腫瘤細(xì)胞(比如白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤)中被上游異常的激酶組成性激活，表達(dá)異常升高，促進(jìn)血管生成、刺激細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化、阻礙細(xì)胞調(diào)亡，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)(參見:Yu, H.Stat3:Linking oncogenesis withtumor immune evasion.1n MCR2008 Annual Meeting.2008.San Diego,CA ；Kanda,N.etal.STAT3 is constitutively activated and supports cellsurvival in associationwith survivin expression in gastric cancer cells.0ncogene,2004.23(28):4921-9)。最近研究發(fā)現(xiàn)，抑制STAT3活性，癌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡；抑制STAT3信號可以克服包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌、白血病等多種腫瘤的化學(xué)耐藥性(參見:Darnell, J.E.ValidatingStat3 in cancer therapy.Nat Med, 2005.11 (6):595_6)。STAT3 是一個(gè)很好的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的靶，因此以STAT3為重要靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研發(fā)越來越受到關(guān)注，國內(nèi)外許多醫(yī)藥公司和科研機(jī)構(gòu)也正在積極的開發(fā)以此為靶點(diǎn)的化合物，有的已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。盡管已經(jīng)報(bào)道了許多化合物能夠抑制STAT3信號傳導(dǎo)，但絕大多數(shù)對不是STAT3的靶標(biāo)起主要作用或者為易代 謝的多肽化合物，生物利用率差，難以藥用。因此需要研究一種新的有機(jī)小分子抑制劑，能夠?qū)TAT3信號通路有明顯抑制作用，從而開發(fā)出新的有效的抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種STAT3信號通路小分子抑制劑，所述抑制劑具有能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡的功能。為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:化合物
權(quán)利要求
1.化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述R1選自氯苯或者氟苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述R2選自3，4_二氯苯基或者3-氣_4_氣苯基。
4.化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述應(yīng)用，其特征在于:所述腫瘤疾病為急性白血病、慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌和宮頸癌。
6.一種STAT3抑制劑，其特征在于:由有效量的化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述STAT3抑制劑，其特征在于:所述藥學(xué)上可接受的輔料選自維生素C、山梨醇、甘露醇、木糖醇、果糖、氨基酸、葡甲胺、糊精、硬脂酸鎂、蔗糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述STAT3抑制劑，其特征在于:藥物制劑為注射制劑或口服制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述STAT3抑制劑，其特征在于:所述注射制劑為凍干粉針劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述STAT3抑制劑，其特征在于，所述口服制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種STAT3信號通路小分子抑制劑及其應(yīng)用，所述抑制劑由下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式表達(dá)，式中，R1為鹵代芳基；R2為鹵代芳基；R3為氧或硫。其具有能夠有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡的功能。本發(fā)明新開發(fā)的STAT3信號通路小分子抑制劑不僅對STAT3的磷酸化具有明顯的抑制作用，并對IL-6誘導(dǎo)的STAT3活化、STAT3上游信號Src、Jak2的激活也有顯著的抑制作用，因此能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。從而有望將其開發(fā)成新的抗腫瘤藥物。對急慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、宮頸癌等多種腫瘤具有體內(nèi)外的治療作用。
文檔編號A61K31/275GK103191095SQ20131011435
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月2日
發(fā)明者毛新良, 杜曉林 申請人:蘇州大學(xué)