專利名稱：雷貝拉唑鈉軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎及幽門螺旋桿菌感染的新一代質子泵抑制劑雷貝拉唑鈉腸溶軟膠囊及其制備方法。
背景技術：
雷貝拉唑鈉(rabeprazole，商品名Pariet)是新一代質子泵抑制劑(PPI)，為苯并咪唑衍生物，具有較高的PKaA值，口服可在體內快速活化，與質子泵結合發(fā)揮抑酸作用，是繼奧美拉唑蘭索拉唑后最新的苯丙咪唑取代劑，為壁細胞尖端分泌膜內質泵(即質子泵)的強抑制劑?？褂拈T螺桿菌(HP)的活性明顯優(yōu)于蘭索拉唑和氧氟沙星，對耐大環(huán)內酯類抗生素的菌株也有活性。本品適用于治療活動性十二指腸潰瘍、活動性良性胃潰瘍、糜散性或潰瘍性胃一食道反流癥、糜爛性胃、食管反流疾病的維持治療、幽門螺桿菌、Zollinger-Ellison綜合征。目前本品已有腸溶膠囊和腸溶片的制備技術。

發(fā)明內容
本發(fā)明旨在提高雷貝拉唑鈉固體口服制劑生物利用度，提高療效，提出了腸溶雷貝拉唑鈉軟膠囊的制備方法。
本發(fā)明雷貝拉唑鈉軟膠囊可以通過軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，其優(yōu)選制備方法如下將雷貝拉唑鈉和溶解劑、稀釋劑、助溶劑、助懸劑、增溶劑、表面活性劑中的一個和/或多個混合制得溶液型、混懸液型或乳液型內容物，制備軟膠囊，軟膠囊經冷風固化、干燥，用適當的溶劑洗丸、干燥，包腸溶衣；或用明膠和包含腸溶材料的輔料制得囊殼膠液，制備軟膠囊，軟膠囊經冷風固化、干燥，用適當的溶劑洗丸、干燥，即得產品。
本發(fā)明制備方法中所述的雷貝拉唑鈉軟膠囊內容物的組成如下由雷貝拉唑鈉和輔料組成。其中所述輔料包括溶解劑、稀釋劑、助溶劑、助懸劑、增溶劑、表面活性劑中的一個和/或多個。其中溶解劑包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇，優(yōu)選PEG400，加入量10％--90％，優(yōu)選20-80％，更優(yōu)選30-70％；稀釋劑包含大豆油、紅花油、氫化棕櫚油、橄欖油、玉米油或椰子油，優(yōu)選玉米油，加入量10％--90％，優(yōu)選20-80％，更優(yōu)選30-70％；助溶劑包含丙二醇、丙三醇、異丙醇等低級醇類和/或幾種醇的混合物，優(yōu)選丙三醇，加入量為1％--50％，優(yōu)選5-45％，更優(yōu)選10-40％；增溶劑包含乙醇、羥丙基β-環(huán)糊精、葡甲胺、三乙醇胺、單乙醇胺或二乙醇胺，優(yōu)選羥丙基β-環(huán)糊精，加入量為0.1％--20％，優(yōu)選0.1％-15％，更優(yōu)選1％-10％；助懸劑包含PEG4000、PEG6000固態(tài)的聚乙二醇、氣相二氧化硅、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油單酸酯或卵磷脂，優(yōu)選PEG6000或卵磷脂，加入量為1％～10％，優(yōu)選1.5％-8％，更優(yōu)選2％-6％；表面活性劑包含司盤80、司盤60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯，優(yōu)選中性液體酯，表面活性劑的加入量為1％～30％優(yōu)選3％-25％，更優(yōu)選5-20％；其中雷貝拉唑鈉的含量為1％～20％，優(yōu)選2-15％，更優(yōu)選3-10％；內容物各組分之和為100％。
具體實施例方式本發(fā)明雷貝拉唑鈉軟膠囊可以通過腸溶軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，優(yōu)選通過如下制備方法制得
內容物的制備取雷貝拉唑鈉、溶解劑(包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇，優(yōu)選PEG400)、稀釋劑(包含大豆油、紅花油、氫化棕櫚油、橄欖油、玉米油或椰子油，優(yōu)選玉米油)、助溶劑(包含丙二醇、丙三醇、異丙醇等低級醇類和/或幾種醇的混合物，優(yōu)選丙三醇)、助懸劑(包含PEG4000、PEG6000固態(tài)的聚乙二醇、氣相二氧化硅、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油單酸酯或卵磷脂，優(yōu)選PEG6000或卵磷脂)、增溶劑(包含乙醇、羥丙基β-環(huán)糊精、葡甲胺、三乙醇胺、單乙醇胺或二乙醇胺，優(yōu)選羥丙基β-環(huán)糊精)、表面活性劑(包含司盤80、司盤60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯，優(yōu)選中性液體酯)中的一個和/或多個混合制得溶液型、混懸液型或乳液型內容物，備用。
軟膠囊成型制備取明膠、純化水、山梨醇和/或甘油充分混勻得膠液，通過壓制機調節(jié)壓制為適宜厚度的膠帶備用；采用壓膜法制備軟膠囊，經冷風固化、干燥，用適當的溶劑洗丸、干燥，包腸溶衣，即得；或用明膠、腸溶材料、純化水、山梨醇和/或甘油充分混勻得囊殼膠液，通過壓制機調節(jié)壓制為適宜厚度的膠帶備用；采用壓膜法制備軟膠囊，經冷風固化、干燥，用適當的溶劑洗丸、干燥，即得。
本發(fā)明的有益效果體現在如下方面1、藥物溶出較完全，溶出率穩(wěn)定；在人體內吸收平穩(wěn)，提高了生物利用度，療效穩(wěn)定；2、有效成分均勻，每粒膠囊裝量差異較易控制。
列舉幾個用于說明本發(fā)明實施過程而不是用來限定保護范圍的實施例，如下實施例1)PEG400345g雷貝拉唑鈉35g甘油 75g乙醇 25g葉混8020g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠、甘油、水一定比例制得采用以上配方采用制備方法制得的軟膠囊、包腸溶衣，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下

結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩(wěn)定。
實施例2)PEG600333g雷貝拉唑鈉32g
丙二醇 60g羥丙基β-環(huán)糊精25g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠、甘油、山梨醇、水一定比例制得采用以上配方采用制備方法制得的軟膠囊、包腸溶衣，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下

結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩(wěn)定。
實施例3)PEG600360g雷貝拉唑鈉35g丙三醇75gPEG6000 30g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠、甘油、水、腸溶材料一定比例制得采用以上配方采用制備方法制得腸溶軟膠囊，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下

結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩(wěn)定。
實施例4)雷貝拉唑鈉28g甘油二酸酯22g橄欖油310g中性液體酯40g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠、甘油、水、腸溶材料一定比例制得采用以上配方采用制備方法制得腸溶軟膠囊，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下

結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩(wěn)定。
實施例5)雷貝拉唑鈉28g卵磷脂30g棕櫚油312g葉溫8030g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠、甘油、山梨醇、水、腸溶材料一定比例制得采用以上配方采用制備方法制得腸溶軟膠囊，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下

結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩(wěn)定。
按照本發(fā)明工藝方法制備2批的雷貝拉唑鈉軟膠囊的溶出特點如下與兩個廠家現有制劑雷貝拉唑鈉腸溶片溶出度比較

結論雷貝拉唑鈉軟膠囊劑的溶出情況優(yōu)于片劑，溶出較完全，溶出率穩(wěn)定。
權利要求
1.一種雷貝拉唑鈉軟膠囊，其特征在于由內容物和囊殼組成，為腸溶軟膠囊。其中內容物含有雷貝拉唑鈉和其他輔料，為溶液型、混懸液型或乳液型。
2.權利要求1所述的軟膠囊，其特征在于囊殼由明膠和輔料組成。其中輔料包含腸溶材料。
3.權利要求1所述的軟膠囊，其中所述的輔料包括溶解劑、稀釋劑、助溶劑、助懸劑、增溶劑、表面活性劑中的一個和/或多個。
4.權利要求3所述的軟膠囊，其中所述的溶解劑包含PEG400或PEG600液態(tài)的聚乙二醇；溶解劑的加入量10％--90％，優(yōu)選20-80％，更優(yōu)選30-70％。
5.權利要求3所述的軟膠囊，其中所述的稀釋劑包含大豆油、紅花油、氫化棕櫚油、橄欖油、玉米油或椰子油，優(yōu)選玉米油；稀釋劑的加入量10％--90％，優(yōu)選20-80％，更優(yōu)選30-70％。
6.權利要求3所述的軟膠囊，其中所述的助溶劑包含丙二醇、丙三醇、異丙醇等低級醇類和/或幾種醇的混合物，優(yōu)選丙三醇；助溶劑的加入量為1％--50％，優(yōu)選5-45％，更優(yōu)選10-40％。
7.權利要求3所述的軟膠囊，其中所述的增溶劑包含乙醇、羥丙基β-環(huán)糊精、葡甲胺、三乙醇胺、單乙醇胺或二乙醇胺，優(yōu)選羥丙基β-環(huán)糊精；增溶劑加入量為0.1％--20％，優(yōu)選0.1％-15％，更優(yōu)選1％-10％。
8.權利要求3所述的軟膠囊，其中所述的助懸劑包含PEG4000、PEG6000固態(tài)的聚乙二醇、氣相二氧化硅、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油單酸酯或卵磷脂，優(yōu)選PEG6000或卵磷脂；加入量為1％～10％，優(yōu)選1.5％-8％，更優(yōu)選2％-6％。
9.權利要求3所述的軟膠囊，其中所述的表面活性劑包含司盤80、司盤60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體酯，優(yōu)選中性液體酯；表面活性劑的加入量為1％～30％優(yōu)選3％-25％，更優(yōu)選5-20％。
10.權利要求1-9任一項所述的軟膠囊，其中所述的雷貝拉唑鈉的含量為1％～20％，優(yōu)選2-15％，更優(yōu)選3-10％。
11.權利要求1-10任一項所述軟膠囊的制備方法，將雷貝拉唑鈉和溶解劑、稀釋劑、助溶劑、助懸劑、增溶劑、表面活性劑中的一個和/或多個，混合制得溶液型、混懸液型或乳液型內容物，采用腸溶軟膠囊制備方法制備腸溶軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雷貝拉唑鈉軟膠囊及其制備方法，所述軟膠囊由雷貝拉唑鈉和溶解劑、稀釋劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的一個和/或多個混合制得溶液型、混懸液型或乳液型內容物，制備腸溶軟膠囊。腸溶軟膠囊提高了生物利用度，提高了療效。
文檔編號A61P1/00GK1729974SQ20051009043
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月15日 優(yōu)先權日2005年8月15日
發(fā)明者宛六一 申請人:北京藍貝望醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司