專利名稱：光穩(wěn)定的抗菌材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光穩(wěn)定的抗菌材料和制備用于創(chuàng)傷敷料及醫(yī)療器件的抗菌聚合物的方法。
背景技術(shù)：
感染是與創(chuàng)傷相關(guān)的一個(gè)問題。感染對(duì)于受外傷的患者會(huì)阻礙創(chuàng)傷恢復(fù)，并且會(huì)大大增加治療的費(fèi)用和時(shí)間。因此需要既預(yù)防又治療由創(chuàng)傷引起的感染或與創(chuàng)傷敷料或者使用其他醫(yī)療器件相關(guān)的傷口。這些有潛在危險(xiǎn)的器件的例子包括假體器件、移植物或用于急性或慢性分泌創(chuàng)傷的創(chuàng)傷敷料。這個(gè)問題可以通過采用局部抗菌劑來解決。已知可以在用來制造醫(yī)療器件如創(chuàng)傷敷料、造瘺術(shù)器具以及其他器件的材料中包括抗菌劑。其中一種抗菌劑是以多種形式使用的銀，如鹽或其他銀化合物，并且它可以用于纖維、聚合物、織物和粘合劑組分以制造這些器件。含銀材料的一個(gè)問題是它們通常對(duì)光敏感，這會(huì)導(dǎo)致含銀材料不可控制的褪色。已經(jīng)作了許多努力以使這些材料對(duì)光穩(wěn)定，但是仍然需要在某些包含親水、兩性和陰離子聚合物的材料中增強(qiáng)銀的光穩(wěn)定性。特別是當(dāng)這些聚合物用于醫(yī)療器件中時(shí)尤其如此。因此，探討了光穩(wěn)定性改善的含銀聚合物和它們的生產(chǎn)方法。美國(guó)專利No. 5，770，255描述了在醫(yī)療器件的表面上形成抗菌涂層的方法。所述涂層包括金屬離子如銀。但是該方法需要高于常壓的壓力和低溫，不太方便并且成本較高。此外，該方法導(dǎo)致的一個(gè)明顯缺點(diǎn)是涂層使醫(yī)療器件的尺寸發(fā)生了變化。醫(yī)療器件如移植物尺寸的變化會(huì)影響產(chǎn)品的使用性。而且在醫(yī)療器件如敷料的表面上金屬離子作為涂層存在也會(huì)使產(chǎn)品有毒性。美國(guó)專利No. 5，326，567描述了制造用于醫(yī)療領(lǐng)域的含銀組合物的方法。該組合物含有丙烯酸聚醚聚合物如聚乙二醇，并且與硝酸銀偶聯(lián)。但是該體系僅適用于溶液，并且對(duì)溶劑和鹽條件相當(dāng)敏感。此外，該體系不足以殺滅創(chuàng)傷敷料中通常存在的殘存細(xì)菌。而且該體系在用于纖維或水狀膠體的創(chuàng)傷敷料時(shí)并不很有效。美國(guó)專利No. 3，422，183公開了在如繃帶的物品中使用紫外照射氟化銀組合物。據(jù)報(bào)道紫外線處理會(huì)使銀的活性增強(qiáng)，但沒有解決光穩(wěn)定性的問題。此外，該方法的問題在于氟化合物與傷口接觸時(shí)的安全性，特別是使用能夠達(dá)到效果的氟化合物的濃縮液時(shí)。美國(guó)專利No. 4，646，730公開了對(duì)光穩(wěn)定的聚乙烯基吡咯烷酮/磺胺嘧啶銀(PVP/SSD)水凝膠敷料，其中凝膠通過采用電子束照射交聯(lián)PVP而形成。據(jù)報(bào)道通過向凝膠中添加三硅酸鎂來提供光穩(wěn)定性，并且優(yōu)選還添加過氧化氫和/或聚丙烯酸。該方法需要特定的裝置來進(jìn)行電子束照射。此外，該方法使用水凝膠，因此與其他創(chuàng)傷敷料種類及加工不相容。WO 00/01973描述了用于創(chuàng)傷敷料的穩(wěn)定的含銀抗菌組合物。其中銀是與伯、仲或叔氨基的絡(luò)合物形式，并且該絡(luò)合物與一種或多種親水聚合物結(jié)合。但是該處理方法限制了可以生產(chǎn)的產(chǎn)品種類并且還改變了銀的釋放速率。該方法更適用于水狀膠體產(chǎn)品，由于粘性基質(zhì)，該產(chǎn)品中銀的利用率較低。該體系配制完畢后不適用于可水溶脹的/可溶于水的材料。美國(guó)專利No. 4，906, 466和5，413，788公開了適用于局部使用或創(chuàng)傷保護(hù)的抗菌組合物，并且表現(xiàn)出光不穩(wěn)定性的降低。該組合物包含一種沉積在特 定形狀的生理惰性氧化合成載體材料，如氧化鈦上的抗菌銀化合物。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由于銀化合物還原為金屬銀而使所得產(chǎn)品易于發(fā)暗。此外，使用不溶顆粒如氧化鈦?zhàn)鳛檩d體在創(chuàng)傷修復(fù)產(chǎn)品中是不受歡迎的，因?yàn)轭w粒會(huì)被認(rèn)為是異體并且必需除去。美國(guó)專利No. 4，446，124涉及使用氨合SSD結(jié)合到動(dòng)物組織中以制備燒傷敷料。通過將組織浸泡在氨合SSD溶液或懸浮液中而將SSD結(jié)合到組織中。同時(shí)據(jù)報(bào)道銨溶液會(huì)增加可以結(jié)合到敷料中的銀的濃度，沒有提到光穩(wěn)定性并且也不可能改善光穩(wěn)定性。此外，該方法采用動(dòng)物組織作為基質(zhì)，這不希望用于創(chuàng)傷。根據(jù)本發(fā)明，公開了一種新的用于制備光穩(wěn)定的含銀親水、兩性和陰離子聚合物的方法。本發(fā)明描述了用于制備這些聚合物的簡(jiǎn)單而且低廉的方法，這些聚合物可以在定期消毒的可水溶脹的材料中提供有效而且無(wú)毒的抗菌活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備含有一種或多種親水、兩性或陰離子聚合物的材料的方法，其中該材料具有抗菌活性。優(yōu)選該材料含有可用于醫(yī)療器件、創(chuàng)傷敷料或造瘺術(shù)器件的聚合物。本發(fā)明還包括由本文所述方法制備的聚合物和材料。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比的優(yōu)點(diǎn)是它可以容易地用于可溶于水和/或可水溶脹的材料。在本發(fā)明的方法中，制備一種包含有機(jī)溶劑和銀源的溶液。通常銀源先溶于水中，然后通過將水和有機(jī)溶劑混合來形成溶液。銀的量應(yīng)當(dāng)足以在材料中提供所需的銀濃度。適當(dāng)?shù)你y源包括銀鹽，如硝酸銀、氯化銀、硫酸銀、乳酸銀、溴化銀、乙酸銀、碳酸銀、碘化銀、檸檬酸銀、月桂酸銀、草酸銀、水楊酸銀、對(duì)氨基苯甲酸銀、對(duì)氨基水楊酸銀和/或它們的混合物。其他合適的銀源包括但不限于任何簡(jiǎn)單的可溶于水和/或醇的銀鹽。接下來，聚合物用溶液處理一段時(shí)間，足以結(jié)合所需的銀濃度。在聚合物用溶液處理期間或之后，將聚合物用一種或多種使銀和聚合物結(jié)合在一起的試劑進(jìn)行處理，合適的試劑包括氨、銨鹽、硫代硫酸鹽、氯化物、和/或過氧化物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該試劑是氯化銨水溶液。在材料干燥后，所得材料完全是光穩(wěn)定的。但是該材料如果再次水合時(shí)，將會(huì)離解釋放出銀。
具體實(shí)施方式
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以使銀在用于醫(yī)療有關(guān)的材料的聚合物中穩(wěn)定化。其優(yōu)點(diǎn)是材料表現(xiàn)出抗菌活性，同時(shí)不容易光降解或光敏感。這種光穩(wěn)定的醫(yī)用材料特別適用于創(chuàng)傷敷料，這會(huì)產(chǎn)生一個(gè)濕潤(rùn)的創(chuàng)傷修復(fù)環(huán)境，特別是用于中度或重度滲出傷口如慢性或急性創(chuàng)傷。其他可以從本文所述方法受益的醫(yī)用材料包括造瘺術(shù)產(chǎn)品、造瘺術(shù)用具、或其他暴露于可能的感染源的醫(yī)用材料。因此本發(fā)明提供了制備含有一種或多種親水、兩性或陰離子聚合物的材料的方法，其中聚合物具有抗菌活性。優(yōu)選該材料含有可用于醫(yī)療器件、創(chuàng)傷敷料或造瘺術(shù)器件的聚合物。特別適用于本發(fā)明方法的材料包括成凝膠纖維如Aquacel (W0 93/12275，WO94/16746，W099/64079 和美國(guó)專利 No. 5，731，083)，或 WO 00/01425、PCT/GB01/03147 中所述的那些；在不連續(xù)或多孔皮膚接觸層之下或之上含有類似成凝膠纖維的創(chuàng)傷敷料，如 Versiva(美國(guó)專利 No. 5，681，579，TO 97/07758 和 WO 00/41661) ;DuoDerm(美國(guó)專利No. 4，538，603)，DuoDerm CGFTM(美國(guó)專利 No. 4，551，490 和 EP 92 999)，或者兩種或多種纖維的混合物如Carbofleirm(W0 95/19795)。本發(fā)明非常適用于其他含有羧甲基纖維素的材料。此外，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比的優(yōu)點(diǎn)是它可以容易地用于可溶于水和/或可水溶脹的材料。適用于本發(fā)明的聚合物包括，但不限于多糖或改性多糖、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、膠原、明膠、或它們的混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物含有羧甲基纖維素(CMC)如CMC鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物可以是包含羧甲基纖維素或海藻酸鹽或羧甲基纖維素和海藻酸鹽混合物的多糖。在其他實(shí)施方案中，聚合物含有成凝膠纖維，其中包含CMC鈉，并且可以結(jié)合到創(chuàng)傷敷料如AquacelTM (ConvaTec, Skillman, NJ)中。在本發(fā)明的方法中，制備了一種包含有機(jī)溶劑和銀源的溶液。該溶液的制備量應(yīng)當(dāng)足以在所得產(chǎn)品中提供所需的銀濃度。聚合物隨后用溶劑/銀溶液處理以將銀結(jié)合到聚合物中。處理后的聚合物用一種或多種試劑進(jìn)行處理，以使含銀材料光穩(wěn)定化，并且進(jìn)一步當(dāng)材料再次水合時(shí)，銀將會(huì)隨后離解釋放。有機(jī)溶劑可以是任何已知的溶劑。合適溶劑的例子包括但不限于工業(yè)甲基化酒精(IMS,主要是乙醇)、乙醇、甲醇、丙酮和異丙醇。銀源可以是任何合適的原材料。銀源的適當(dāng)例子包括銀鹽，如硝酸銀、氯化銀、硫酸銀、乳酸銀、溴化銀、乙酸銀、碳酸銀、碘化銀、檸檬酸銀、月桂酸銀、草酸銀、水楊酸銀、對(duì)氨基苯甲酸銀、對(duì)氨基水楊酸銀和/或它們的混合物。其他合適的銀源包括但不限于任何簡(jiǎn)單的可溶于水和/或醇的銀鹽。銀的用量應(yīng)當(dāng)足以在材料中提供所需的銀濃度。材料中銀的終濃度為，例如占所得醫(yī)用敷料重量的約O. I重量％ -20重量％。在一些實(shí)施方案中，銀的濃度為O. 1-10%,1-10 %，10-20 %，5-20 %，5-10 %或O. 1_1 %。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，銀的終濃度為敷料重量的約1_5%。在處理溶液中優(yōu)選濃度為0.001g/g聚合物-O. 2g/g聚合物，更優(yōu)選O. 01g/g聚合物-O. 05g/g聚合物。優(yōu)選銀源更容易先溶于水而不是純有機(jī)溶劑中，隨后以適當(dāng)用量加入以在最終的聚合物中得到所需銀濃度。
水可以用于本發(fā)明，特別是用于在銀加入到有機(jī)溶劑之前將銀先溶解。水的用量應(yīng)當(dāng)足以使銀完全溶于溶液中，但是不能太多，以免導(dǎo)致聚合物的水合。盡管過量的銀可以存在于懸浮液中，例如形成儲(chǔ)存液，但是結(jié)合到聚合物中的有效量應(yīng)該是在溶液中。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，這些用量可以很容易地確定，而不需要額外的實(shí)驗(yàn)。但是，水的用量不超過50/50w/w水/醇。用溶液處理材料的時(shí)間應(yīng)該足以將所需銀濃度結(jié)合到聚合物中。優(yōu)選該材料用溶液處理1-120分鐘。在一些實(shí)施方案中，保持時(shí)間介于1-60分鐘。在一些實(shí)施方案中，保持時(shí)間介于15-45分鐘。在其他實(shí)施方案中，保持時(shí)間介于10-60、10-45、15-30、5-15或10-20分鐘。通常材料用溶液處理的時(shí)間長(zhǎng)度將取決于所使用的材料并且可以很容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。本發(fā)明所采用的合適溫度范圍是0-100°C，但優(yōu)選是室溫。在不同階段可以在所述范圍內(nèi)采用不同溫度。在聚合物用溶液處理期間或之后，用一種或多種有利于光穩(wěn)定化的試劑進(jìn)行處理。合適的試劑包括氨、銨鹽、硫代硫酸鹽、氯化物、和/或過氧化物。優(yōu)選的試劑是銨鹽，如氯化銨、乙酸銨、碳酸銨、硫酸銨和金屬鹵化物如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和氯化鋅。該試劑可以任選地包括上述鹽的混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該試劑作為銨鹽水溶液如氯化銨加入到處理混合物中，或者分別加入。該試劑的用量將取決于要制備的含聚合物的材料的量以及溶液的總體積。優(yōu)選該試劑的存在濃度為處理溶液總體積的O. 01-50%o在一些實(shí)施方案中，該試劑的濃度介于處理溶液總體積的 O. 01-25%,O. 01-10%,O. 01-5%,O. 1-5%,O. 1-25%,O. 1-10%,1-25%,1-10%,1-5%,5-25%,10-25%^； 25-50% 使用這種試劑時(shí)，處理時(shí)間要延長(zhǎng)一段，例如增加5-30分鐘，或者足以產(chǎn)生光穩(wěn)定化的時(shí)間。本發(fā)明還有一個(gè)重要的方面是銀溶解于有機(jī)溶劑中以使銀鹽增溶并且防止聚合物的水合。銀鹽可以直接加入到溶劑中并且輕輕攪拌直至溶解。該方法的光穩(wěn)定化步驟可以在加載銀步驟之后進(jìn)行，或者可以在加載銀步驟期間進(jìn)行。除上述制品之外，本發(fā)明還適用于醫(yī)用制品如創(chuàng)傷敷料和護(hù)膚產(chǎn)品。術(shù)語(yǔ)“加載”在本文中是指聚合物的陽(yáng)離子與銀離子的離子交換。本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)“光穩(wěn)定”是指隨時(shí)間推移，顏色變化受控制并且變化很小。本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“結(jié)合”是指形成光穩(wěn)定化合物。所得聚合材料在干燥后基本上是光穩(wěn)定的。但是該材料如果再次水合時(shí)會(huì)離解釋放出銀。在一個(gè)舉例說明的方法中，Aquacel創(chuàng)傷敷料(例如20g，購(gòu)于ConvaTec)可以置于例如127. 5ml MS/水中(77.5 50 v/v)。例如，用水和硝酸銀制備硝酸銀溶液，濃度足以提供在Aquacel敷料中銀的所需終濃度(例如O. 0316g/mL水，IOmL加入到MS/水溶液中)。敷料中銀的終濃度范圍可以是敷料重量的O. 1% -20%。優(yōu)選濃度為1-5%。敷料用IMS/硝酸銀處理一段所需時(shí)間，例如15-45分鐘。優(yōu)選在銀處理后，將濃度為O. 01-50%的氯化鈉(優(yōu)選1-10% )加入到IMS/硝酸銀浴中，繼續(xù)處理一段時(shí)間，例如5-30分鐘。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有占敷料重量1-5%的銀的Aquacelm創(chuàng)傷敷料是光穩(wěn)定的，并且具有優(yōu)異的抗菌活性。此外，輻射不會(huì)對(duì)這種含銀敷料產(chǎn)生不利影響。
本說明書中引述的所有出版物和文獻(xiàn)，包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，均在此以 其全部?jī)?nèi)容引作參考，如同具體而單獨(dú)地指出每篇單獨(dú)的出版物和文獻(xiàn)在本文中引作參考。
權(quán)利要求
1.一種制備光穩(wěn)定的抗菌材料的方法，所述方法包括以下步驟 a)制備包含有機(jī)溶劑和銀鹽的溶液，其中銀鹽的量足以在光穩(wěn)定的抗菌材料中提供所需的銀濃度； b)將聚合物用所述溶液處理，處理時(shí)間足以將所需銀濃度結(jié)合到聚合物中，其中所述聚合物選自多糖、改性多糖、聚こ烯基吡咯烷酮、聚こ烯醇、聚こ烯基醚、聚氨酷、聚丙烯酸酷、聚丙烯酰胺、膠原、明膠和它們的混合物；和 c)在步驟(b)之后，用一種或多種試劑處理所述聚合物，所述試劑有利于將所述銀結(jié)合到所述聚合物上，其中所述ー種或多種試劑選自銨鹽、硫代硫酸鹽、氯化物和過氧化物， 其中當(dāng)干燥時(shí)，銀在所述光穩(wěn)定的抗菌材料中基本上是光穩(wěn)定的，但在光穩(wěn)定的抗菌材料水合吋，銀會(huì)從光穩(wěn)定的抗菌材料中離解出來。
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述銀鹽選自硝酸銀、氯化銀、硫酸銀、乳酸銀、溴化銀、こ酸銀和它們的混合物。
3.權(quán)利要求I的方法，其中所述ー種或多種試劑選自氯化銨和氯化鈉。
4.權(quán)利要求I的方法，其中所述ー種或多種試劑是金屬鹵化物。
5.權(quán)利要求I的方法，其中所述ー種或多種試劑包括選自氯化銨、こ酸銨、碳酸銨、硫酸銨和它們的混合物的銨鹽。
6.權(quán)利要求I的方法，其中所述多糖包含羧甲基纖維素、海藻酸鹽或它們的混合物。
7.權(quán)利要求I的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自工業(yè)甲基化酒精、變性こ醇、甲醇、丙酮、異丙醇和こ醇。
8.權(quán)利要求I的方法，其中所需的銀濃度為0.l-20wt%。
9.權(quán)利要求I的方法，其中所需的銀濃度為l_20wt%。
10.權(quán)利要求I的方法，其中所述足以將所需銀濃度結(jié)合到聚合物中的時(shí)間為1-120分鐘。
11.權(quán)利要求I的方法，其中所述足以將所需銀濃度結(jié)合到聚合物中的時(shí)間為1-60分鐘。
12.權(quán)利要求I的方法，其中在步驟(c)中，將聚合物用ー種或多種試劑處理5-30分鐘。
13.一種制備光穩(wěn)定的抗菌材料的方法，所述方法包括以下步驟 a)制備包含有機(jī)溶劑和銀鹽的溶液，其中銀鹽的量足以在光穩(wěn)定的抗菌材料中提供所需的銀濃度； b)將聚合物用所述溶液處理，處理時(shí)間足以將所需銀濃度結(jié)合到聚合物中；和 c)在步驟(b)之后，用一種或多種試劑處理所述聚合物，所述試劑有利于將所述銀結(jié)合到所述聚合物上，其中所述ー種或多種試劑選自銨鹽、硫代硫酸鹽、氯化物和過氧化物， 其中當(dāng)干燥時(shí)，銀在所述光穩(wěn)定的抗菌材料中基本上是光穩(wěn)定的，但在光穩(wěn)定的抗菌材料水合吋，銀會(huì)從光穩(wěn)定的抗菌材料中離解出來。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述聚合物包含羧甲基纖維素、海藻酸鹽或它們的混合物。
全文摘要
描述了在醫(yī)用材料中增強(qiáng)銀的光穩(wěn)定性的方法，更具體地說，該方法增加了某些包含親水、兩性或陰離子聚合物的材料中銀的光穩(wěn)定性，包括將聚合物用含有有機(jī)溶劑和銀的溶液處理，在此期間或之后，加入一種或多種促進(jìn)材料光穩(wěn)定化的試劑。
文檔編號(hào)A61K33/38GK102657894SQ20121015613
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2001年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月29日
發(fā)明者D·帕森斯, E·亞克奎斯, P·鮑勒 申請(qǐng)人:康沃特克科技公司