專利名稱：膀胱功能亢進治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及膀胱功能亢進治療劑。
背景技術：
膀胱功能亢進是在呈現(xiàn)尿意迫切感、尿頻等癥狀的患者身上發(fā)現(xiàn)的一種病理狀態(tài)。患有膀胱功能亢進的患者中，存在并發(fā)迫切性尿失禁的情況和不并發(fā)迫切性尿失禁的情況。排尿受到包括末稍和中樞神經系統(tǒng)的復雜的反射弧的生理控制[Urology，50卷，Supplement6A號，36-52頁(1997年)]。所謂的尿意迫切感是急劇且強力的尿意，迫切性尿失禁是指與尿意迫切感相關的不隨意的尿漏。
具有由于膀胱功能亢進引起的癥狀即尿意迫切感和迫切性尿失禁的患者中，在測定膀胱內壓時大多數(shù)情況發(fā)現(xiàn)排尿肌的不隨意(無抑制)收縮，該狀態(tài)稱為排尿肌功能亢進。認為該排尿肌功能亢進是尿意迫切感和迫切性尿失禁的主要原因，尿意迫切感也是尿頻的主要原因。該排尿肌亢進在對患者有神經障礙時稱為神經原性膀胱(排尿肌反射亢進)，在對患者沒有神經障礙時稱為不穩(wěn)定膀胱(排尿肌不穩(wěn)定癥)。不穩(wěn)定膀胱的主要原因認為是潛在的神經原性膀胱或膀胱平滑肌本身的障礙中的任一個(或其二者)。與神經原性膀胱有關的神經障礙有帕金森氏癥、腦卒中、糖尿病、多發(fā)性硬化癥、末梢性神經障礙以及骨髓損傷等。
作為尿失禁治療藥，已知有具有延長膀胱收縮間隔作用的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽(WO97/14672，WO98/46587)。但是并不知道該化合物組對膀胱功能亢進有抑制作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及以下的(1)～(27)。
(1)以式(1)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑， [式中，R1表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷氧基或鹵素；X1-X2-X3表示CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8相同或不同地表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、羥基、取代或非取代的低級烷氧基、硝基、氨基、單(低級烷基)取代氨基、二(低級烷基)取代氨基、取代或非取代的低級烷酰氨基或鹵素)，N(O)m＝CR6-CR7＝CR8(式中，R6、R7及R8各自與前述同義，m為0或1)，CR5＝CR6＝N(O)m＝CR8(式中，R5、R6、R8及m各自與前述同義)，CR5＝CR6-CR7＝N(O)m(式中，R5、R6、R7及m各自與前述同義)，CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自與前述同義)，CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自與前述同義)，O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)，S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)，或O-CR7＝N(式中，R7與前述同義)；Y表示-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-CH2O-、-CH＝CH-、-(CH2)p-(式中，p表示0～2的整數(shù))、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2；R2表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級烷氧基、氨基、單(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基或者取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)基]。
(2)以式(Ia)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，
[式中，R1與X1-X2-X3各自與前述同義，Ya表示-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2，當Ya為-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或者-SO2CH2-時，R2a表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、三氟甲基、取代或非取代的低級烷氧基、氨基、單(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)基或者式(II) (式中，n為0或1，R3與R4相同或不同地表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或三氟甲基，或者R3與R4與鄰接的碳原子一起形成環(huán)狀的烷基也可以，Q表示羥基、取代或非取代的低級烷氧基、氨基或鹵素)；Ya為-OCH2-時，R2a表示氫原子、取代或非取代的低級鏈烯基、三氟甲基、取代或非取代的低級烷氧基、氨基、單(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)基或者式(II)
(式中，n、R3、R4與Q各自與前述同義)。
(3)第(2)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或-SO2CH2-。
(4)第(2)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-OCH2-。
(5)第(2)～(4)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，R1為氫原子、取代或非取代的低級烷氧基或鹵素。
(6)第(2)～(4)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，R1為氫原子。
(7)第(2)、(5)、(6)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-、-SO2CH2-或-OCH2-。
(8)第(2)、(5)、(6)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-或-SO2CH2-。
(9)第(2)、(5)、(6)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-。
(10)第(2)～(9)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)。
(11)第(2)～(9)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自與前述同義)。
(12)第(2)～(11)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中R2a為式(II) (式中，n、R3、R4及Q各自與前述同義)。
(13)第(12)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，n為0。
(14)第(13)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，R3為甲基，R4為三氟甲基，Q為羥基。
(15)第(2)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，R1為氫原子，Ya為-CH2SO2-，X1-X2-X3為S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)，R2為式(III)。
(16)以式(Ib)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑， [式中，R1及X1-X2-X3各自與前述同義，Yb表示-CH2O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH＝CH-或-(CH2)p(式中，p與前述同義)，R2b為式(III)]。
(17)第(16)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自與前述同義)、或CR5＝CR6-CR7＝N(式中，R5、R6及R7各自與前述同義)。
(18)第(16)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自與前述同義)、或CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自與前述同義)。
(19)第(16)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)、或S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)。
(20)第(16)～(19)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Yb表示-CH2O-。
(21)第(16)～(19)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Yb表示-(CH2)p-(式中，p與前述同義)。
(22)第(21)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，p為0。
(23)第(21)項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，p為2。
(24)第(16)～(19)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Yb為-CH＝CH-。
(25)第(16)～(19)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Yb為-CH2S-或-CH2SO-。
(26)第(1)～(25)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽在制備膀胱功能亢進治療劑中的使用。
(27)膀胱功能亢進治療方法，包括以有效量給與第(1)～(25)中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽的工序。
以下，將式(I)表示的化合物稱為化合物(I)。對于用其他式序號表示的化合物也同樣。
式(I)的各基團的定義中，作為低級烷基、低級烷氧基、單(低級烷基)取代氨基及二(低級烷基)取代氨基中的低級烷基部分，可舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)1～8的低級烷基，更具體地可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基等。二(低級烷基)取代氨基中的2個低級烷基部分可以相同也可以不同。
作為低級烷酰氨基中的低級烷?；糠?，可舉出例如碳數(shù)1～6的低級烷酰基，更具體地可舉出甲酰基、乙?；?、丙?；⒍□；?、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基等。
作為低級鏈烯基，可舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)2～6的低級鏈烯基，更具體地可舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯?；?-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
作為芳基及芳氨基的芳基部分，可舉出例如碳數(shù)6～14的芳基，更具體地可舉出苯基、萘基、蒽基等。
作為雜芳基，可舉出例如含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個原子的5員或6員的單環(huán)芳香族雜環(huán)基、3～8員環(huán)縮合的二環(huán)或三環(huán)性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個原子的縮環(huán)性芳香族雜環(huán)等，更具體地可舉出吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、1，2-二氮雜萘基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基以及嘌呤基等。
作為芳烷基氨基的芳烷基部分，可舉出例如碳數(shù)7～12的芳烷基，更具體地，可舉出芐基、苯乙基、萘甲基等。
作為脂環(huán)式雜環(huán)基，可舉出例如含有選自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1個原子的3～8員單環(huán)性脂環(huán)式雜環(huán)基，3～8員環(huán)縮合的二環(huán)或三環(huán)性的含有選自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1個原子的縮環(huán)性脂環(huán)式雜環(huán)基等，更具體地可舉出四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氫苯并呋喃基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、全氫氮雜、全氫吖辛因基(perhydroazocinyl)、嗎啉代、嗎啉基、硫代嗎啉代、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌啶子基(homopiperidino)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基、吡咯啉基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、全氫氮雜酮基、噻唑啉酮基、噁唑啉酮基、琥珀酰亞胺基、苯二酰亞氨基、戊二酰亞胺基、馬來酰亞胺基、乙內酰脲基、噻唑烷二酮基、噁唑烷二酮基、四氫噻吩基、苯并二氫吡喃基以及2-甲基哌啶基等。
鹵素是指氟、氯、溴、碘各原子。
作為取代低級烷基、取代低級烷氧基、單(取代低級烷基)取代氨基、二(取代低級烷基)取代氨基、取代低級烷酰氨基以及取代低級鏈烯基中的取代基，例如可以相同也可以不同，取代數(shù)目1～可取代的數(shù)目的(優(yōu)選1～6，更優(yōu)選1～4的)羥基、鹵素、硝基、氨基、羧基、單(取代低級烷基)取代氨基、二(取代低級烷基)取代氨基、低級烷氧基、環(huán)狀烷基、取代環(huán)狀烷基(作為該取代環(huán)狀烷基的取代基，可以相同也可以不同，可舉出取代數(shù)目1～3的羥基、鹵素、硝基、氨基、單(低級烷基)取代氨基、二(低級烷基)取代氨基、低級烷氧基等)、芳基、取代芳基(該取代芳基的取代基與后述的取代芳基的取代基同義)、芳烷基、取代芳烷基(該取代芳烷基的取代基與后述的取代芳烷基的取代基同義)、取代低級烷氧基[作為該取代低級烷氧基的取代基，可以相同也可以不同，可舉出取代數(shù)目1～3的羥基、鹵素、硝基、氨基、單(低級烷基)取代氨基、二(低級烷基)取代氨基、低級烷氧基等]等。但是，在上述中環(huán)狀烷基也可以螺接在取代低級烷基上。這里，鹵素與前述同義，單(低級烷基)取代氨基、二(低級烷基)取代氨基、低級烷氧基中的低級烷基部分可以與前述低級烷基同義，芳基與前述同義。作為環(huán)狀烷基，可舉出碳數(shù)3～8的，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。作為芳烷基，可以舉出碳數(shù)7～12的，例如芐基、苯乙基、萘甲基等。
作為取代芳基、取代雜芳基、取代芳烷基氨基以及取代芳氨基的取代基，例如可以舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的低級烷基、羥基、氨基、鹵素等，低級烷基和鹵素各自與前述同義。
作為取代脂環(huán)式雜環(huán)基中的取代基，可以舉出例如相同或不同的取代數(shù)1～3的低級烷基、羥基、鹵素等，低級烷基和鹵素各自與前述同義。
式(Ia)和式(Ib)的定義中，作為低級烷基、低級烷氧基、單(低級烷基)取代氨基和二(低級烷基)取代氨基中的低級烷基部分，例如可以舉出直鏈或支鏈的碳數(shù)1～6的低級烷基，更具體地可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基等。二(低級烷基)取代氨基中的兩個低級烷基部分可以相同也可以不同。
鹵素、低級鏈烯基、芳基以及芳氨基的芳基部分、雜芳基、芳烷基以及芳烷基氨基的芳烷基部分、脂環(huán)式雜環(huán)基以及環(huán)狀烷基，與各自式(I)的各基團的定義中的、或者式(I)的各基團的定義中的取代基的定義中的鹵素、低級鏈烯基、芳基、雜芳基、芳烷基、脂環(huán)式雜環(huán)基以及環(huán)狀烷基同義。
作為取代低級烷基、取代低級烷氧基、單(取代低級烷基)取代氨基、二(取代低級烷基)取代氨基、取代低級鏈烯基、以及取代環(huán)狀烷基中的取代基，例如可舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的羥基、鹵素、硝基、氨基、羧基、單(低級烷基)取代氨基、二(低級烷基)取代氨基、低級烷氧基等，鹵素與前述同義，單(低級烷基)取代氨基、二(低級烷基)取代氨基、以及低級烷氧基中的低級烷基部分與前述低級烷基同義。
作為取代芳基、取代雜芳基、取代芳烷基、取代芳烷基氨基以及取代芳氨基的取代基，例如可以舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的低級烷基、羥基、鹵素等，低級烷基和鹵素各自與前述同義。
作為取代脂環(huán)式雜環(huán)基中的取代基，例如可以舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的低級烷基、羥基、鹵素等，低級烷基和鹵素各自與前述同義。
作為化合物(I)、化合物(Ia)以及化合物(Ib)的藥理學上允許的付加鹽，可以舉出例如藥理學上允許的酸付加鹽、金屬鹽、氨鹽、有機胺鹽、氨基酸付加鹽等。作為酸付加鹽，可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，甲酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、二氫乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乳酸鹽等有機酸鹽；作為金屬鹽，可以舉出鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等；作為氨鹽，可以舉出氨、四甲基銨等的鹽；作為有機胺付加鹽，可以舉出嗎啉、哌啶等的付加鹽；作為氨基酸付加鹽，可以舉出甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸等的付加鹽。
本發(fā)明中使用的三環(huán)式化合物可根據(jù)前述刊物中公開的方法或與其相似的方法來制備，通過有機合成化學中常用的精制法，例如中和、過濾、萃取、洗凈、干燥、濃縮、重結晶、各種色譜法等可進行分離和精制。
當想得到本發(fā)明中使用的三環(huán)式化合物的鹽時，該三環(huán)式化合物以鹽的形式得到時，可以直接精制；另外，以游離堿的形式得到時，將該游離堿溶解或懸濁于適當?shù)娜軇┲?，加入酸或堿可以使其形成鹽。
本發(fā)明中使用的三環(huán)式化合物中，也可存在其光學異構體，所有可能的立體異構體或它們的混合物也可以作為本發(fā)明的治療劑的有效成分使用。
本發(fā)明中使用的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽也可以以水或各種溶劑的附加物的形式存在，這些附加物也可以作為本發(fā)明的治療劑的有效成分使用。
化合物(I)的具體例如以下所示。
化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6化合物1與WO98/46587中的化合物(1-25)為同一化合物，化合物2與WO98/46587中的化合物(1-24)為同一化合物，化合物4與WO97/14672中的化合物7為同一化合物，化合物6與WO98/46587中的化合物(1-33)為同一化合物。另外，化合物3和化合物5可以根據(jù)WO97/14672或WO98/46587中記載的方法來制備。
下面，通過試驗例對化合物(I)的代表性的化合物的藥理作用進行說明。
試驗例1神經原性膀胱的抑制作用實驗按照Cheng等人的方法[Brain Research(Brain Res.)，678卷，40-48頁(1995年)]進行。
實驗中使用雌性SD系大鼠8-10周齡(日本SLC供給)。大鼠在室溫19～25℃、濕度30～70％、每天12小時照明(上午7時～下午7時)的飼養(yǎng)室內，每5-7只收容到金屬籠子中，使其自由地攝取市售的固體飼料和水，進行飼養(yǎng)。
對大鼠進行脊髓損傷手術。用乙醚麻醉大鼠，切開背側胸髓部分的皮膚。切除第7-8胸椎部分的椎弓。肉眼下切除第7-8胸椎部分5mm左右，為了止血在切除部分的創(chuàng)腔中填充氧化纖維素。用手術用絹線縫合切開部分。脊髓損傷手術后，1日2次(8-9點和18-19點之間)進行手壓排尿約3周，直到確認完全自律排尿為止。另外，在肌內給藥抗生素氨芐西林(ampicillin，Sigma Chemical Co.)1日1～2次，給藥約2周。
對骨髓手術后經過4～5周的大鼠進行膀胱插管手術。在乙醚麻醉下，切開腹部正中間露出膀胱。為了不傷害組織，在前端鈍化的聚乙烯管(PE-50；日本Becton Dickinson Co.，Ltd.)中充滿生理食鹽水(大 制藥)，從膀胱頂部插入。用手術用絹線固定該膀胱插管，留置。另外，另一端通過皮下，由背頸部導出，用塞子塞住，用手術用線固定在皮膚上。
膀胱插管手術4～6天后進行膀胱測試。將大鼠放入Bollman籠子(夏目制作所)中，在膀胱插管上連接三通活塞，一端連接在壓力傳導器(日本光電)上，另一端連接在為生理鹽水液注入用而設置在注入泵(Havard器械)上的50ml注射筒(Terumo公司)上。將來自壓力傳導器的膀胱內壓信號用連續(xù)的變形壓力放大器(AP-601G；日本光電)增幅，通過容納增幅信號的多曲線系統(tǒng)(RMP-6008；日本光電)記錄到熱矩陣記錄儀(thermal array recorder)(RTA-1200；日本光電)上。測定準備結束60～90分鐘后，將室溫下的生理食鹽液以10mL/小時的流速連續(xù)30分鐘注入膀胱內，確認發(fā)現(xiàn)排尿收縮。30分鐘后再注入生理食鹽液30分鐘，測定膀胱內壓，作為給藥前的值。化合物1～6用0.5w/v％甲基纖維素水溶液混懸成1mg/mL。用0.5w/v％甲基纖維素水溶液進一步稀釋該混懸液，調制目的濃度的給藥用混懸液或溶液，以1mL/mg的容量口服給藥。給藥后1、3、5小時作為溶劑或給藥后的測定時點，各時點前后15分鐘(給藥后45～75分鐘，165～195分鐘，285～315分鐘)向膀胱內注入生理食鹽水。
測定排尿收縮作為排尿功能的指標，測定排尿前收縮作為神經原性膀胱的指標。將在各30分鐘間的測定期間觀察到的所有的排尿收縮高的平均、各排尿收縮間發(fā)現(xiàn)的最大排尿前收縮的收縮高的平均分別作為各時點的排尿收縮和排尿前收縮的大小。通過計算機(PC-9801NS/R；NEC公司制)控制的數(shù)值轉換器(KD3220；Graphtec公司制)從圖紙上記錄的膀胱內壓波形讀出兩收縮值，在Lotus1-2-3R2.5J(Lotus公司制)上保存為WJ2形式文件。將WJ2形式文件輸入Excel for Windows version7.0(Microsoft公司制)。將排尿前收縮和排尿收縮的大小換算成以給藥前的值作為100時的相對值，計算每組的平均±標準差。
對于結果，第1表給出給與溶劑或給藥后的排尿前收縮的值(％)，第2表給出排尿收縮的值(％)。
第1表(1)

*p＜0.05(與對照組比較)(n＝5-6；Dunnet檢測)第1表(2)

第1表(3)

第1表(4)

第1表(5)

第1表(6)

第2表(1)

第2表(2)

第2表(3)

第2表(4)

第2表(5)

第2表(6)

根據(jù)試驗例1的結果，化合物1～6抑制骨髓破損大鼠的排尿前收縮(排尿肌功能亢進)，但并沒有發(fā)現(xiàn)影響排尿收縮。
試驗例2不穩(wěn)定膀胱抑制作用實驗按照Malmgren等人的方法[Journal of Urology](J.Urol)，142卷，1134-1138頁(1989年)進行。
實驗中使用雌性SD系大鼠8-10周齡(日本SLC供給)。大鼠在室溫19～25℃、濕度30～70％、每天12小時照明(上午7時～下午7時)的飼養(yǎng)室內，每5-7只收容到金屬籠子中，使其自由地攝取市售的固體飼料和水，進行飼養(yǎng)。
對大鼠進行尿道狹窄手術。通過給大鼠腹腔內給藥50mg/kg戊巴比妥鈉(大日本制藥)麻醉，正中切開下腹部部分的皮膚和肌肉。從尿道口插入聚乙烯管(PE-50；日本Becton Dickinson Co.，Ltd.)直到膀胱頸部。通過剝離尿道基部，二重結扎后拔出聚乙烯管，使尿道部分狹窄。用手術用絹線縫合切開部分。在肌內給藥抗生素氨芐西林(ampicillin，Sigma Chemical Co.，150mg/kg)。
對尿道狹窄手術后經過6周對膀胱肥大的大鼠進行膀胱插管手術。在戊巴比妥鈉麻醉下，切開腹部正中間露出膀胱。為了不傷害組織，在前端鈍化的聚乙烯管中(PE-50；日本Becton DickinsonCo.，Ltd)充滿生理食鹽液(大 制藥)，從膀胱頂部插入。用手術用絹線固定該膀胱插管，放置。另外，另一端通過皮下，從背頸部導出，塞上塞子，用手術用線固定在皮膚上。
膀胱插管手術4～6天后進行膀胱測試。將大鼠放入Bollman籠子(夏目制作所)中，在膀胱插管上連接三通活栓，一端連接在壓力傳導器(日本光電)上，另一端連接在為生理鹽水液注入用而設置在注入泵(Havard器械)上的50ml注射筒(Terumo公司)上。將來自壓力傳導器的膀胱內壓信號用連續(xù)的變形壓力放大器(AP-601G；日本光電)增幅，通過收容增幅信號的多曲線系統(tǒng)(RMP-6008；日本光電)記錄到熱矩陣記錄儀(RTA-1200；日本光電)上。測定準備結束60～90分鐘后，將室溫下的生理食鹽液以10mL/小時的流速連續(xù)注入膀胱內直到實驗結束，確認發(fā)現(xiàn)排尿收縮和排尿前收縮。將從注入生理食鹽液開始3小時后30分鐘的圖表作為給藥前的值?；衔?～3用0.5w/v％甲基纖維素水溶液混懸成1mg/mL。用0.5w/v％甲基纖維素水溶液進一步稀釋該混懸液，調制目的濃度的給藥用混懸液或溶液。以1mL/mg的容量口服給藥。給藥后1、3、5小時作為溶劑或給藥后的測定時點，將各時點前后15分鐘(給藥后45～75分鐘，165～195分鐘，285～315分鐘)作為測定期間。
測定排尿收縮作為排尿功能的指標，測定排尿前收縮作為不穩(wěn)定膀胱的指標。將在各30分鐘間的測定期間觀察到的所有的排尿收縮高的平均、各排尿收縮間發(fā)現(xiàn)的最大排尿前收縮的收縮高的平均分別作為各時點的排尿收縮和排尿前收縮的大小。通過計算機(PC-9801NS/R；NEC公司制)控制的數(shù)值轉換器(KD3220；Graphtec公司制)從在圖紙上記錄的膀胱內壓波形讀出兩收縮值。在Lotus1-2-3 R2.5J(Lotus公司制)上保存為WJ2形式文件。將WJ2形式文件輸入Excel for Windows version7.0(Microsoft公司制)。將排尿前收縮和排尿收縮的大小換算成以給藥前的值作為100時的相對值，計算每組的平均±標準差。
對于結果，第3表給出給與溶劑或給藥后的排尿前收縮的值(％)，第4表給出排尿收縮的值(％)。
第3表(1)

*p＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(與對照組比較)(n＝5-6；Dunnett檢測)第3表(2)

第3表(3)

第4表(1)

第4表(2)

第4表(3)

根據(jù)試驗結果，化合物1～3抑制膀胱肥大大鼠的排尿前收縮。此時，沒有發(fā)現(xiàn)影響排尿收縮。
在試驗例1和試驗例2中，化合物(I)不影響排尿時的收縮即排尿收縮(不影響排尿作用)，但抑制排尿時以外的不規(guī)則收縮即排尿前收縮。說明化合物(I)抑制排尿前收縮(抑制排尿肌功能亢進)，顯示作為膀胱功能亢進治療劑有用，認為化合物(I)或其藥理學上允許的鹽作為功能亢進膀胱的治療劑有用。
試驗例3急性毒性試驗使用雄性dd系小鼠(體重20±1g)每組3只，口服或腹腔內給與試驗化合物。給藥后第7天觀察死亡狀況，計算最小致死量(MLD)。
結果，化合物1的MLD口服時為＞1000mg/kg。
化合物(I)或其藥理學上允許的鹽可直接使用或以各種制劑形態(tài)使用。本發(fā)明的制藥組合物，可以均一地混合作為活性成分的化合物(I)或其藥理學上允許的鹽與藥理學上允許的擔載體來制造。這些制藥組合物希望有適于例如口服或非口服(包括靜脈內)等的單位服用形態(tài)。
在口服用形態(tài)中的組合物的調制中，可以使用任何有用的藥理學上允許的擔載體。例如，混懸劑或糖漿劑那樣的口服液體制劑可以使用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖類，聚乙二醇、丙二醇之類的二醇類，芝麻油、橄欖油、大豆油之類的油類，對羥基苯甲酸酯類之類的防腐劑，草莓香料、胡椒薄荷之類的香料類等來制備。膠囊劑、片劑、散劑和顆粒劑等可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等附形劑，淀粉、海藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠等粘合劑，脂肪酸酯等表面活性劑，甘油等增塑劑來制備。片劑和膠囊劑由于容易給藥，所以是最有用的單位口服給藥劑。在制備片劑或膠囊劑時可以使用固體的制藥擔載體。
另外，注射劑通過使用例如蒸餾水、鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物構成的擔載體來調制。此時，按照常法使用適當?shù)闹鷦?，調制成溶液、混懸液或分散液。
化合物(I)或其藥理學上允許的鹽可以以上述制藥形態(tài)口服給藥或作為注射劑等非口服給藥，其有效用量和給藥次數(shù)根據(jù)給藥形態(tài)、患者的年齡、體重、癥狀等而異，適當?shù)挠昧繛?～900mg/60kg/日，優(yōu)選1～200mg/60kg/日。
下面，通過實施例對本發(fā)明的實施方式進行說明。
具體實施例方式
實施例1片劑按照常法調制以下組成的片劑。
將250g化合物1、1598.5g甘露醇、100g淀粉乙醇酸鈉、10g輕質二氧化硅、40g硬脂酸鎂、和1.5g黃色三氧化二鐵按照常法混合。使用該混合物用具有直徑8mm沖的打片機(菊水公司制Purepress Correct-12型)進行打片，得到片劑(每一片中含有25mg活性成分)。
處方如第5表所示。
第5表處方 化合物125mg甘露醇 159.85mg淀粉乙醇酸鈉 10mg輕質二氧化硅 1mg硬脂酸鎂 4mg黃色三氧化二鐵 0.15mg200mg實施例2膠囊劑按照常法調制以下組成的膠囊劑。
將500g化合物1、300g乳糖、100g輕質二氧化硅和100g十二烷基硫酸鈉按照常法混合。該將該混合物用膠囊填充機(Zanasi公司制，LZ-64型)填充到1號硬膠囊中(每粒膠囊容量為100mg)，得到膠囊劑(每一粒膠囊中含有25mg活性成分)。
處方如第6表所示。
第6表處方化合物150mg乳糖 30mg輕質二氧化硅 10mg十二烷基硫酸鈉10mg100mg實施例3注射劑按照常法調制以下組成的注射劑。
將1g化合物1溶解到100g精制大豆油中，加入12g精制卵磷脂和25g注射用甘油。將該混合物通過常法用注射用蒸餾水混合乳化成1000ml。將得到的分散液用0.2μm的可任意使用的膜過濾器無菌過濾后，無菌地填充到每安瓿2ml的玻璃安瓿中，得到注射劑(每一安瓿中含有2mg活性成分)。
處方如第7表所示。
第7表處方化合物12mg精制大豆油 200mg精制卵磷脂 24mg注射用甘油 50mg注射用蒸餾水 1.72ml2.00ml根據(jù)本發(fā)明，提供含有以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑。
權利要求
1.以式(I)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑， [式中，R1表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級烷氧基或鹵素；X1-X2-X3表示CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8相同或不同地表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、羥基、取代或非取代的低級烷氧基、硝基、氨基、單(低級烷基)取代氨基、二(低級烷基)取代氨基、取代或非取代的低級烷酰氨基或鹵素)，N(O)m＝CR6-CR7＝CR8(式中，R6、R7及R8各自與前述同義，m為0或1)，CR5＝CR6＝N(O)m＝CR8(式中，R5、R6、R8及m各自與前述同義)，CR5＝CR6-CR7＝N(O)m(式中，R5、R6、R7及m各自與前述同義)，CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自與前述同義)，CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自與前述同義)，O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)，S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)，或O-CR7＝N(式中，R7與前述同義)；Y表示-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-CH2O-、-CH＝CH-、-(CH2)p-(式中，p表示0～2的整數(shù))、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2-；R2表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、取代或非取代的低級烷氧基、氨基、單(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基或者取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)基]。
2.以式(Ia)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑， [式中，R1與X1-X2-X3各自與前述同義；Ya表示-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2；當Ya為-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或者-SO2CH2-時，R2a表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的低級鏈烯基、三氟甲基、取代或非取代的低級烷氧基、氨基、單(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)基或者式(II) (式中，n為0或1，R3與R4相同或不同地表示氫原子、取代或非取代的低級烷基、取代或非取代的環(huán)烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或三氟甲基，或者R3與R4與鄰接的碳原子一起形成環(huán)狀的烷基也可以，Q表示羥基、取代或非取代的低級烷氧基、氨基或鹵素)；Ya為-OCH2-時，R2a表示氫原子、取代或非取代的低級鏈烯基、三氟甲基、取代或非取代的低級烷氧基、氨基、單(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低級烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂環(huán)式雜環(huán)基或者式(II) (式中，n、R3、R4與Q各自與前述同義)。
3.權利要求2所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或-SO2CH2-。
4.權利要求2所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-OCH2-。
5.權利要求2～4中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，R1為氫原子、取代或非取代的低級烷氧基或鹵素。
6.權利要求2～4中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，R1為氫原子。
7.權利要求2、5、6中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-、-SO2CH2-或-OCH2-。
8.權利要求2、5、6中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-或-SO2CH2-。
9.權利要求2、5、6中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Ya為-CH2SO2-。
10.權利要求2～9中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)。
11.權利要求2～9中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自與前述同義)。
12.權利要求2～11中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中R2a為式(II) (式中，n、R3、R4及Q各自與前述同義)。
13.權利要求12所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，n為0。
14.權利要求13所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，R3為甲基，R4為三氟甲基，Q為羥基。
15.權利要求2所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成的膀胱功能亢進治療劑，其中，R1為氫原子，Ya為-CH2SO2-，X1-X2-X3為S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)，R2為式(III)。
16.以式(Ib)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑， [式中，R1及X1-X2-X3各自與前述同義，Yb表示-CH2O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH＝CH-或-(CH2)p(式中，p與前述同義)，R2b為式(III)]。
17.權利要求16所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自與前述同義)、或CR5＝CR6-CR7＝N(式中，R5、R6及R7各自與前述同義)。
18.權利要求16所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自與前述同義)，或CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自與前述同義)。
19.權利要求16所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，X1-X2-X3為O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)、或S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自與前述同義)。
20.權利要求16～19中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Yb表示-CH2O-。
21.權利要求16～19中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Yb表示-(CH2)p-(式中，p與前述同義)。
22.權利要求21所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，p為0。
23.權利要求21所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，p為2。
24.權利要求16～19中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Yb為-CH＝CH-。
25.權利要求16～19中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，其中，Yb為-CH2S-或-CH2SO-。
26.權利要求1～25中的任一項所述的以三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽在制備膀胱功能亢進治療劑中的使用。
27.膀胱功能亢進治療方法，包括以有效量給與權利要求1～25中的任一項所述的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽的工序。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)表示的三環(huán)式化合物或其藥理學上允許的鹽為有效成分的膀胱功能亢進治療劑，[式中，R
文檔編號A61P13/10GK1498110SQ0280680
公開日2004年5月19日 申請日期2002年3月29日 優(yōu)先權日2001年3月30日
發(fā)明者山形強, 厚喜薰, 大野哲司, 白倉史郎, 唐澤啟, 司, 郎 申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社