專利名稱：β-咔啉衍生物及其抗抑郁和抗焦慮的藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的β-咔啉衍生物、其制備方法、其作為藥物的應(yīng)用以及含有它們的藥物組合物。
更具體地講，本發(fā)明提供了游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中R1是下式的基團(tuán) 或 其中R6是(C1-4)烷基，R7和R8彼此獨(dú)立地是氫或(C1-4)烷基并且X是氫、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基，
R2和R3彼此獨(dú)立地是(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基或(C3-7)環(huán)烷基(C1-4)烷基，或者，當(dāng)R1不是任選取代的苯基時，為(C1-12)烷基，R4是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素或三氟甲基，且R5是氫或(C1-4)烷基。
由于在式I化合物以及它們的鹽中存在不對稱碳原子，因此這些化合物可能是以光學(xué)活性形式或光學(xué)異構(gòu)體混合物的形式出現(xiàn)，例如以外消旋混合物的形式出現(xiàn)。所有光學(xué)異構(gòu)體和它們的混合物、包括外消旋混合物，都是本發(fā)明的一部分。
式I化合物以及它們的鹽還可以以式Ia和Ib的互變異構(gòu)體形式出現(xiàn)。
每種互變異構(gòu)體形式都是本發(fā)明的一部分。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。上述烷基和烷氧基優(yōu)選甲基和甲氧基。
另一方面，本發(fā)明提供了生產(chǎn)式I化合物及其鹽的方法，該方法包括，將式II化合物
其中R1、R4和R5如上所定義，與式III化合物反應(yīng) 其中R2和R3如上所定義，然后以游離堿或酸加成鹽的形式回收所形成的式I化合物。
反應(yīng)可以按照已知的方法進(jìn)行，例如按照實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行。
將按照上述方法得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理并將所得到的化合物按照已知方法進(jìn)行純化。
可以通過已知方法由游離堿制得酸加成鹽，反之亦然。
式II和式III化合物是已知的，或者可以根據(jù)已知的方法制備，例如可以根據(jù)WO 99/64420的描述制備式II化合物。
在用表達(dá)生長抑素(生長激素釋放抑制因子，SRIF)受體的細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行的體外試驗(yàn)以及動物試驗(yàn)中，式I化合物及其可藥用酸加成鹽(以下稱為本發(fā)明的試劑)均表現(xiàn)出了很有價值的藥理學(xué)特性，因此可用作藥物。
具體地講，本發(fā)明的試劑對生長抑素受體有很強(qiáng)的親和力。更具體地講，它們是生長抑素sst3受體的選擇性拮抗劑，該受體以前被稱為SSTR-3受體(參見Hoyer等，TiPS，1995，16；86-88)，這是在放射配體結(jié)合研究以及第二信使研究中確定的[參見例如K.Kaupmann等，F(xiàn)EBS Letts.1993，33153-59。S.Siehler等，Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，1999，360488-99]，其中它們對sst3受體顯示選擇性的親和力，pKd值在約7.5和9.0之間，作為拮抗劑，它們的pKi值在約7.5到9.0之間(S.Siehler&D.Hoyer，Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol，1999360510-521)。
因此，本發(fā)明的試劑可以用于治療焦慮癥、抑郁癥、社交恐怖癥、恐怖性障礙、GAD(廣泛性焦慮癥)、OCD(強(qiáng)制性障礙)、外傷后應(yīng)激失調(diào)、軀體形式病癥、人格障礙、ADHD(注意力缺乏和活動過度)、雙極情感障礙、精神分裂癥，包括負(fù)性癥狀、神經(jīng)變性疾病例如學(xué)習(xí)/記憶障礙、癡呆、年齡相關(guān)性記憶損傷、阿爾茨海默型老年癡呆(SDAT)，以及用于治療腫瘤和血管病癥以及免疫疾病，這些均可由下面的一系列標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。
在口服給予約0.01到10mg/kg劑量的社會探索實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的試劑使大鼠社會接觸時間的增加幅度與經(jīng)典的抗焦慮藥物如苯并二氮如甲氨二氮或NK1拮抗劑類似(Vassout A，Veenstra S，HauserK，Ofner S，Brugger F，Schilling W，Gentsch C，Regulatory Peptides.2000；96，7-16)。
此外，在小鼠入侵實(shí)驗(yàn)中[Triangle，1982，2195-105；J.Clin.Psychiatry，1994，559(suppl.B)4-7]，以約1到約10mg/kg的劑量皮下給予本發(fā)明的試劑可以增加入侵小鼠的社會探察并減少自衛(wèi)矛盾，表明該試劑具有類似于氨甲酰氮和鋰的抗躁狂特性，類似于氯氮平的神經(jīng)安定特性以及類似于安定的抗焦慮特性。
在由緊張引起的高熱和小鼠的上升型十字迷宮實(shí)驗(yàn)中[分別參見Lecci等，Psychopharmacology 101255-261(1990)和Rodgers R.J.Behav.Pharmacol.8477-496(1998)]，本發(fā)明的試劑可以降低體溫的上升幅度并增加在開放臂上的時間。這表明該試劑可以用于治療焦慮和恐怖性障礙。
但是，被動回避實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與苯并二氮相比，本發(fā)明的化合物并不損傷記憶，而苯并二氮、谷氨酸NMDA受體拮抗劑或毒蕈堿拮抗劑在該實(shí)驗(yàn)中可以引起記憶形成損害(Venable N；Kelly PH，Psychopharmacology；1990100，215-21)。
口服給予大約0.3到3mg/kg劑量的本發(fā)明的試劑會增加小鼠在半開放平臺實(shí)驗(yàn)中開放區(qū)域的探索行為，這個模型可用于檢測藥物的抗焦慮活性(Psychopharmacology，1986，8931-37)。在相同的半開放平臺實(shí)驗(yàn)中，上述劑量的本發(fā)明試劑還可以增加小鼠的不眠癥。
因此，該化合物可以用于治療抑郁癥、精神分裂癥和癡呆，特別是治療阿爾茨海默型老年癡呆(SDAT)。
在社會再認(rèn)知實(shí)驗(yàn)中，口服給予0.03-3mg/kg的本發(fā)明的試劑可以增強(qiáng)小鼠的學(xué)習(xí)/記憶能力，這種作用類似于奧拉西坦或GABAB阻滯劑(ThorD.H.和Holloway W.R.J.Comp.Physio.Psycho.1982；961000-1006。Mondadori C.等，Behavioural Brain Research 1996，77227-229)。此外，在物體再認(rèn)知實(shí)驗(yàn)中，口服給予0.03到0.3mg/kg的本試劑會明顯增加在非社會位置大鼠的認(rèn)知和分辨指數(shù)(ORT，Ennaceur A和Delacour J.Behav Brain Res 1988；3147-59)，這種作用與利凡斯的明(艾斯能)類似。
因此，該化合物可以用于治療認(rèn)知紊亂和學(xué)習(xí)/記憶障礙。
本發(fā)明的試劑對記憶獲得/保留有正性作用并有社會向心型(sociotropic)成分，這表明該化合物可用于治療注意力缺乏和活動過度以及各種類型的癡呆，包括阿爾茨海默病。
此外，在小鼠的配對位置試驗(yàn)中，上述急性劑量的本發(fā)明的試劑會增加攻擊性行為(攻擊、追逐、撕咬)[Dixon等，J.Clin.Psychiatry 199455(9)[Suppl.B]4-7]。上面提到，在入侵小鼠實(shí)驗(yàn)中，該化合物會減弱自衛(wèi)行為，因此本發(fā)明的試劑呈現(xiàn)出的行為藥理學(xué)特性與氯氮平非常相似，也在某種程度上與抗躁狂劑(鋰、氨甲酰氮，丙戊酸鹽)相似。因此，它們可以用來治療情感障礙，包括雙極情感障礙例如躁狂-抑郁型精神病、偏激性精神狀態(tài)如躁狂癥、精神分裂癥以及需要使行為穩(wěn)定的極度心境不穩(wěn)。此外，該化合物還可以用于焦慮狀態(tài)、廣泛性焦慮、社會應(yīng)激和廣場恐怖癥以及特征在于回避社交如負(fù)性癥狀的那些行為狀態(tài)[Dixon A.K.Brit.J.Med.Psycho.71417-445；Dixon A.K.，F(xiàn)isch H.U.Neuroscience andBiobehavioural Reviews.199023；345-358]和外傷后應(yīng)激失調(diào)。
在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中，亞慢性給藥(口服，10-30mg/kg)本發(fā)明的試劑在大鼠中產(chǎn)生了抗抑郁樣的效應(yīng)，類似于去甲丙咪嗪或氟西汀(Porsolt，R.D.等，Nature 1977266，730-732)，在小鼠上也產(chǎn)生了抗抑郁樣的效應(yīng)，類似于氟西汀(Porsolt，R.D.等，Nature 1977266，730-732)。最后，連續(xù)14天每天一次給予此試劑后(口服，10-30mg/kg)，會降低預(yù)先放置在一個新奇和應(yīng)激性環(huán)境中的嗅球切除的(bulbectomised)大鼠的特征性高活動性以及總的活動性，這種作用類似于丙咪嗪和去甲丙咪嗪(Song C和Leonard BE.Hum.Psychopharmacol 1994；9135-146)。
總的來說，這一系列數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的試劑有很強(qiáng)的抗抑郁的潛力。結(jié)合上述的效應(yīng)，本發(fā)明的試劑可以用于單極和雙極情感障礙、廣泛性焦慮癥、外傷后應(yīng)激失調(diào)、社交恐怖癥和焦慮、驚恐發(fā)作、攻擊性、月經(jīng)前煩躁和孤獨(dú)癖、ADHD(注意力缺乏和活動過度)、精神分裂癥，包括負(fù)性癥狀、神經(jīng)退行性病變?nèi)鐚W(xué)習(xí)/記憶障礙、與各種神經(jīng)障礙有關(guān)的癡呆、年齡相關(guān)性記憶損傷和阿爾茨海默病。
在用各種不同的腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行的增殖實(shí)驗(yàn)以及在長有激素依賴性腫瘤的裸鼠中進(jìn)行的腫瘤生長實(shí)驗(yàn)中表明，本發(fā)明的試劑可以治療各種腫瘤，特別是有sst3受體的腫瘤[參見例如G.Weckbecker等，CancerResearch 1994，546334-6337]。因此，該化合物可以用于治療例如，乳腺、前列腺、結(jié)腸、胰腺、腦和肺臟(小細(xì)胞肺癌)的癌癥，并可用于帶有sst3受體的腫瘤的體內(nèi)顯像。
對于所有上述適應(yīng)癥，藥物的合適劑量取決于所使用的化合物、宿主、給藥方式、所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。但是，一般來說，對動物的每天給藥劑量為約0.1到約10mg/kg體重會取得滿意的療效。在大型哺乳動物例如人中，每天的給藥劑量應(yīng)在約5到約200mg之間，優(yōu)選約10到約100mg之間，通常將化合物每天分成最多4次給藥，或以緩釋的形式給藥。
本發(fā)明的試劑可以以游離形式或可藥用鹽的形式給藥?？梢杂贸Ｒ?guī)的方法制備這樣的鹽，它的活性與游離的化合物相同。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物的化合物，特別是用于治療上述病癥，如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的化合物。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有本發(fā)明的試劑和至少一種可藥用的稀釋劑或載體?？梢杂贸Ｒ?guī)的方法制備這種組合物。單位劑量形式包含例如約0.25到約50mg本發(fā)明的試劑。
本發(fā)明試劑的給藥方法可以是任何一種常規(guī)方法，如以注射液或混懸液形式的非腸道給藥或以片劑或膠囊形式的腸道給藥，優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明的試劑也可以用乳膏，凝膠或類似的形式局部給藥，或者以干燥粉末的形式吸入給藥。
含有本發(fā)明試劑的藥物組合物的例子包括，例如本發(fā)明試劑的固體分散體、例如含有增溶劑的水溶液、微乳劑和懸浮液?？梢杂煤线m的緩沖劑將藥物組合物的pH值緩沖到3.5到9.5之間。
本發(fā)明的試劑可以單獨(dú)給藥或與對上述病癥有效的其它藥物聯(lián)合給藥。
因此，本發(fā)明的試劑可以與以下相結(jié)合用于治療抑郁癥狀三環(huán)類化合物、單胺氧化酶抑制劑、SSRI、SNRI、NK受體拮抗劑、CRF受體拮抗劑、5HT7受體拮抗劑、mGlu受體激動劑/拮抗劑/調(diào)節(jié)劑、GABA-A或GABA-A/B受體激動劑/拮抗劑或調(diào)節(jié)劑、血管升壓素受體拮抗劑、電驚厥休克、睡眠剝奪或草藥如St.John′s Worth。
本發(fā)明的試劑還可以與以下相結(jié)合用于治療焦慮癥狀苯并二氮類、包括線粒體苯二氮配體、5-HT1A受體激動劑、SSRI、SNRI、NK受體拮抗劑、CRF受體拮抗劑、血管升壓素受體拮抗劑、mGlu受體激動劑/拮抗劑/調(diào)節(jié)劑、GABA-A或GABA-A/B受體激動劑/拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的試劑還可以與以下相結(jié)合用于治療任何形式的癡呆，包括阿爾茨海默病(SDAT)乙酰膽堿酯酶抑制劑例如利凡斯的明和多奈哌齊、混合型乙酰膽堿/丁酰膽堿酯酶抑制劑和煙堿α7受體激動劑。
本發(fā)明的試劑還可以與以下結(jié)合用于治療精神病癥狀、包括精神分裂癥中的正性和負(fù)性癥狀以及精神分裂樣癥狀任何經(jīng)典或非經(jīng)典的安定藥例如氯氮平或氟哌啶醇、煙堿α7受體激動劑。
此外，本發(fā)明的試劑還可以與以下結(jié)合用于治療雙極情感障礙任何抗躁狂劑(如鋰、卡馬西平、丙戊酸鹽)或任何經(jīng)典或非經(jīng)典的安定藥。
可以用本身已知的方法制備出這些藥物組合物，這些組合物可用于單獨(dú)給予聯(lián)用的各個組分或以固定結(jié)合的方式、即含有至少兩種本發(fā)明的聯(lián)用組分的單一蓋侖組合物的形式給藥，它們適于對哺乳動物、包括人進(jìn)行腸道給藥(如口服或直腸給藥)和非腸道給藥，藥物組合物中含有治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性的聯(lián)用組分本身或同時含有一種或多種可藥用的、尤其是適合于腸道或非腸道給藥的載體。
具體地講，可將治療有效量的各聯(lián)用組分同時給藥或以任何順序相繼給藥，各個組分可以分別給予或以固定結(jié)合的方式給予。
因此，本發(fā)明也提供了含有治療有效量的本發(fā)明試劑和第二種藥物的聯(lián)合形式，第二種藥物是例如用于任一上述特定適應(yīng)癥的藥物。
優(yōu)選的適應(yīng)癥是精神分裂癥(特別是負(fù)性癥狀和認(rèn)知損害)、抑郁癥、焦慮癥和情感障礙，包括雙極情感障礙，例如躁狂癥。
對于上述適應(yīng)癥，優(yōu)選的本發(fā)明的試劑是游離堿或酸加成鹽形式的(R)-1，1-二乙氧基甲基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉。這種化合物對sst3受體有很強(qiáng)的親和力(人類受體pKd＝8.69；小鼠受體pKd＝8.30)，是其他生長抑素受體的400倍以上。在社會接觸分析(大鼠)中，口服給予0.01-10mg/kg(最大幅度在0.3-3mg/kg，口服)會劑量依賴性的延長“入侵者”與“原有居民”的社會接觸時間，這種效應(yīng)類似于單次口服給予5mg/kg的甲氨二氮。在被動回避實(shí)驗(yàn)中，與口服給予20mg/kg的甲氨二氮相比，口服給予0.1、1或10mg/kg的本試劑后沒有觀察到記憶形成的損傷。在社會再認(rèn)知實(shí)驗(yàn)(小鼠)中，口服給予0.03到3mg/kg的本化合物會明顯增加對熟悉伴侶的社會再認(rèn)知，這表明增強(qiáng)了學(xué)習(xí)/記憶。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(Porsolt)中，亞慢性口服給予12.5-25mg/kg藥物會使固定不動的時間縮短30-45％。
根據(jù)以上描述，本發(fā)明還提供了本發(fā)明的試劑用作藥物的用途，例如用于治療精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙。
此外，本發(fā)明還提供了本發(fā)明的試劑在生產(chǎn)用于治療上述病癥例如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥和情感障礙的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明還提供了在需要治療的個體中治療上述病癥，例如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的方法，該方法包括向所述個體給予治療有效量的本發(fā)明的試劑。
用以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。給出的溫度是以攝氏度表示的，并且沒有經(jīng)過校正。
實(shí)施例1(R)-1，1-二丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉1.2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮?dú)滗逅猁}2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮?dú)滗逅猁}根據(jù)已知的步驟(A.Taurins，A.Blaga，J.Heterocycl.Chem.7，1139(1970))從1-吡啶-4-基-乙酮制備，產(chǎn)率83％。
2.[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，將在二甲基甲酰胺(85ml)中的Boc-D-色氨酸(7.00g，23.0mmol)和碳酸銫(7.49g，23.0mmol)的溶液攪拌30分鐘。加入2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮?dú)滗逅猁}(6.49g，23.0mmol)，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。真空除去溶劑，用乙酸乙酯將殘余物重新懸浮，用hyflo過濾并蒸發(fā)。向得到的油中加入二甲苯(290ml)，加入醋酸銨(35.46g，460mmol)并用Dean-Stark分水器在160℃下將混合物加熱2小時。冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯(100ml)并將該溶液用飽和碳酸鉀水溶液和鹽水(各100ml)洗滌。水層用乙酸乙酯重新提取(2×100ml)，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)MPLC(400g硅膠，乙酸乙酯甲醇為95∶5到90∶10)得到3.36g(36％)[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(薄層層析硅膠，甲苯∶乙醇5∶1，Rf＝0.31)。
3.(R)-2-(1H-吲哚-3-基-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺二鹽酸鹽將[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.46g，8.58mmol)溶解在冰醋酸(99.5％，25ml)和濃鹽酸(37％，2.5ml)的混合物中，將溶液在氬氣氛下室溫攪拌1小時。將產(chǎn)生的沉淀物過濾，用丙酮沖洗，干燥得到3.04g(94％)的(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺二鹽酸鹽(薄層層析硅膠，甲苯∶乙醇∶AcOH4∶4∶1，Rf＝0.18)。4.(R)-1，1-二丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉將在正丁醇(20ml)中的上述胺二鹽酸鹽(1.200g，3.19mmol)和5-壬酮(0.544g，0.663ml，3.83mmol)的混合物在135℃下回流4.5小時。使用Dean-Stark分水器蒸餾掉2ml溶劑，繼續(xù)在135℃下攪拌2小時，在100℃下攪拌15小時。冷卻到室溫后，將溶劑蒸發(fā)，加入乙酸乙酯(50ml)并將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌，水層用乙酸乙酯重新提取(2×100ml)，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)過MPLC(80g硅膠，乙酸乙酯∶三乙胺為95∶5)后，用甲醇∶水(80∶20)重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶固體狀的(R)-1，1-二丁基-3-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉(0.806g，59％)(mp.200-205℃，薄層層析硅膠，甲苯∶乙醇5∶1，Rf＝0.42，ESI-MS[M+H]+＝428.2)。
可以按照與實(shí)施例1類似的方法制備如下式I化合物，其中R4和R5是氫。
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中R1是下式的基團(tuán) 或 其中R6是(C1-4)烷基，R7和R8彼此獨(dú)立地是氫或(C1-4)烷基并且X是氫、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基，R2和R3彼此獨(dú)立地是(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基或(C3-7)環(huán)烷基(C1-4)烷基，或者，當(dāng)R1不是任選取代的苯基時，為(C1-12)烷基，R4是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素或三氟甲基，且R5是氫或(C1-4)烷基。
2.權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其鹽的制備方法，該方法包括將式II化合物 其中R1、R4和R5如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物反應(yīng) 其中R2和R3如權(quán)利要求1所定義，然后以游離堿或酸加成鹽的形式回收所形成的式I化合物。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為游離堿或酸加成鹽形式的(R)-1，1-二-乙氧基甲基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉。
4.用作藥物的權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物。
5.用于治療抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物。
6.藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物以及藥用載體或稀釋劑。
7.含有治療有效量的、用于同時或相繼給藥的權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物和第二種藥物的藥物聯(lián)合形式。
8.權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物作為治療抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物在生產(chǎn)用于治療抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的藥物中的用途。
10.在需要治療的個體中治療抑郁癥、焦慮癥和雙極情感障礙的方法，該方法包括向所述個體給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物及其制備方法，其中R
文檔編號A61P25/22GK1500090SQ02807781
公開日2004年5月26日 申請日期2002年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月3日
發(fā)明者T·J·特羅克斯勒, K·胡爾特, D·霍耶, T J 特羅克斯勒 申請人:諾瓦提斯公司