專(zhuān)利名稱(chēng)：一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于直腸給藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
最早的藥物灌腸療法見(jiàn)于張仲景的《傷寒論辨陽(yáng)明病脈證并治》，其中記載“大豬膽汁一枚，瀉汁，和少許法醋，以灌谷道內(nèi)，如一食頃，當(dāng)大便出宿食惡物，甚效”。后世很多醫(yī)術(shù)也有類(lèi)似記載。敦煌遺書(shū)醫(yī)學(xué)卷觀82卷中記載外治灌腸法是以羊皮制成盛藥的囊袋， 以竹管作導(dǎo)管，而后灌腸入肛門(mén)，5435卷中記載用葦筒子作插入導(dǎo)管，以羊膽汁灌腸，治療大便不通。藏醫(yī)名著《四部醫(yī)典》中也有類(lèi)似敘述，灌腸時(shí)病人采取低頭屈身體位，先用油潤(rùn)滑肛門(mén)口，然后將肛門(mén)藥管插入，管后連盛藥容器，加壓擠入藥液。另外，在《備急千金藥方》、《理淪駢文》等書(shū)籍中都有類(lèi)似記載。古代的使用灌腸法已經(jīng)很好的使用并積累了可貴的經(jīng)驗(yàn)現(xiàn)在，隨著人們對(duì)生理功能的研究深入，直腸給藥的給藥方式越來(lái)越受到人們的重視并不斷的擴(kuò)大使用的范疇。人體許多部位的黏膜可用于傳遞藥物，如直腸黏膜、鼻腔黏膜、口腔黏膜、陰道黏膜及眼黏膜等，其中直腸黏膜給藥是目前研究較多的全身用藥途徑之一。與其他給藥途徑相比，直腸內(nèi)給藥的優(yōu)點(diǎn)有①直腸給藥保持了藥物的原劑型，避免了口服后消化道酸堿變化或各種酶對(duì)藥物的分解。直腸給藥50 70%的藥物可通過(guò)直腸吸收并經(jīng)中下靜脈和肛管經(jīng)脈繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入大循環(huán)，既有局部治療作用，又減少對(duì)肝臟的損害通過(guò)適當(dāng)直腸給藥，可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)；②直腸吸收比口服吸收慢，以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間；③直腸給藥可起到局部和/或全身作用；藥物在腸腔內(nèi)形成高濃度，藥力直達(dá)病灶發(fā)揮作用。直腸給藥具有操作簡(jiǎn)單、適應(yīng)范圍廣、療效可靠、無(wú)創(chuàng)等多種優(yōu)勢(shì)，給藥法操作簡(jiǎn)單，不受任何條件限制，便于基層推廣，應(yīng)用前景十分樂(lè)觀。直腸給藥使用方便，不良反應(yīng)小，不易口服及注射給藥的嬰幼兒和對(duì)胃腸有刺激性，在胃中不穩(wěn)定或有明顯的肝臟首過(guò)效應(yīng)的藥物尤其適用。對(duì)特殊患者，如兒童或胃腸病患者，可作為常規(guī)用藥的替代劑型。此外，隨著給藥途徑研究的不斷深入，通過(guò)直腸給藥發(fā)揮全身性治療作用的藥物制劑逐步為人們所重視，也有越來(lái)越多的專(zhuān)家把注意力轉(zhuǎn)向直腸給藥系統(tǒng)的研究。目前，直腸給藥也存在的一些缺陷①藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，大部分直腸給藥的藥物及制劑缺乏較為嚴(yán)格的藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，只是明確藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，藥物經(jīng)直腸粘膜吸收和代謝的途徑菜更加清晰，直腸給藥才便于更進(jìn)一步推廣；②局部刺激性；③劑型對(duì)使用效果的影響。直腸給藥的應(yīng)用范疇中包括兩類(lèi)，1、治療結(jié)腸、前列腺、直腸內(nèi)局部性疾病。2、治療全身性疾病，如全身或局部疼痛、發(fā)熱性疾病。直腸給藥的目前劑型有大致分為兩類(lèi)，第一類(lèi)為固體制劑，如栓劑、片劑、膠囊劑，用藥后需依靠分泌物或直腸內(nèi)液體來(lái)溶解和分散的藥物。第二類(lèi)藥物液體，如灌腸液、乳劑、洗劑等，通過(guò)某種方式注入直腸內(nèi)?，F(xiàn)有劑型各有所長(zhǎng)、又各有所缺，要么局部濃度過(guò)高，要么分布不均，要么容易流失。因此開(kāi)發(fā)具有均勻分布良好又不容易流失的直腸給藥制劑是當(dāng)前研究者所面臨的重要挑戰(zhàn)。退熱劑直腸給藥的劑型退熱劑直腸給藥的劑型主要是栓劑，栓劑在直腸內(nèi)的釋放過(guò)程分為熔融、擴(kuò)展、沉積、潤(rùn)濕及溶出5個(gè)步驟。因此，栓劑吸收慢而不完全很大程度上取決于其基質(zhì)的性質(zhì)、表面活性劑或其它添加利的使用以及活性成分顆粒大小等因素。近年來(lái)，人們針對(duì)栓劑吸收的控制技術(shù)進(jìn)行了許多改進(jìn)，發(fā)展了中空栓、速釋栓、雙層栓、微囊栓、滲透泵栓、明膠等劑型，提高了栓劑的吸收速率和程度。此外，退熱劑溶液也可經(jīng)直腸應(yīng)用。有研究表明，直腸退熱劑溶液吸收比栓劑快，Cmax更高，這可能是由于沒(méi)有從基質(zhì)中釋放出來(lái)的過(guò)程以及其擴(kuò)撤度較大的緣故。 Kolloffel等經(jīng)直腸給予6名兒童20mg/kg的對(duì)乙酰氨基酚溶液，其Cmax為11. 7mg/L, AUC 為48. 3mg/(L · h)，顯著高于栓劑；Tmax為1. 6h，顯著快于栓剎，但其吸收與口服給藥相比仍是不完全和延遲的。兒童退熱劑直腸給藥有其明確的實(shí)用價(jià)值，是替代口服給藥的一種重要途徑，但還需作更多的臨床觀察和研究。溫度敏感的高分子聚合物、PH值敏感的高分子聚合物及離子強(qiáng)度敏感的高分子聚合物的出現(xiàn)給藥物研究者們藥帶來(lái)了希望。這些高分子聚合物具有因環(huán)境因素變化而由溶液狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)的性質(zhì)，利用這一性質(zhì)設(shè)計(jì)的給藥系統(tǒng)，既融合了溶液與凝膠的優(yōu)點(diǎn)又避免了二者的不足，克服上述二類(lèi)藥物的缺點(diǎn)，并使它們的優(yōu)點(diǎn)集中在同一制劑中，為直腸給藥合理用藥展示出非常理想的應(yīng)用前景。已經(jīng)有專(zhuān)利報(bào)道(Suppository composition of the drug which undergo the hepatie first-pass effect. . W09730693,1997-08-28) 了相變溫度介于 30 60°C 的泊洛沙姆液體，還有專(zhuān)禾1Ji艮道(Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical Carrier for a galenic formulation. EP0551626，1993-07-21) PH 敏感的卡波姆與泊洛沙姆合用能夠獲得具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度及良好流交學(xué)性質(zhì)的凝膠。還有專(zhuān)利報(bào)道將不同配伍的凝膠制劑應(yīng)用于眼部用藥和陰道用藥。發(fā)熱是最為常見(jiàn)的癥狀之一，積極有效的退熱治療是救治過(guò)程中的主要措施，目前口服給藥常是首選途徑。然而，當(dāng)患兒在惡心、嘔吐、抽搐以及不合作等情況下，經(jīng)直腸給藥則成為一種簡(jiǎn)便、有效、安全的替代途徑。而且，對(duì)那些易受胃腸道消化液破壞或其肝臟首過(guò)效應(yīng)明顯的退熱列，經(jīng)直腸給藥往往能取得比口服給藥更好的退熱效果。此外，許多非甾體類(lèi)抗炎藥物(NonsteriodAmti-inflammatoryDrugs，NSAID)經(jīng)直腸給藥還能減少對(duì)肝臟的損害及胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，小兒退熱劑經(jīng)直腸給藥具有其特殊的實(shí)用價(jià)值。 國(guó)內(nèi)、外臨床實(shí)踐中，用于兒童退熱的主要是對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸等NSAID，因?yàn)榘l(fā)熱常同時(shí)伴有疼痛和炎癥，所以同時(shí)具有鎮(zhèn)痛和抗炎活性的退熱劑是治療兒童發(fā)熱的首選。當(dāng)前退熱劑直腸給藥的劑型主要是栓劑，栓劑在直腸內(nèi)的釋放過(guò)程分為熔融、擴(kuò)展、沉積、潤(rùn)濕及溶出5個(gè)步驟。因此，栓劑吸收慢而不完全很大程度上取決于其基質(zhì)的性質(zhì)、表面活性劑或其它添加利的使用以及活性成分顆粒大小等因素。近年來(lái)，人們針對(duì)栓劑吸收的控制技術(shù)進(jìn)行了許多改進(jìn)，發(fā)展了中空栓、速釋栓、雙層栓、微囊栓、滲透泵栓、明膠等劑型，提高了栓劑的吸收速率和程度。
此外，退熱劑溶液也可經(jīng)直腸應(yīng)用。有研究表明，直腸退熱劑溶液吸收比栓劑快，Cmax更高，這可能是由于沒(méi)有從基質(zhì)中釋放出來(lái)的過(guò)程以及其擴(kuò)撤度較大的緣故。 Kolloffel等經(jīng)直腸給予6名兒童20mg/kg的對(duì)乙酰氨基酚溶液，其Cmax為11. 7mg/L, AUC 為48. 3mg/(L · h)，顯著高于栓劑；Tmax為1. 6h，顯著快于栓剎，但其吸收與口服給藥相比仍是不完全和延遲的。兒童退熱劑直腸給藥有其明確的實(shí)用價(jià)值，是替代口服給藥的一種重要途徑，但還需作更多的臨床觀察和研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問(wèn)題在于提供一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑及其制備方法，提供一種新的用于退熱的制劑，既保留了直腸用藥的優(yōu)勢(shì)，并克服了現(xiàn)有直腸用藥的局部濃度過(guò)高、分布不均的問(wèn)題。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包括以下組分退熱藥物1 20%、原位凝膠基質(zhì)5 30%、增粘劑0. 1 10%、潤(rùn)滑劑0. 1 10%、防腐劑0.1 10%、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0. 1 10%，余量為水；所述的原位凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、卡波姆、海藻酸鈉、去乙酰殼聚糖中的一種或幾種。所述的退熱藥物為對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、阿司匹林中的一種或幾種。所述的增粘劑為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚卡波非、聚羧乙烯、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮中的一種或幾種。所述的潤(rùn)滑劑為甘油、透明質(zhì)酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一種或幾種。所述的透皮吸收調(diào)節(jié)劑為簿荷腦、龍腦、月桂氮酮中的一種或幾種。所述的防腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金甲酯、尼尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、洗必泰的一種或幾種。上述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，包括以下步驟首先按照退熱藥物1 20%、原位凝膠基質(zhì)5 30%、增粘劑0. 1 10%、潤(rùn)滑劑 0. 1 10%、防腐劑0. 1 10%、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0. 1 10%的質(zhì)量分?jǐn)?shù)準(zhǔn)備好各組份原料；然后將退熱藥物、防腐劑、透皮吸收調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、增粘劑加入水中，充分?jǐn)嚢柚练稚⒕鶆?；再在冰浴條件下加入原位凝膠基質(zhì)，充分?jǐn)嚢韬笕芙猓? 10°C冷藏保存，直至形成澄明的溶液，再添加水使各組份含量至預(yù)定的濃度，得到用于退熱的直腸用原位凝膠劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果本發(fā)明提供的用于退熱的直腸用原位凝膠劑是一種直腸給藥的新劑型。該劑型是以對(duì)環(huán)境溫度敏感的具備相態(tài)變化的原位凝膠化物質(zhì)作為包含藥物的基質(zhì)，以液體形態(tài)直腸給藥后，在直腸粘膜表面鋪展并形成凝膠層，即在體外常溫條件下為液體，注入直腸內(nèi) (體內(nèi)溫度的在37°C左右)，由于溫度的變化引起膠凝物質(zhì)發(fā)生聚合相變而形成為凝膠。這樣的給藥方式不僅沒(méi)有用藥死角，同時(shí)還通過(guò)添加生物粘附物質(zhì)加強(qiáng)吸附能力延長(zhǎng)藥物作用，減少固體制劑引起的便意引起藥物的排泄。由于在直腸表面形成的凝膠層的粘附性，藥物滯留在用藥部位的時(shí)間延長(zhǎng)，從而有效地發(fā)揮各種藥物的功效。由在粘膜表面形成了均勻分布的凝膠層，克服了現(xiàn)有液體制劑存在的易流失、易聚集和固體制劑及半固體藥物制劑存在的涂布不均、有用藥死角等問(wèn)題，也有效避免了現(xiàn)有的用于直腸的劑型因藥物分布不均局部用藥濃度過(guò)高所引起的刺激性和毒副作用。此外，還通過(guò)添加含有生物粘附物質(zhì)作為增粘劑，加強(qiáng)吸附能力以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間本發(fā)明提供的用于退熱的直腸用原位凝膠劑具有良好的包容性，既可以是具體的藥用成分也可以是中藥提取物的有效成分。采用退熱藥物之后，可用于治療發(fā)熱性疾病。


圖1為灌注直腸用原位凝膠劑之后的溫度-時(shí)間曲線圖；圖2為灌注直腸用原位凝膠劑之后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑，該劑型是以對(duì)環(huán)境敏感的具備相態(tài)變化的原位凝膠化物質(zhì)作為包含藥物的基質(zhì)，以液體形態(tài)直腸給藥后，在直腸粘膜表面鋪展并形成凝膠層，以退熱藥物作為藥用成分之后，可用于治療發(fā)熱性疾病。下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，所述是對(duì)本發(fā)明的解釋而不是限定。發(fā)熱是最為常見(jiàn)的癥狀之一，由于發(fā)熱常同時(shí)伴有疼痛和炎癥，所以同時(shí)具有鎮(zhèn)痛和抗炎活性的退熱劑是治療發(fā)熱的首選。而本發(fā)明的藥用成分選用以下退燒藥物乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、阿司匹林、非留體抗炎類(lèi)藥物。對(duì)乙酰氨基酚(對(duì)乙酰氨基酚，ParacetamolAcetaminophen)對(duì)乙酰氨基酚是目前世界上應(yīng)用最多的解熱鎮(zhèn)痛劑，在兒科應(yīng)用廣泛，是小兒退熱的首選藥物。許多研究表明，其退熱療效明確，有效血藥濃度為10 20mg/L，口服給藥吸收迅速完全，30min 60min就達(dá)峰值血藥濃度(Cmax)，藥物半衰期(T1/2)約75min 180mino據(jù)報(bào)道，Ia以上小兒經(jīng)直腸用藥要達(dá)到和維持有效血藥濃度，首次劑量必須在 40mg/kg左右甚至更多，但增大劑量并不能使有效血藥濃度提前到達(dá)，其Cmax仍出現(xiàn)在池左右。Anderson等按40mg/kg給予20名Ia 17a發(fā)熱患者栓劑，在Ih 濁內(nèi)就達(dá)到了有效血藥濃度，平均Cmax為(17. 4士7. 4)mg/L，平均Tmax為(2. 3士 1. 2)h，給藥6h后血藥濃度仍維持在(0. 6 士 4. 5)mg/L。對(duì)乙酰氨基酚之所以能在臨床尤其是在兒科得以廣泛應(yīng)用，主要是因其療效好， 不良反應(yīng)小，耐受性好，且用藥安全。它沒(méi)有抗炎和抗凝作用，也沒(méi)有NSAID的典型不良反應(yīng)，如影響血小板功能。對(duì)胃粘膜的刺激性及線粒體功能障礙等。在推薦劑量范圍內(nèi)很少發(fā)生不良反應(yīng)。當(dāng)血藥濃度大約為有效血藥濃度的10倍，即大約為150mg/L(990ymol/L) 時(shí)，才會(huì)導(dǎo)致肝臟毒性。對(duì)于兒童，最小的潛在單劑毒性劑量為150mg/kg，但對(duì)伴有肝、緊疾病和脫水或營(yíng)養(yǎng)不良的患兒，最小潛在毒性劑量應(yīng)較之更低。此外，迄今為止，還未見(jiàn)直腸用藥后引起直腸局部刺激性的報(bào)道。布洛芬(Ibuprofen)布洛芬是芳基丙酸類(lèi)NSAID，當(dāng)小兒不能服用對(duì)乙酰氨基酚或服用療效不佳時(shí)，此藥是最常選用的小兒退熱藥物。其口服吸收迅速，45min 90min達(dá)Cmax，T1/2約為1.9h，與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%，體內(nèi)代謝迅速，由尿排出，治療發(fā)熱的推薦劑量是每他 他給予 5 10mg/kgo布洛芬對(duì)于3mo 1 兒童有確切的退熱療效。許多研究表明，布洛芬比對(duì)乙酰氨基酚的退熱效應(yīng)更強(qiáng)且更持久，其退熱療效至少持續(xù)他 他。Var^sch將141名具有高熱驚厥史、平均年齡為2. Ia的發(fā)熱患兒隨機(jī)分為兩組，一組給予5mg/kg布洛芬糖漿，另一組給予10mg/kg外熱息痛糖漿。兩組都在給藥后4h達(dá)最大降溫效應(yīng)，但布洛芬的最大降溫值比外熱息痛低0. 5°C。由于患兒有高熱驚厥史，在退熱治療時(shí)要求快速降溫，保持持久的療效，所以布洛芬可能是預(yù)防高熱驚厥的最好選擇。然而，臨床應(yīng)用布洛芬直腸給藥退熱的研究較少。有研究表明，直腸給藥比口服吸收更慢，藥物平均滯留時(shí)間和Tmax比口服長(zhǎng)Ih 池。但從吸收量看，把直腸給藥與口服給藥相比是可行的，其平均AUC和Cmax是口服相應(yīng)值的87%和62%。而布洛芬溶液直腸給藥比懸液直腸給藥的吸收更好，生物利用度更高。因此，直腸給予布洛芬溶液可以在不能經(jīng)口服給藥的兒童中應(yīng)用。Kokki以40mg/(kg · d)的布洛芬栓劑(分4次給予)用于81名 Ia 如的手術(shù)兒童，研究證明，布洛芬栓劑有明顯鎮(zhèn)痛效應(yīng)，且術(shù)后d2的退熱效應(yīng)也非常明顯。該藥雖比口服給藥吸收慢，但也能很好吸收，且療效持久，沒(méi)有呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。但該藥經(jīng)直腸給藥的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)均需進(jìn)一步研究。尼美舒利(Nimesulide)尼美舒利是具有明顯解熱鎮(zhèn)痛、抗炎活性的磺酰苯胺類(lèi)藥物，是目前少數(shù)高度選擇性抑制C0X-2活性的藥物之一。其口服吸收好，Tmax約Ih 2h，T171為池 池，有效血藥濃度對(duì)持續(xù)他 他。其口服推薦劑量為5mg/ (kg · d)，分2次 3次服用。尼美舒利直腸給藥比口服給藥達(dá)峰慢，Cfflax更低，相對(duì)生物利用度在 64% 之間。qiai直腸用藥后，在24h 4 可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，很少發(fā)生藥物蓄積，且患者的性別和年齡對(duì)該藥的藥代動(dòng)力學(xué)影響不大。盡管尼美舒利經(jīng)直腸給藥比口服給藥吸收差，但其退熱效應(yīng)迅速而明顯。IOOmg栓劑用于48名平均體溫為38. 9°C的兒童，在給藥后Ih就明顯降溫，于池達(dá)最大降溫效應(yīng)，平均體溫為37. 2°C。許多研究表明，尼美舒列直腸給藥的退熱能力大于對(duì)乙酰氨基酚，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。DApuzzo將48名Ia 8a因各種原因發(fā)熱的兒童分為兩組，一組給予IOOmg 尼美舒利栓劑另一組給予200mg對(duì)乙酰氨基酚栓劑。在用藥后Ih兩組體溫都顯著降低，但從h2開(kāi)始，尼美舒利組的體溫比對(duì)乙酰氨基酚組的正?；厔?shì)更快。由此可見(jiàn)，尼美舒利的總體退熱療效顯著優(yōu)于對(duì)乙酰氨基酚。Salzerg也發(fā)現(xiàn)，IOOmg尼美舒利栓劑在小兒解熱鎮(zhèn)痛和緩解其他相關(guān)癥狀上都優(yōu)于200mg對(duì)乙酰氨基酚栓劑。另外，有研究表明，200mg尼美舒利栓劑的退熱療效優(yōu)于IOOOmg阿斯匹林栓劑，且耐受性更好。尼美舒利的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，約在10%以?xún)?nèi)，耐受性好。最常見(jiàn)的是胃腸道不良反應(yīng)，但由于其高度選擇性抑制C0X-2活性，對(duì)C0X-1不發(fā)揮作用，因而比同類(lèi)其它藥物的胃腸道不良反應(yīng)更小，消化道潰瘍和出血少見(jiàn)。該藥直腸給藥耐受性好，偶有短暫血管擴(kuò)張。出汗過(guò)多和低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生。酮洛芬(Ketoprofen)許多研究表明，酮洛芬是體外最強(qiáng)的前列腺素合成抑制劑，在體內(nèi)也是一種很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，其效應(yīng)比雙氟芬酸強(qiáng)。該藥口服吸收好，起效快，Tmax約lh，1/2約為 1.9h多次給藥不易蓄積。動(dòng)物試驗(yàn)表明，酮洛芬直腸給藥后，Tfflax雖然比口服晚約lh，Cfflax比口服給藥低，價(jià)其生物利用度較高，只比口服低20%，直腸懸液與栓劑的吸收速率沒(méi)有明顯差別，且變異性更小。有研究表明，酮洛芬栓劑用于小兒退熱的療效明顯，總有效率可達(dá)96.2%，其中顯效74. 6%，有效21. 6%,30min內(nèi)肛溫下降> 0. 5°C者占57. 6%，Ih內(nèi)臟溫卜降> 0. 5°C者有96. 5%。用藥后肛溫平均30min下降0. 51，111下降1. 2°C，2h下降1. 5°C，3h下降1. 8°C， 與口服片劑的解熱效果基本相同，但其胃腸道不良反應(yīng)比口服小。Carmelli的研究也表明， 30mg的酮洛芬栓劑用于6mo 3a的發(fā)熱兒童，60mg的栓劑用于3a 13a的發(fā)熱兒童，其退熱療效及耐受性均較好。因此，推薦兒童經(jīng)直腸給予酮洛芬栓劑劑量2. . O 3. 5mg/kg。 與其它NSAID —樣，酮治芬最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，約占86% ；酮洛芬的肝、腎損害報(bào)道少見(jiàn)，且其腎功能損害是可逆的，撤藥后可很快恢復(fù)止常。許多研究表明，酮洛芬直腸給藥比口服有更少的胃腸道損害，其機(jī)制時(shí)能是避免了藥物的活性部分與胃腸粘膜的接觸、直腸給約后僅約1. 2%的患兒出汗較多或肛溫過(guò)低，未見(jiàn)明顯的全身不良反應(yīng)和局部刺激作用。雙氯芬酸(Diclofenac)雙氯芬酸是芳基乙酸類(lèi)新型NSAID，具有藥效強(qiáng)、劑量低、個(gè)體差異小、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)、其口服給藥Tmax約池，平均T1/2為1.池 1.他，有明顯的首過(guò)敏應(yīng)，生物利用度僅 60%，主要經(jīng)肝臟代謝；Ia以上小兒的推薦劑量為1 3mg/(kg · d)。有研究表明，由于雙氟芬酸口服后肝臟的過(guò)效應(yīng)明顯，其栓劑經(jīng)直腸給約的吸收、 利用可能比口服更好。12名健康自愿者被隨機(jī)分為兩組，并分別給予相同劑量的栓劑和片劑。其藥代動(dòng)力學(xué)特征比較發(fā)現(xiàn)，栓劑的Cmax比口服劑型高(分別為(1.1935士0.02M)、 (0.899士0。0096)mg/L)，Tmax 比口服劑型明顯縮短(分別為(0. 625t士0. 065)、 (1. 58士0. 06)h)，AUC 比口 服劑型高(分別為(2. 5789士0. 0779)、(2. 4053士0. 0351)mg/ (L · h)，栓劑與口服的相對(duì)生物利用度為(107. 19士3. 2) %，兩種途徑的半衰期無(wú)差利，都約為1. 5h。許多對(duì)治療兒童發(fā)熱的研究都夜明，以氯芬酸直腸給藥退熱作用迅速而強(qiáng)大。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，按0. 25 0. 5mg/kg劑量直腸給予雙氯芬酸可使各種原因發(fā)熱的兒童體溫降低 1. 5°C，其退熱效應(yīng)出可維持4h 6h，與口服給藥一致。而有人研究在雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，根據(jù)年齡將43名因感冒而發(fā)熱的兒童(平均溫度為39.3°C")分為兩組，分別給予雙氯苯酸栓利25、50mg，兩組體濕在給藥后池后均達(dá)正常，并維持在37°C以下長(zhǎng)達(dá)6h。此外，另有研究表明，IOOmg以氯苯酸栓劑與200mg尼美舒利栓制的退熱作用相似。觀察他因患兒體溫由 38. 6°C降至 36. 6"C。雙氯芬酸的不良反應(yīng)一般較溫和，且不常見(jiàn)，最常見(jiàn)的主要是抗前列腺素子系統(tǒng)引起的不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，不良反應(yīng)中胃腸道癥狀占10.2%，表現(xiàn)為惡心、嘔時(shí)、胃不適等； 其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，占0. 3%，發(fā)現(xiàn)為頭痛、眼化等；此外，也有急性胰腺炎、休克、光敏性皮炎及經(jīng)直腸給藥引起直腸出血的報(bào)道，但很少見(jiàn)。體溫明顯升高的患者應(yīng)用雙氯芬酸栓劑后的退熱效應(yīng)更強(qiáng)、更持久，但卻易導(dǎo)致急性腎衰或休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。實(shí)施例1含有對(duì)乙酰氨基酚的直腸用原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比對(duì)乙酰氨基酚5%泊洛沙姆20%羥丙基纖維素1%甘油2%苯甲酸鈉0.5%簿荷腦1%水70.5%按以上質(zhì)量百分比，首先在50g注射用水中分別加入對(duì)乙酰氨基酚5g、甘油2g、苯甲酸鈉0. 5g、簿荷腦lg，充分?jǐn)嚢韬笕芙?；然后泊洛沙?407) 20g、羥丙基纖維素Ig在冰水浴攪拌條件下，緩慢加入上述溶液中，低溫冷藏保存，直至形成澄明的溶液，再添加注射用水20. 5g，使各組份含量至預(yù)定的濃度，得到含有對(duì)乙酰氨基酚的直腸用原位凝膠制劑， 可應(yīng)用于兒童等特殊人群的高熱的退燒。實(shí)施例2含有布洛芬的直腸用原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比布洛芬10%泊洛沙姆20%海藻酸鈉2%羥丙基纖維素1%甘油2%新潔爾滅0.5%簿荷腦1%水63.5% 先將布洛芬原料進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉10g，分散在50g注射用水中，攪拌使分散均勻，加入新潔爾滅0. 02g,甘油lg，海藻酸鈉2g，混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入泊洛沙姆(407) 18g、羥丙基纖維素Ig到上述溶液中，添加注射用水，使各組份含量至預(yù)定的濃度，低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可，該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例3 含有尼美舒利的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比尼美舒利15%泊洛沙姆(407)18%泊洛沙姆(188)3%羥丙基甲基纖維素2%丙二醇5%尼泊金甲酯1%月桂氮酮2%水44%先將尼美舒利原料進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將15g尼美舒利分散在40g水溶液中，攪拌使分散均勻，加入尼泊金甲酯lg，丙二醇5g，月桂氮酮2g混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入泊洛沙姆(407) 18g、泊洛沙姆(188) 3g到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例4 含有酮洛芬的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比酮洛芬2%卡波姆30%羥乙基纖維素1%山梨醇1%尼尼泊金乙酯1%龍腦1%水64% 先將酮洛芬原料進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將2g酮洛芬分散在50g水溶液中，攪拌使分散均勻，加入羥乙基纖維素lg、尼尼泊金乙酯lg，山梨醇lg，龍腦Ig混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入卡波姆30g到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。 該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例5 含有雙氯芬酸的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比雙氯芬酸5%去乙酰殼聚糖25%聚乙烯醇5%聚乙二醇2%洗必泰1%簿荷腦0.5%水61.5%先將雙氯芬酸原料進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將5g雙氯芬酸分散在50g水溶液中，攪拌使分散均勻，加入聚乙烯醇5g、洗必泰lg，聚乙二醇2g，簿荷腦0. 5g混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入去乙酰殼聚糖25g到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例6 含有對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比對(duì)乙酰氨基酚10%阿司匹林10%卡波姆30%甘油2%透明質(zhì)酸鈉1%尼泊金甲酯0.5%簿荷腦0.5%水46% 先將對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林分別進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將IOg對(duì)乙酰氨基酚、IOg阿司匹林分散在40g水溶液中，攪拌使分散均勻，再加入甘油2g、尼泊金甲酯0. 5g， 透明質(zhì)酸鈉lg，簿荷腦0. 5g混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入卡波姆30g到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。實(shí)施例7 含有對(duì)乙酰氨基酚、吡羅昔康的原位凝膠制劑
功能組分質(zhì)量百分比對(duì)乙酰氨基酚10%吡羅昔康2%泊洛沙姆10%卡波姆10%甘油1%羧甲基纖維素10%苯甲酸鈉1%簿荷腦1%水55%先將對(duì)乙酰氨基酚、吡羅昔康分別進(jìn)行微粉粉碎成超細(xì)微粉，將IOg對(duì)乙酰氨基酚、2g吡羅昔康分散在40g水溶液中，攪拌使分散均勻，再加入甘油lg、苯甲酸鈉lg，羧甲基纖維素10g，簿荷腦Ig混合均勻，在冰水浴攪拌條件下緩慢加入泊洛沙姆10g、卡波姆IOg 到上述溶液中。低溫冷藏保存，攪拌均勻后分裝即可。該制劑是用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。藥效試驗(yàn)具體將按照實(shí)施例1方法制備的原位凝膠制劑，進(jìn)行動(dòng)物模型藥效試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性大白兔(體重2. 8 士 0. 5kg)實(shí)驗(yàn)方法大白兔禁食4 后，直腸正常溫度38. 3士0. 6°C，按0. 5ml/kg的劑量給大白兔沿耳靜脈注射傷寒vi多糖菌苗，菌苗注入后，直腸溫度上升1. 0 1. 5°C，持續(xù)6小時(shí)以上。注射菌苗Ih后待體溫上升后，對(duì)大白兔直腸注入原位凝膠劑，給藥后在每隔20min 測(cè)體溫一次、高效液相檢測(cè)血藥濃度一次，計(jì)算不同時(shí)間的體溫平均值，繪制溫度-時(shí)間曲線圖，如圖1所示；血藥濃度-時(shí)間曲線圖，如圖2所示。如圖1所示的溫度-時(shí)間曲線圖，在灌注原位凝膠制劑之前，體溫為40. 2°C，在灌注20min之后，體溫開(kāi)始下降，尤其在40min之后，體溫迅速下降，至60min之后，體溫降至正常水平，至此以后體溫維持在38. 3°C左右?？梢钥闯觯诠嘧⒃荒z制劑之后，能夠迅速降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體溫。如圖2所示的血藥濃度-時(shí)間圖，在灌注原位凝膠制劑之前，血藥濃度為0，在灌注 40min之后，血藥濃度迅速上升，在40min時(shí)達(dá)到最高(12. 5 μ g/ml)，在40min之后血藥濃度逐漸下降，只60min之后降至一個(gè)平穩(wěn)的濃度。結(jié)果圖1、圖2可以看出，血藥濃度的變化與體溫變化相吻合，當(dāng)血藥濃度達(dá)到最高點(diǎn)時(shí)，體溫開(kāi)始迅速降低，至灌注60min之后都降至一個(gè)平穩(wěn)的階段。這表明本發(fā)明所提供的原位凝膠制劑是一種良好的用于發(fā)熱性疾病的藥物制劑。
權(quán)利要求
1.一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包括以下組分退熱藥物1 20%、原位凝膠基質(zhì)5 30%、增粘劑0. 1 10%、潤(rùn)滑劑0. 1 10%、防腐劑0. 1 10%、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0. 1 10%，余量為水；所述的原位凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、卡波姆、海藻酸鈉、去乙酰殼聚糖中的一種或幾種。
2.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的退熱藥物為對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、阿司匹林中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的增粘劑為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚卡波非、聚羧乙烯、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的潤(rùn)滑劑為甘油、透明質(zhì)酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的透皮吸收調(diào)節(jié)劑為簿荷腦、龍腦、月桂氮酮中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑，其特征在于，所述的防腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金甲酯、尼尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、洗必泰、 新潔爾滅的一種或幾種。
7.—種權(quán)利要求1所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟首先按照退熱藥物1 20%、原位凝膠基質(zhì)5 30%、增粘劑0. 1 10%、潤(rùn)滑劑 0. 1 10%、防腐劑0. 1 10%、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0. 1 10%的質(zhì)量分?jǐn)?shù)準(zhǔn)備好各組份原料；所述的原位凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆、卡波姆、海藻酸鈉、去乙酰殼聚糖中的一種或幾種； 所述的退熱藥物為對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、阿司匹林中的一種或幾種；然后將退熱藥物、防腐劑、透皮吸收調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、增粘劑加入水中，充分?jǐn)嚢柚练稚⒕鶆颍辉僭诒l件下加入原位凝膠基質(zhì)，充分?jǐn)嚢韬笕芙猓? 10°C冷藏保存，直至形成澄明的溶液，再添加水使各組份含量至預(yù)定的濃度，得到用于退熱的直腸用原位凝膠劑。
8.如權(quán)利要求7所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，其特征在于，所述的增粘劑為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚卡波非、聚羧乙烯、透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求7所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，其特征在于，所述的潤(rùn)滑劑為甘油、透明質(zhì)酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一種或幾種。
10.如權(quán)利要求7所述的用于退熱的直腸用原位凝膠劑的制備方法，其特征在于，所述的透皮吸收調(diào)節(jié)劑為簿荷腦、龍腦、月桂氮酮中的一種或幾種；所述的防腐劑為苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎溴銨、苯扎氯銨、尼泊金甲酯、尼尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、洗必泰、新潔爾滅的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于退熱的直腸用原位凝膠劑及其制備方法，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包括以下組分退熱藥物1～20％、原位凝膠基質(zhì)5～30％、增粘劑0.1～10％、潤(rùn)滑劑0.1～10％、防腐劑0.1～10％、透皮吸收調(diào)節(jié)劑0.1～10％，余量為水。本發(fā)明提供的用于退熱的直腸用原位凝膠劑不僅沒(méi)有用藥死角，同時(shí)還通過(guò)添加生物粘附物質(zhì)加強(qiáng)吸附能力延長(zhǎng)藥物作用，減少固體制劑引起的便意引起藥物的排泄；具有良好的包容性，既可以是具體的藥用成分也可以是中藥提取物的有效成分。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102258458SQ20111018861
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月6日
發(fā)明者何俊婷, 張琳, 朱驟海, 李宗霖, 楊建剛, 王曉博, 翟帆, 肖志強(qiáng), 麻紀(jì)斌 申請(qǐng)人:陜西新藥技術(shù)開(kāi)發(fā)中心