專利名稱：三七總皂苷分散片及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為主要原料制成的藥物組合物。
背景技術：
隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，心腦血管疾病已成為嚴重危害人民身體健康的首要疾病，發(fā)病率呈逐年升高的趨勢。目前，可供選擇的藥物大多為西藥品種，中藥品種較少，且中藥制劑多為傳統(tǒng)劑型或普通劑型。為了更好地開發(fā)我國的傳統(tǒng)中藥資源，提高中藥制劑的內在質量和市場競爭力，對療效肯定、安全性好的中藥品種進行劑型改革，確保臨床療效，將具有重大的現實意義。
三七別名田七、人參三七，為五加科人參屬植物Panax notoginseng(Burk)F.H.Chen的根莖，主產于云南、廣西。三七為常用中藥之一，其生物活性和藥理作用的主要成分為皂苷類。藥理實驗結果表明，三七總皂苷能增加動脈血流量，擴張血管、降低動脈血壓及心肌耗氧量，提高機體功能及對缺氧的耐受力，并有抑制血小板聚集、降低血粘度等作用。
自80年代以來，已先后開發(fā)出三七總皂苷片劑、膠囊、顆粒劑及注射液，經多年臨床驗證，三七總皂苷用于中風偏癱、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腦栓塞、視網膜中央靜脈阻塞等的治療，療效顯著，安全性好，深受廣大患者和醫(yī)生的歡迎。隨著對三七研究的不斷深入，人們對三七藥物動力學進行了探索。對三七總皂苷中的主要成分人參皂甙Rg1進行了大鼠體內藥代動力學研究，結果表明，在同等劑量下，靜脈注射Rg1吸收快，血藥濃度較高，而口服人參皂甙Rg1吸收較慢，且血藥濃度明顯低于靜脈注射。由此提示，三七總皂苷普通口服制劑如片劑、膠囊劑，存在著生物利用度低、起效慢等問題。
眾所周知，對于需長期用藥的心腦血管病人而言，除急救時采取靜脈注射外，維持治療應以口服制劑較為方便。因此，研制吸收快、生物利用度高的三七總皂苷口服制劑成為近年來三七研究的重要內容，如三七總皂苷軟膠囊、滴丸劑等。三七總皂苷軟膠囊內容物為液體或半固體，口服很快分散或溶解在胃腸液中，有利于吸收。影響軟膠囊吸收的的限速過程為膠囊殼的崩解速度，軟膠囊崩解時限一般為4--7分鐘。但是，值得注意的是由于軟膠囊殼組成的特殊性，目前，我國制備的軟膠囊普遍存在老化嚴重現象，貯存1.5年后，軟膠囊殼崩解時限一般超過40分鐘，甚至不崩解，給制劑的貯存和銷售帶來極大的不便。滴丸劑是以PEG材料為載體，在熔融狀態(tài)下與三七總皂苷形成分散體，再滴加到液體石臘中冷凝收縮制成滴丸。藥物與PEG制備的固體分散體長時間貯存，會出現析出藥物結晶、溶出度降低等老化現象，進而影響藥物的吸收。由于現有三七總皂苷的口服劑型存在以上明顯不足，迫切地需要開發(fā)新的效果更好的口服制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種三七總皂苷分散片。它吸收好，服用方便，且長期貯存質量穩(wěn)定，使上面所述的各種問題迎刃而解。本發(fā)明也提供了所述三七總皂苷分散片的制備方法。本發(fā)明還提供了所述三七總皂苷分散片在制藥中的應用。
技術方案——本發(fā)明三七總皂苷分散片的原料的重量組成為三七總皂苷50～120，乳糖50～250，甘露醇50～150，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)PVP)15～50，95％乙醇適量，硬脂酸鎂1～8。
本發(fā)明的制備方法包括下述順序的步驟(1)將原輔料分別過100目篩，按處方量稱取三七總皂苷、乳糖、甘露醇和交聯(lián)PVP，混合均勻；
(2)用90％的乙醇作潤濕劑制軟材，18～24目篩制粒，濕顆粒于50～80℃條件下進行干燥。
(3)用18～24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用壓片，即得本發(fā)明的三七總皂苷分散片，每片含三七總皂苷50mg或100mg。
本發(fā)明的三七總皂苷分散片用于作為制備治療或預防中風偏癱、瘀血阻絡證、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腦栓塞、視網膜中央靜脈阻塞見瘀血阻絡證的藥中的應用。
有益效果——(1)本發(fā)明的三七總皂苷分散片是在三七總皂苷普通口服制劑(片劑和膠囊劑)基礎上的劑型改進，由主藥與特定的速崩劑及優(yōu)良的賦形劑混合制粒壓片而成，長期貯存質量穩(wěn)定。
(2)現有的普通片劑仍采用容量法測定總皂苷含量，干擾大，專屬性較差，且對單一皂苷成分無法控制。本發(fā)明采用高效液相色譜法對三七總皂苷分散片的產品質量進行測定，分別對人參皂甙R1、Rg1、Rb1單一含量和皂苷總含量進行了限度規(guī)定，專屬性強、靈敏度高、精密度好。三七總皂苷分散片質量標準比普通片有了明顯的提高。
(3)吸收好，崩解和溶出是口服制劑吸收的限速過程。三七總皂苷分散片由藥物與特定的速崩劑及優(yōu)良的賦形劑組成，與普通片劑、膠囊劑相比，口服后在水中能迅速地崩解成均勻分散的細微顆粒，有利于藥物溶出吸收。由于其在3分鐘內就迅速崩解分散均勻，而普通片劑、膠囊劑則在30分鐘內崩解，因此具有普通片無法比擬的崩解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高。
(4)服用方便，三七總皂苷分散片可加水分散后口服，也可將其含于口中吮服或吞服，服用更為方便。
具體實施例方式
通過下面給出的本發(fā)明的具體實施例及應用實施例可以進一步清楚地了解本發(fā)明。但它們不是對本發(fā)明的限定。
實施例1按制備1000片投料計算，原料的重量組成為，三七總皂苷50g，乳糖150g，甘露醇100g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮35g，95％乙醇適量，硬脂酸鎂3g，共制成1000片，片劑規(guī)格每片含三七總皂苷50mg，理論片重約338mg。將原輔料分別過100目篩，按處方量稱取三七總皂苷、乳糖、甘露醇和交聯(lián)PVP，混合均勻；用90％的乙醇作潤濕劑制軟材，24目篩制粒，濕顆粒于60℃條件下干燥1.5小時，用24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用10.5mm沖頭壓片，即得本發(fā)明的三七總皂苷分散片，本品為白色至類白色片，每片含三七總皂苷50mg，理論片重約338mg。
鑒別取本品，研細，取細粉少許置試管中，加醋酐1ml使溶解，沿試管壁滴加硫酸1-2滴，顯紫紅色，搖勻放置后顯紫色。照“含量測定”項下方法試驗，供試晶色譜圖中應呈現與人參皂苷Rb1，人參皂苷Rg1及三七皂苷R1對照品保留時間相一致的色譜峰。
檢查分散均勻性 取分散片2片，置100ml水中振搖，在20℃+1℃水中，應在3分鐘內完全崩解并能通過2號篩(中國藥典2000版二部附錄I A)其他應符合片劑項下有關的各項規(guī)定(中國藥典2000年版一部附錄I K)含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以流動相A乙腈，流動相B水，按下表進行梯度洗脫法試驗，流速每分鐘為1.0ml，檢測波長為203nm。理論板數按人參皂苷Rg1計算應不低于6000，人參皂苷Rg1峰和三七皂苷R1峰的分離度應大于2.0，見表1。
對照品溶液的制備分別精密稱取在60℃減壓干燥2小時的人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1對照品適量，加90％甲醇制成每1ml含人參皂苷Rb11.5mg、人參皂苷Rg11.5mg、三七皂苷R10.4mg的混合溶液，即得。
表1.

供試品溶液的制備取本品10片，精密稱定，研細，混勻，精密稱取適量(約相當于三七總皂苷50mg)，置10ml量瓶中，加90％甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法分別精密吸取對照晶溶液與供試晶溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品按標示量計算，含人參皂苷Rb1(C54H92O23)不得少于27％、人參皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于20％、三七皂苷R1(C47H80O18)不得少于4.5％，且人參皂苷Rb1，、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1的總量不得少于60％。
功能與主治活血祛瘀，通脈活絡的功能。用于中風偏癱、瘀血阻絡證；動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腦栓塞、視網膜中央靜脈阻塞見瘀血阻絡證者。
用法與用量口服，每次50～100mg，一日3次。
規(guī)格50mg。
貯藏密封，置陰涼干燥處。
實施例2除本發(fā)明三七總皂苷分散片的原料的重量組成為三七總皂苷50，乳糖50，甘露醇50，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)PVP)15，95％乙醇適量，硬脂酸鎂1g外，其它過程同實施例1。
實施例3除本發(fā)明三七總皂苷分散片的原料的重量組成為三七總皂苷100，乳糖250，甘露醇150，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)PVP)50，95％乙醇適量，硬脂酸鎂8g外，其它過程同實施例1。
實施例4——對本發(fā)明產品的初步穩(wěn)定性進行考察。
試驗樣品本發(fā)明的三七總皂苷分散片，共三批。
試驗條件1.加速試驗(40℃，RH75％)1、2、3、6個月；2.室溫留樣(25℃，RH 40％～50％)1、2、3、6個月。
考察項目及方法1.性狀目測法；2.分散均勻性取本品2片，照分散均勻性檢查法(中國藥典2000年版二部附錄I A)，以100ml水為溶劑，水溫20℃±1℃，依法操作，記錄片劑完全崩解并能通過2號篩的時間。
3.含量、對照品溶液的制備、供試晶溶液的制備、對照品溶液的制備與實施例1相同。
4.微生物照微生物限度檢查法(中國藥典2000年版一部附錄XIII C)測定。
考察結果三批樣品經加速試驗6個月和室溫留樣6個月，其性狀、分散均勻性、含量及微生物等項目均未發(fā)生明顯變化，符合質量標準規(guī)定。根據加速試驗6個月的穩(wěn)定性，本品有效期可達2年以上。
應用實施例1——急性毒性試驗給小鼠靜脈注射三七總皂苷，其LD50為447mg/kg。給小鼠皮下注射三七總皂苷，其LD50為1246mg/kg。給犬靜脈注射5％1ml/分鐘，致死量為587±108ml/kg，其死亡原因是由于血壓下降過快，使呼吸中樞供血不足，致呼吸、心跳停止而死亡。
應用實施例2
——長期毒性試驗三七粉1g/kg、三七皂苷0.4g/kg，分別給兔灌胃，每天一次，7天為一個療程，每療程間歇一天，連續(xù)四療程，除三七粉組血糖有一定降低外，對紅細胞、白細胞及分類、血紅蛋白、凝血時間、血清膽固醇、血清總脂及β-6脂蛋白均無明顯影響。三七花水煎劑給小鼠灌服20g/kg(相當于臨床用藥量的333～666倍)連續(xù)18天未見動物死亡。給藥期間動物體重明顯增長。
給家兔口服三七冠心寧700-800mg/kg/日，連續(xù)2周，實驗動物活動及食量正常；血象、谷丙轉氨酶、NPN均無明顯變化，心電圖也未發(fā)現異常。三七絨根家兔每日喂飼700-800mg/kg，連續(xù)2月，生態(tài)正常，血象、肝腎功能及重要臟器組織檢查以及心電圖均無異常。
實驗室臨床試驗方案設計及效果病例選擇①診斷標準——中醫(yī)診斷標準應為半身不遂、口舌歪斜、神志昏蒙、舌強言蹇或不語、偏身麻木等。急性起病，未發(fā)前常有先兆癥狀，好發(fā)年齡多在40歲以上。中醫(yī)辯證中經絡表現為肝陽暴亢、風火上擾證，風痰瘀血、痹阻脈絡證，痰熱腑實、風痰上擾證，氣虛血瘀證，陰虛風動證；中臟腑表現為肝火上擾清竅證，痰濕蒙塞心神證，痰熱內閉心竅證，元氣敗脫、心神散亂證。西醫(yī)診斷標準短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成，腦栓塞是、腔隙性梗塞、腦出血、蛛網膜下腔出血等。②納入標準符合病名診斷和癥候診斷標準；18-65歲。③排除標準短暫性腦缺血發(fā)作；經檢查證實由腦腫瘤，腦外傷，腦寄生蟲病，代謝障礙，風濕性心臟病、冠心病及其它心臟病合并房顫，引起腦栓塞者；70歲以上，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者；合并有肝、腎、造血系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；凡不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
給藥方案口服，每次50～100mg，一日3次。
試驗方法采取隨機、平行對照、雙盲的方法，進行多中心臨床試驗。
療效判斷制定相應的安全睦和療效性觀測指標，按中風病的計分方法，分別對神志、語言、運動功能的恢復程度進行評定。根據分數計算結果將綜合療效分為四級，即臨床痊愈、顯效、進步和無效。
不良反應觀察對臨床試驗過程中出現的不良反應(包括癥狀、體征、實驗室檢查)進行認真觀察和記錄，分析原因，作出判斷，統(tǒng)計不良反應發(fā)生率。擴張血管、降低動脈血壓及心肌耗氧量，提高機體功能及對缺氧的耐受力，并有抑制血小板聚集、降低血粘度等作用。
應用實施例3對急性缺血性腦血管疾病及腦出血后遺癥癱瘓者共141例，總有效率達80.85％，以低分子右旋糖酐治療缺血性腦血管疾病作對照組療效之有效率為63.33％，兩組比較P＜0.05，有顯著差異。說明三七總皂苷分散片治療腦血管疾病有確切療效，見表2、表3。
表2.三七總皂苷分散片治療腦血管病種類及部位 表3.治療組與對照組療效比較

病程半年以內急性期病例總有效率達83.33％，半年以上后遺癥總有效率為60％，說明三七總皂苷制劑對急性缺血性腦血管疾病療效更佳；用藥后兩周內生效率達90.35％；無效和病例中多為病程長，有心肺并發(fā)癥，伴高顱壓腦疝，或多發(fā)性腦梗塞患者。本品經臨床應用后表明副作用少，是較安全的藥物，用藥后僅個別病例出現頭昏、心率快或白血球下降，停藥后即恢復。
應用實施例4臨床治療腦出血恢復期疾病總有效率為88.9％，與對照組(能量合劑組ATP、輔酶A、細胞色素C、kcl)治療比較，兩組間無顯著性差異，但如按顯效率(包括基本治愈)分析，治療組為63.9％，而對照組僅為45.7％，二組間有顯著差異(P＜0.01)，見表4、表5。
表4.二組病例CT掃描所見出血部位及出血量

*()內為平均出血量表5.二組病例療效比較

兩組病例中有部分患者在第一療程進行重復CT掃描，其中治療組13例、對照組14例，治療組原高密度影象均消失，病灶區(qū)域呈等密度和低密度區(qū)域，其中2例仍有輕度占位效應(側腦輕度受壓)。對照組組有2例仍殘留縮小的次高密度血腫區(qū)，周圍伴有水腫。有4例有輕度占位效應。表明三七總皂苷分散片具有促進腦血腫的吸收及水腫消退作用。
應用實施例5三七總皂苷分散片治療缺血性腦血管疾病臨床觀察。用三七總皂苷分散片與右旋糖酐進行雙盲對照治療缺血性腦血管病共90例，總有效率為82％，優(yōu)于對照組72.5％，見表6、表7。
表6.二組病種分布情況

治療結果表明，治療組有降低纖維蛋白原作用，而對照組則不能，另外，三七總皂苷制劑還有降血酯作用。治療組用藥前后對周圍血象、尿常規(guī)、肝、腎功能進行觀察，均無明顯副作用。表7.二組療效比較

應用實施例6三七總皂苷制劑治療腦梗塞臨床療效觀察腦梗塞病人78例，治療組有效率為73.1％，無效率為26.6％，與對照組低分子右旋糖酐或低右加丹參的有效度54％比較，P＜0.05，治療組仍明顯優(yōu)于對照組，見表8、表9。
表8兩組病例頭顱CT檢查結果

表9.二組療效比較

臨床觀察表明，兩組并發(fā)疾病時對治療效果均有明顯影響；三七總皂苷制劑對肝、腎功能無明顯影響，約半數病人用藥后血膽固醇，β-脂蛋白和全血粘度降低，對出血時間和血凝時間無明顯影響。有兩例病人治療中出現藥物疹，于停藥后消失，余未見副作用。
應用實施例7由云南省眼科三七協(xié)作組治療視網膜血管阻塞37例，其中靜脈阻塞36例，總有效率為69.44％，動脈全阻塞1例，治療無效。用藥后，多數病例的視力增進，眼底病變改善，血糖有所降低，血小板有所增加，經用藥前后配對t檢驗，視力、眼底檢查，差異有高度顯著性，眼底螢光血管造影、血糖、血小板計數差異有顯著性，治療中，未見明顯的毒副反應。見表10、表11、表12。
表10.36例視網膜靜脈阻塞療效統(tǒng)計

表11.病情分型與療效

表12.靜脈阻塞部位與療效

應用實施例8由云南眼病防治研究所等醫(yī)院用治療視網膜血管阻塞33例、31例視網靜脈阻塞有效28例，有效率83.87％。見表13。
表13.靜脈阻塞部位與療效

應用實施例9三七總皂苷分散片治療面肌抽搐癥療效觀察，有效率達71.4％，說明該藥治療面肌抽搐是有效的。一般于治療的第2-3周開始生效。治療中未發(fā)現有任何副作用。
權利要求
1.一種三七總皂苷分散片，其原料的重量組成為三七總皂苷50～120，乳糖50～250，甘露醇50～150，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15～50，95％乙醇適量，硬脂酸鎂1～8。
2.根據權利要求1的三七總皂苷分散片，其原料的重量組成為三七總皂苷50，乳糖50，甘露醇50，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15，95％乙醇適量，硬脂酸鎂1。
3.一種權利要求1所述的三七總皂苷分散片的制備方法，其特征在于采用以下順序的步驟(1)將原輔料分別過100目篩，按處方量稱取三七總皂苷、乳糖、甘露醇和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混合均勻；(2)用90％的乙醇作潤濕劑制軟材，18～24目篩制粒，濕顆粒于50～80℃條件下進行干燥。(3)用18～24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用壓片，即得本發(fā)明的三七總皂苷分散片。
4.三七總皂苷分散片用于作為制備治療或預防中風偏癱的藥物中的應用。
5.三七總皂苷分散片用于作為制備治療或預防瘀血阻絡證、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腦栓塞的藥物中的應用。
6.三七總皂苷分散片用于作為制備治療或預防視網膜中央靜脈阻塞見瘀血阻絡證的藥物中的應用。
全文摘要
一種三七總皂苷分散片及其制備方法和應用。涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物。其原料的重量組成為:三七總皂苷50～120,乳糖50～250,甘露醇50～150,交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15～50,95%乙醇適量,硬脂酸鎂1～8。制備方法是將將原輔料分別過100目篩,按處方量稱取三七總皂苷、乳糖、甘露醇和交聯(lián)PVP,混合均勻;用90%的乙醇作潤濕劑制軟材,18～24目篩制粒,濕顆粒于50～80℃條件下進行干燥。用18～24目篩整粒,加入硬脂酸鎂混勻,用壓片,即得成品。本發(fā)明質量穩(wěn)定、服用方便、起效快,對治療或預防中風偏癱、瘀血阻絡證、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腦栓塞、視網膜中央靜脈阻塞見瘀血阻絡證具有良好效果。
文檔編號A61P9/00GK1387854SQ0213346
公開日2003年1月1日 申請日期2002年7月10日 優(yōu)先權日2002年7月10日
發(fā)明者王先明, 周敏 申請人:云南植物藥業(yè)有限公司