專利名稱：一元胺吸收的抑制劑的制作方法
哺乳動(dòng)物中一元胺的吸收與若干神經(jīng)失調(diào)的關(guān)系已被確定，3-芳基氧基-3-取代的-1-氨基丙烷類表明在抑制一元胺的吸收上具有明顯而多樣的能力。發(fā)現(xiàn)某些3-芳基氧基-3-取代的-1-氨基丙烷類化合物具有治療神經(jīng)失調(diào)的效能。例如，氟西汀，鹽酸N-甲基3-((4-三氟甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，是一種選擇性的5-羥色胺吸收的抑制劑，在治療抑郁癥方面具有很大的市場(chǎng)潛力，而且證明可用于治療若干其他的失調(diào)病癥。阿托莫西汀，鹽酸(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，是一種選擇性的去甲腎上腺素吸收的抑制劑，用其治療注意力短缺/機(jī)能亢進(jìn)性疾病正處于臨床研究之中。杜洛西汀，鹽酸(+)-N-甲基3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-1-氨基丙烷，既抑制去甲腎上腺素的吸收，也抑制5-羥色胺的吸收，對(duì)其在治療抑郁癥方面的效果，目前在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。這些都是美國(guó)專利#4,018,895，4,194,009，4,314,081，4,956,388和5,023,269中提到的3-芳基氧基-3-取代的-1-氨基丙烷類化合物。然而，對(duì)羥基化的3-苯氧基-3-苯基-1-氨基丙烷的效能此前還沒有進(jìn)行過評(píng)價(jià)。
本發(fā)明提供了一種由化學(xué)式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，該制劑包括化學(xué)式(I)所代表的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明提供了一種在哺乳類中抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺吸收的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物按產(chǎn)生這種抑制所需的量投以藥學(xué)上有效量的化學(xué)式(I)所代表的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)例為一種抑制哺乳動(dòng)物吸收去甲腎上腺素和5-羥色胺的方法，以治療哺乳動(dòng)物中與5-羥色胺和/或去甲腎上腺素的神經(jīng)傳導(dǎo)降低有關(guān)的多種病癥。這些病癥包括抑郁，偏頭疼，食欲過盛，經(jīng)前期綜合征或后黃體期綜合征，酒精中毒，濫用煙草，恐慌癥，焦慮，一般性疼痛，外傷后綜合征，失憶癥，早老性癡呆，社交恐怖，注意力不集中/過于集中綜合癥，牛皮癬，逆反癥，行為障礙，個(gè)性界線障礙，強(qiáng)迫觀念病癥，慢性疲勞綜合征，早熟型射精，勃起困難，神經(jīng)性厭食，睡眠障礙，自閉癥，緘默癥，變態(tài)反應(yīng)性鼻炎，感冒癥狀，發(fā)作性睡眠，失禁，拔毛發(fā)癖，三叉神經(jīng)疼，牙疼或伴隨機(jī)能障礙的顳下頜疼。所有這些方法都使用了化學(xué)式(I)所代表的一種化合物。
本發(fā)明也提供了化學(xué)式(I)所代表的化合物在生產(chǎn)抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺吸收的藥物時(shí)的應(yīng)用。此外，本發(fā)明還提供了用來抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺吸收的藥物制劑，該制劑含有化學(xué)式(I)所代表的一種化合物或其代謝前體。
本發(fā)明進(jìn)一步還提供了制備化學(xué)式(I)所代表的化合物的方法，該方法包括如下步驟a)將化學(xué)式(i)所代表的化合物(其中“Pg”是一個(gè)氧保護(hù)基) 與1-氯-3-苯-3-羥基丙烷偶合，產(chǎn)生化學(xué)式(ii)所代表的化合物
其中“Pg”是一個(gè)氧保護(hù)基；b)將化學(xué)式(ii)所代表的化合物與一種碘離子源反應(yīng)，產(chǎn)生化學(xué)式(iii)所代表的化合物 其中“Pg”是一個(gè)氧保護(hù)基；c)將化學(xué)式(iii)所代表的化合物與甲胺反應(yīng)，產(chǎn)生R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷；和d)用一種藥學(xué)上可接受的酸任選地處理R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
本發(fā)明還提供了制備化學(xué)式(I)所代表的化合物的方法，該方法包括如下步驟a)將化學(xué)式(i)所代表的化合物(其中“Pg”是一個(gè)氧保護(hù)基)
與(S)-1-苯基-3-甲基氨基丙醇-1偶合，產(chǎn)生化學(xué)式(iv)所代表的化合物 其中“Pg”是一個(gè)氧保護(hù)基；b)將化學(xué)式(iv)所代表的化合物與一種去保護(hù)劑反應(yīng)，產(chǎn)生R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷；和c)用一種藥學(xué)上可接受的酸任選地處理R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
化學(xué)式(ii)、(iii)、(iv)所代表的化合物是制備化學(xué)式(I)化合物的有用的中間體，并進(jìn)一步代表本發(fā)明的實(shí)例。
化學(xué)式(I)所代表的化合物一般指的是R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。由于這個(gè)化合物是一種胺，性質(zhì)上是一種堿，相應(yīng)地可與任何無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)，生成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。將自由的胺轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽便于處理和投藥，是頗受歡迎的。通常用來生成鹽的酸為無機(jī)酸(如鹽酸，溴酸，碘酸，硫酸，磷酸等等)和有機(jī)酸(如對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，對(duì)溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸，乙酸等等)。因而藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，二硫酸鹽，亞硫酸鹽，二亞硫酸鹽，磷酸鹽，一氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，鹽酸鹽，溴酸鹽，碘酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯代苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，α-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽等等。由鹽酸和草酸生成的鹽為藥學(xué)上更愿意接受的鹽。
化學(xué)式(I)所代表的化合物是手性的，可以通過外銷旋的或?qū)τ丑w濃縮的式(I)化合物的手性色譜法來制備，或通過由外消旋的或?qū)τ丑w濃縮的游離胺和一種手性酸制備的鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶來制備?；蛘撸墒褂坞x胺與一種手性的助劑反應(yīng)，用色譜法將對(duì)映體分開，然后再除去手性助劑，回收游離胺。進(jìn)一步，對(duì)映體的分離可在本發(fā)明的化合物合成中任一方便的時(shí)刻進(jìn)行。優(yōu)選地，制備本發(fā)明的化合物宜用手性初始物開始。
本發(fā)明提供了一種抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素吸收的方法。這些機(jī)制在哺乳類中是可操作的，最適合的哺乳類是人。
化合物的3-芳基氧基-3-取代的-1-氨基丙烷結(jié)構(gòu)在歷史上是對(duì)合成的一種誘人的靶標(biāo)，文獻(xiàn)中記述了許多有用的合成。例如，Tetrahedron Letters，30(39)，5207(1989)；TetrahedronLetters，35(9)，1339(1994)；Tetrahedron，53(20)，6739(1997)；WO 99/18947；WO 00/58262；和WO 00/61540記述了阿托莫西汀(R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，以前叫托莫西汀)和氟西汀。按下面的方案可以很方便地制備R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，其中“Pg”是一個(gè)氧保護(hù)基，“X”為氯或NHMe。
方案1 式(i)中所需要的酚可用標(biāo)準(zhǔn)的合成方法通過引入一個(gè)適當(dāng)?shù)难醣Ｗo(hù)基從市售的甲基氫醌制備。酚的合適的氧保護(hù)基團(tuán)是業(yè)內(nèi)人士共知的，Greene和Wuts對(duì)此有記述(Protective Group in OrganicSynthesis，Third Edition，John Wiley and Sons，New York(1999))。本發(fā)明的方法中優(yōu)選的保護(hù)基是鏈烷醇酯和甲硅烷醚。更優(yōu)選的氧保護(hù)基是乙?；?，叔-丁氧基羰基和叔-丁基二甲基甲硅烷基。最優(yōu)選的是用叔-丁氧基羰基。
式(v)的化合物是業(yè)內(nèi)人士已知的，可用標(biāo)準(zhǔn)的合成方法制備。Corey和Reichard(Tetrahedeon Letters，30(39)，5207-5210(1989))、Srebnik等(Journal of Organic Chemistry，53，2916-2020(1988))以及Schneider和Goergens(Tetrahedron Asymmetry，3(4)，525-528(1992))報(bào)道了1-苯基-1-羥基-3-氯代丙烷(v，X＝Cl)的合成。Koenig和Mitchell(Tetrahedron Letters，35(9)，1339-1342(1994))、Gao和Sharpless(Journal of OrganicChemistry，53，4081-4084(1988))以及在EP 0 909 754 A1中報(bào)道或記述了1-苯基-1-羥基-3-(甲基氨基)丙烷(v，X＝NHMe)的合成。
在標(biāo)準(zhǔn)的Mitsunobu偶合條件下，在有-種二烷基偶氮二羧酸鹽和三苯基膦存在時(shí)，使一個(gè)合適的酚(i)與1-苯基-1-羥基-3-氯代丙烷(v，X＝Cl)偶合，或與1-苯基-1-羥基-3-(甲基氨基)丙烷(v，X＝NHMe)偶合，可分別生成(ii)式的芳基醚或(iv)式的芳基醚。典型地，1當(dāng)量的酚(i)和1當(dāng)量的醇(v)的溶液在一種合適的溶劑中與約1.0～1.1當(dāng)量的三苯基膦結(jié)合。合適的溶劑包括可溶解足夠量的反應(yīng)物，不與所需要的反應(yīng)相抵觸就能使反應(yīng)發(fā)生的任何溶劑。合適的溶劑包括二惡烷，二乙醚和四氫呋喃。優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃。該溶液冷卻到約-5℃～約5℃，優(yōu)選的為約0℃～約5℃。將反應(yīng)混合物保存在一種惰性氣體中，或是氮?dú)?，或是氬氣。將約1.0～約1.5當(dāng)量(優(yōu)選的為1.1當(dāng)量)的二烷基偶氮二羧酸鹽(優(yōu)選的為二異丙基偶氮二羧酸鹽)加到該反應(yīng)混合物中。然后將生成的混合物攪拌約1小時(shí)～約24小時(shí)，然后分離出所需的芳基醚，再用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行純化。
用約1個(gè)分子當(dāng)量至大大過量的碘離子源處理溶于一種合適的溶劑(優(yōu)選丙酮)中的芳基醚(ii)。任何碘離子源，只要與所選用的溶劑和芳基醚(ii)相容，都可以用。優(yōu)選的碘離子源包括碘化鈉和碘化鉀。碘化鈉是優(yōu)選的碘離子源。用標(biāo)準(zhǔn)的方法分離和純化生成的芳基醚(iii)。
用約1個(gè)當(dāng)量至大大過量的甲胺與溶于一種合適的溶劑(典型的溶劑為四氫呋喃)中的芳基醚(iii)反應(yīng)。甲胺可以氣體形式加入，或冷凝為液體加到反應(yīng)混合物中，或以水溶液形式加到反應(yīng)混合物中。一旦添加完畢，即將反應(yīng)物攪拌約1小時(shí)～約24小時(shí)。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離和純化所需要的胺。熟練的業(yè)內(nèi)人士知道，取決于所用的特定的氧保護(hù)基團(tuán)(Pg)的性質(zhì)，這一步反應(yīng)將能得到化學(xué)式(iv)代表的化合物或R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。例如，當(dāng)Pg為乙?；鶗r(shí)，保護(hù)基團(tuán)在胺化這一步即被除去。
當(dāng)化學(xué)式(iv)代表的化合物中的特定的保護(hù)基團(tuán)(Pg)必須在另外的步驟中除去時(shí)，熟練的業(yè)內(nèi)人士都知道根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)再生成酚部分所需要的特定條件。Greene和Wuts描述了除去氧保護(hù)基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)的方法(文獻(xiàn)如前)。例如，當(dāng)Pg為叔-丁基二甲基甲硅烷基時(shí)，用在一種合適的溶劑中的氟離子源處理初始的甲硅烷基醚(iv)就能很方便地除去保護(hù)基團(tuán)。或者，當(dāng)Pg為叔-丁氧基羰基時(shí)，用酸(典型的是鹽酸)就能很方便地除去保護(hù)基團(tuán)。然后可以用標(biāo)準(zhǔn)的方法分離和純化所生成的R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
下列制劑和實(shí)施例特別說明了本發(fā)明的具體內(nèi)容和R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的制備。
制備I4-乙酰氧基-2-甲基酚將乙酸酐(4.73g，4.37ml，46.3mmol)滴加到4-羥基-2-甲基酚(5g，46.3mmol)和碳酸銫(15.1g，46.3mmol)的乙腈(50ml)溶液的混合物中。攪拌過夜后，將混合物過濾，使濾渣減壓濃縮。將濃縮的濾渣做硅膠柱層析，用戊烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的部分合并，減壓濃縮，生成0.24g(3％)所需要的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54(1H，bs)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，6.59(1H，m)，6.65(1H，m)，6.82(1H，m).
制備II(S)-3-氯-1-苯基-1-丙醇在(S)-1-苯基-1，3-丙二醇(125g，0.822mol)的甲基叔-丁醚(500ml)溶液中加入三乙胺(135ml)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，在3小時(shí)以上的時(shí)間內(nèi)滴加入4-溴苯磺酰氯(230g，0.92mol)的甲基叔-丁醚(300ml)液和四氫呋喃(300ml)。加畢后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后加熱到室溫。在室溫下攪拌18小時(shí)后，加入氯化芐基三乙銨(210g，0.92mol)，將生成的混合物在55℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用水稀釋。分離出有機(jī)相后，用乙醚將水相提取2次。將合并的有機(jī)提取物用1.0N鹽酸、碳酸氫鈉飽和溶液、水、氯化鈉飽和溶液洗滌，竟硫酸鎂干燥，減壓濃縮，生成一種淡白色的固體(160g)。將此固體物做硅膠柱層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫，生成110g標(biāo)題化合物(80％)。
1H-NMR(CDCl3)(400MHz)δ2.20(m，1H)，2.45(m，1H)，3.60(m，1H)，3.75(m，1H)，4.95(m，1H)，7.45(m，5H).
MS(FAB)m/z＝172.0(10％)，170(23％)，154(10％)，132(25％)，117(5％)，107(100％)，79(54％)，77(45％)，51(19％).
制備III4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-2-甲基酚在室溫下將二-叔-丁氧基羧酸鹽(52.4g，0.24mol)的四氫呋喃(100ml)液滴加到甲基氫醌(99.2g，0.80mol)和二甲基氨基吡啶(4.8g，4.0mol)的乙醚溶液中。攪拌40分鐘后，用1N鹽酸(200ml)使反應(yīng)混合物驟冷。分離有機(jī)層，用氯化鈉飽和溶液(200ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮成稠油狀，使此油狀物固化備用。用Biotage Flash75色譜法將此粗固化物提純，用己烷/乙酸乙酯(94/6)洗脫，產(chǎn)生一種淡白色的固體，將此產(chǎn)物經(jīng)二氯甲烷/己烷(15/85)再結(jié)晶后生成28.5g標(biāo)題化合物(53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(300MHz)1.55(s，9H)，2.22(s，3H)，4.76(s，1H)，6.68(d，J＝8.78Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.78Hz and 2.92Hz，1H)，6.92(d，J＝2.92Hz，1H).MS(FAB)m/z＝225.3，211.3，169.3，155.2，124.2.
實(shí)施例IR-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷草酸鹽(R)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-乙酰氧基苯氧基)丙烷將(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(0.204g，1.20mmol)、4-乙酰氧基-2-甲基酚(0.200g，1.20mmol)和三苯基膦(0.346g，1.32mmol)的10ml四氫呋喃液在氬氣下冷卻到0-5℃。在此混合物中滴加二-異丙基偶氮二羧酸鹽(0.26ml，1.32mmol)的四氫呋喃液(2ml)。將生成的混合物在0-5℃攪拌1小時(shí)，然后加熱到室溫。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘留物用戊烷中的10％乙酸乙酯研磨，攪拌直到懸浮的固體結(jié)晶。將懸液過濾，將回收的固態(tài)結(jié)晶用戊烷中的10％乙酸乙酯洗滌。將濾渣合并，減壓濃縮，殘余物做硅膠層析，用甲苯洗脫。將含有產(chǎn)物的部分合并，減壓濃縮，生成0.205g(54％)所需要的化合物，為一種灰黃色油狀物。MS(FD)m/e＝318(M+)(R)-3-碘-1-苯基-1-(2-甲基-4-乙酰氧基苯氧基)丙烷將(R)-(-)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-乙酰氧基苯氧基)丙醇(0.200g，0.63mmol)和15ml含有飽和碘化鉀的丙酮液的混合物在氬氣下回流攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入50ml乙醚中，將生成的懸液過濾。濾渣用亞硫酸氫鈉液洗滌，再用水洗滌。將余下的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，生成0.18g(70％)所需要的化合物，為一種無色油狀物。MS(FD)m/e＝410(M+)胺化作用將(R)-(-)-3-碘-1-苯基-1-(2-甲基-4-乙酰氧基苯氧基)丙醇(0.180g，0.44mmol)和40％甲胺水(5ml，71mmol)的15ml四氫呋喃溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物分配在水和乙酸乙酯中。用水洗滌乙酸乙酯相，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用草酸(0.04g，0.44mmol)處理。過濾回收生成的白色固體，用乙酸乙酯洗滌，減壓干燥，生成0.107g(67％)標(biāo)題化合物(R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷草酸鹽)。MS(FD)m/e＝271(M+)EAC19H23NO6；計(jì)算值C，63.15；H，6.41；N，3.88.實(shí)測(cè)值C，63.32；H，6.59；N，3.99.
實(shí)施例IIR-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷鹽酸鹽(R)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-O-叔-丁氧基羰基-苯氧基)丙烷在一只烘干的、容量為2-L的圓底三頸燒瓶中填裝(S)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(52g，304mmol)、4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-2-甲基苯酚(73.86g，329mmol)、三苯膦(87.36g，333mmol)和無水四氫呋喃(600ml)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，在6個(gè)小時(shí)以上的時(shí)間內(nèi)加入二異丙基氮雜二羧酸鹽(76ml，365mmol)的干四氫呋喃(100ml)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌2小時(shí)，然后再使之慢慢恢復(fù)到室溫。將反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌24小時(shí)，減壓濃縮。殘余物用2-L戊烷∶乙酸乙酯(9∶1)處理。將生成的懸液在-20℃儲(chǔ)存24小時(shí)，過濾除去不溶物。用9∶1的戊烷∶乙酸乙酯(200ml)洗滌沉淀。將合并的濾渣減壓濃縮。將粗制品用150flash Biotage預(yù)裝柱純化，以3％乙酸乙酯的己烷液洗脫，產(chǎn)生(R)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-苯氧基)丙烷(100g)，產(chǎn)率85％。
1H-NMR(CDCl3)δ(400MHz)1.50(s，9H)，2.20(m，1H)，2.27(s，3H)，2.46(m，1H)，3.60(m，1H)，3.76(m，1H)，5.31(m，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(m，1H)，7.24(m，1H)，7.32(s，4H).
13C-NMR(CDCl3)δ(75MHz)15.27，16.59，27.69，41.25，41.48，83.20，113.15，113.71，118.42，118.84，122.21，123.42，125.39，125.81，127.93，128.17，128.80，140.77，144.29，152.46，153.44.MS(FAB)m/z＝376.145.EA計(jì)算值C21H25ClO4C，66.93；H，6.69；Cl，9.41.實(shí)測(cè)值C，66.94；H，6.74；Cl，9.67.
(R)-3-碘-1-苯基-1-(2-甲基-4-((叔-丁氧基羧基)氧基)-苯氧基)丙烷在一只干燥的、容量為1-L的R.B.燒瓶中填裝(R)-3-氯-1-苯基-1-(2-甲基-4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-苯氧基)丙烷(18.00g，47.80mmol)、碘化鈉(90.0g，600mmol)和二丁醇(550ml)。使反應(yīng)瓶避免受光。反應(yīng)混合物在回流溫度下于氬氣中攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，倒入1L乙醚中。過濾除去不溶性的無機(jī)鹽(白色沉淀)。將濾渣件壓濃縮，將粗制品溶解在1L乙醚中。醚層用冷的飽和亞硫酸鈉(2×200ml)、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)急驟色譜純化，用20％乙酸乙酯的己烷液洗脫，產(chǎn)生20.5g(91％)所需要的化合物。
1H-NMR(CDCl3400MHz)δ1.56(s，9H)，2.30(s，3H)，2.40(1H，m)，2.50(1H，m)，3.25(m，1H)，3.35(m，1H)，5.21(m，1H)，6.55(d，J＝8.8，1H)，6.75(m，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.37(m，4H).MS(FAB)m/z＝468.0(100％)，342(10％).EA計(jì)算值C21H25IO4C，53.86，H，5.38.實(shí)測(cè)值C，53.36，H，4.79.
胺化作用/去保護(hù)/鹽生成將(R)-3-碘-1-苯基-1-(2-甲基-4-((叔-丁氧基羰基)氧基)-苯氧基)丙烷(20.0g，42.66mmol)溶解在100ml無水四氫呋喃中。將此溶液在氮?dú)猸h(huán)境中用甲胺(300ml，2M的四氫呋喃溶液)處理，在室溫下將反應(yīng)物攪拌15小時(shí)，同時(shí)將反應(yīng)混合物濃縮至干。將殘余物用乙酸乙酯和冷水處理。將兩層分開。用乙酸乙酯提取水層。將有機(jī)層合并，用冷的飽和亞硫酸鈉溶液和冷水充分洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中。用冰冷的0.1N鹽酸提取該溶液。將此水溶液冷凍干燥，產(chǎn)生一種黃色固體，把它溶解在甲醇中，通過一個(gè)裝填了活性炭、蘇長(zhǎng)巖、100目粉(2％活性炭)的短柱。除去溶劑，將生成的鹽酸鹽沉淀用少量的水研磨。將鹽酸鹽從水中再結(jié)晶出來，產(chǎn)生7.22g(55％)所需要的化合物。
1H-NMR(DMSO 300MHz)δ2.12(m，1H)，2.15(s，3H)，2.20(m，1H)，2.49(s，3H)，2.99(m，2H)，5.31(m，1H)，6.33(dd，J＝8.7Hz and 2.56Hz，1H)，6.51(m，1H)，7.29(m，1H)，7.34(m，5H)，8.77(s，1H)，8.85(br s，1H).MS(FAB)m/z＝272.4.EA計(jì)算值C17H21NO2-HClC，66.33，H，7.20.N，4.55，Cl，11.52.實(shí)測(cè)值C，66.23，H，7.22，N，5.37，Cl，11.23.
所有涉及到的化合物都可以口服，通常也都做口服用，因此優(yōu)選口服。然而，口服并非唯一的途徑，或哪怕是唯一的優(yōu)選途徑。例如，經(jīng)皮給藥對(duì)那些健忘的患者或討厭口服藥物的患者可能是合適的?；瘜W(xué)式(I)代表的化合物在特殊情況下也可經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸內(nèi)途徑給藥。無論如何，給藥途徑可以多種多樣，決定于藥劑的物理性質(zhì)，患者和護(hù)理人員的方便程度以及有關(guān)的情況(Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，MackPublishing Co.(1990))。
藥物組分的是按制藥業(yè)共知的方式配制的。載體或賦形劑可以是固態(tài)的，半固態(tài)的或液態(tài)的物質(zhì)，它們可以作為有效成分的運(yùn)載工具或介質(zhì)。合適的載體或賦形劑是業(yè)內(nèi)人士共知的。這種藥物組分可用做口服、吸入、腸道外的或局部的給藥，可以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸液等形式給患者投藥。本發(fā)明的化合物可與某種惰性稀釋劑或膠囊或壓成片劑口服。為治療用口服給藥，該化合物可與賦形劑結(jié)合起來，以片劑、錠劑、膠囊、藥酒，懸液、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖等等給藥。這些制劑中，至少含有4％的本發(fā)明的化合物，即有效成分，但可根據(jù)具體的劑型有所變化，且可方便地占單位重量的4％～70％。組分中化合物的量若是這樣，就可以得到合適的劑量。熟練的業(yè)內(nèi)人員可以確定本發(fā)明中優(yōu)選的組分和制備方法。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等等可含有一種或多種下列的輔劑粘合劑如微晶纖維素，黃芪樹膠或白明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸，Primogel，玉米淀粉等等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑潤(rùn)劑如膠狀二氧化硅；以及甜味劑如蔗糖或糖類等可以加進(jìn)去，或者加入調(diào)味劑如胡椒粉、甲基水楊酸鹽或菊味劑。若劑型為膠囊，則除了上述類型外，還可以另外含有一種液態(tài)載體，如聚乙烯丙二醇或一種油脂。其他劑型可含有其他各種改變了劑型物理性質(zhì)的物質(zhì)，例如糖衣。因此，片劑或丸劑可用糖、紫膠或其他糖衣劑涂上糖衣。糖漿除含有本發(fā)明的化合物外，還含有蔗糖作為甜味劑和一些防腐劑，染料和著色劑以及調(diào)味劑。用于制備這些組分的物質(zhì)須是藥用純的，并在允許用量下是無毒的。
對(duì)于做投藥用的鹽酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷(阿托莫西汀)的一種有用的制劑，(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代謝前體，包括一種鹽酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷與一種稀釋劑和潤(rùn)滑劑的混合物。淀粉，如膠凝前的玉米淀粉是一種合適的稀釋劑，而硅油，如二甲基硅油則是用在堅(jiān)硬的膠囊中的一種合適的潤(rùn)滑劑。適宜的制劑含有約0.4％～26％的鹽酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，約73％～99％的淀粉，0.2％～1.0％的硅油。下表給出特別優(yōu)選的制劑
為做非腸道途徑治療性投藥，本發(fā)明的化合物可與一種溶液或懸液結(jié)合使用。這些制劑典型地含有至少0.1％本發(fā)明的化合物，但含量可變動(dòng)在其重量的0.1％～90％之間。組分中式I化合物的量在這個(gè)范圍內(nèi)，即可得到合適的劑量。這種溶液或懸液也可含有一種或多種下列的輔劑無菌稀釋劑，如注射用水，鹽溶液，固定油，聚乙烯乙二醇，甘油，丙烯乙二醇或其它合成的溶劑；抗菌劑，如芐基乙醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙烯二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調(diào)節(jié)強(qiáng)壯程度的藥劑，如氯化鈉或葡萄糖。非腸道用制劑可裝在安瓶、一次性針管、玻璃或塑料制多劑量小瓶中。熟練的業(yè)內(nèi)人士可確定優(yōu)選的組分和制劑。
本發(fā)明的化合物也可做局部用藥，如此使用時(shí)，載體可以是溶液，軟膏或膠狀基質(zhì)。例如，這種基質(zhì)可以是下列的一種或多種物質(zhì)礦脂，羊毛脂，聚乙烯乙二醇，蜂蠟，礦物油，稀釋劑如水和乙醇，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。局部用的制劑可含濃的式I化合物，或其藥用鹽，含量約0.1％～10％w/v(每單位體積所含重量)。
熟練的業(yè)內(nèi)人士知道，(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷可通過將(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代謝前體經(jīng)酶或酸催化劑的作用轉(zhuǎn)化而來。哺乳動(dòng)物在服用(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代謝前體后，在體內(nèi)將其轉(zhuǎn)化成(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。因此，除了前述方法外，服用(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代謝前體也即等于服用了(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。這種代謝前體的攝取量對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的吸收應(yīng)能產(chǎn)生有效的抑制作用而又不產(chǎn)生有害的副作用。
(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代謝前體包括式I化合物羥基部分的羧酸酯，磺酸酯，氨基酸酯和醚類。而且還發(fā)現(xiàn)，(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷(阿托莫西汀)在體內(nèi)可經(jīng)酶的作用轉(zhuǎn)化成(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。因此，優(yōu)選的系統(tǒng)投用(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的方法是給哺乳動(dòng)物口服鹽酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷(阿托莫西汀)。即，給哺乳動(dòng)物口服作為(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷代謝前體的鹽酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷(阿托莫西汀)，就等于系統(tǒng)地投用了(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
一元胺的微量透析分析按Perry & Fuller的方法(Perry and Fuller，Effect offluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rathypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan，Life Sci.，50，1683-90(1992))，在水合氯醛/戊巴比妥麻醉的情況下，給體重270～300g的Sprague-Dawley大鼠(Harlan or Charles River)手術(shù)插入微量透析探針。用一個(gè)DavidKopf裝置將探針從丘腦下一側(cè)插入，距喙緣1.5mm，距側(cè)緣1.3mm，距腹緣9.0mm(Paxinos and Watson，1986)。經(jīng)過48小時(shí)恢復(fù)階段后，將大鼠置于一個(gè)裝有液體旋轉(zhuǎn)接頭系統(tǒng)(隨意移動(dòng)動(dòng)物的CMA/120系統(tǒng)，Bioanalytical Systems，West Lafayette，IN)的大塑料碗中。用過濾的人造腦脊液(CSF)(150mmol NaCl，3.0mmol KCl，1.7mmol CaCl2和0.9mmol MgCl2)以1.0ml/min的速度灌注探針。用一個(gè)20μl的耳圈將產(chǎn)生的透析液添裝到十單元高效液相色譜閥內(nèi)。每30分鐘采樣階段結(jié)束前，將用耳圈采集的透析液注射到一個(gè)層析柱中(Spherisorb 3μODS2，2×150mm，Keystone Scientific)。
用于檢測(cè)一元胺的方法如Perry & Fuller所述(1992)。簡(jiǎn)要地說，用20μl的耳圈收集的透析液做5-羥色胺和去甲腎上腺素含量分析。以一種流動(dòng)相將20μl注入層析柱中，該流動(dòng)相溶解有去甲腎上腺素和5-羥色胺75mmol乙酸鉀，0.5mmol乙烯二甲胺四乙酸，1.4mmol辛烷磺酸鈉和8％甲醇，pH4.9。用一個(gè)流體程控泵釋放胺柱的流動(dòng)相，初始流速為0.2ml/min，5分鐘內(nèi)提速到0.3ml/min，而后在26分鐘內(nèi)再減速到0.2ml/min，時(shí)間共30分鐘。在25分鐘的時(shí)間內(nèi)用編程的液流洗脫5-羥色胺。將胺柱的電化學(xué)檢測(cè)器(EG&G，Model 400)電位設(shè)定為400mV，敏感性為0.2nA/V。至少在投藥前90分鐘測(cè)定基礎(chǔ)水平。藥物用過濾的去離子水(0.25～0.3ml)制備，按確定的劑量投藥。
按上述方法試驗(yàn)了(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，發(fā)現(xiàn)它能夠抑制5-羥色胺(K1＝43nmol)和去甲腎上腺素(K1＝3.0nmol)。
人體中(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷到(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的代謝在7名健康男性志愿者中進(jìn)行了開放-標(biāo)記研究。實(shí)驗(yàn)開始前將CYP2D6基因型鑒別為正常代謝型(EM)和代謝低下型(PM)。CYP2D6是一種與遺傳性多形核白細(xì)胞相關(guān)的酶，至少在兩類個(gè)體中有這種酶，一類個(gè)體代謝能力旺盛，另一類代謝能力低下。多數(shù)人為正常代謝者(EM)，具有正常的CYP2D6活性。少數(shù)人中(白種人中有5％～1 0％，亞洲人中有1％)的CYP2D6基因發(fā)生突變或缺少CYP2D6基因，則稱為CYP2D6物質(zhì)的代謝機(jī)能低下者(PM)。
多次20mg劑量的(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基-苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷每天兩次給藥，連續(xù)5天，第六天早上投以20mg劑量(實(shí)際劑量為19.66mg)的放射標(biāo)記的托莫西汀。含有足夠量的鹽酸[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的每粒20mg的鹽酸(R)-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷膠囊提供了放射標(biāo)記的[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，劑量約為3.7Mbq(100μCi)。
第1天到第5天，每天上午給藥后大約12小時(shí)，將第二劑20mg的膠囊用240ml水送服。晚間這一劑藥要在晚飯后至少30分鐘再服用。第6天上午，吃完一客標(biāo)準(zhǔn)的早餐后30分鐘，用240ml水送服一粒含有100μCi鹽酸[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的20mg重的鹽酸R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷膠囊。
在EM志愿者服用鹽酸[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷前12小時(shí)和即將服藥前(服藥前對(duì)照標(biāo)本)，以及服藥后大約1，2，3，4，6，8，12，18，24，36，48和72小時(shí)，從他們中采集全血標(biāo)本。在PM志愿者服用鹽酸[3-14C]-R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷前12小時(shí)和即將服藥前(服藥前對(duì)照標(biāo)本)，以及服藥后大約1，2，3，4，6，8，12，18，24，36，48，72，96，120，144，168，192和216小時(shí)，從他們中采集全血標(biāo)本。在每個(gè)時(shí)間段將全血標(biāo)本(大約12ml)采集到含有作為抗凝劑用的肝素的玻璃管中。全血標(biāo)本在離心前儲(chǔ)存于冰中。為制備血漿，將采集的血液在1小時(shí)內(nèi)離心(約3000r/min，約15分鐘，約4℃)。將血漿的等分部分移去，測(cè)定放射當(dāng)量濃度。其余的血漿儲(chǔ)存于-70℃?zhèn)渥鼍Y合和未綴合N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷、R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷、3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷濃度或代謝情況分析用。
加了肝素的人血漿標(biāo)本做N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷、R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷分析，用一種有效“氣壓化學(xué)離子化液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜”法(APCILC/MS/MS)，濃度范圍對(duì)N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷和R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，1.00～800.00ng/mL；對(duì)3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，2.50～2000.00ng/mL。用一種較低范圍有效的APCILC/MS/MS方法做了進(jìn)一步的分析，濃度范圍對(duì)R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷和R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，1.00～100.00ng/mL；對(duì)R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷，0.25～25.00ng/mL。
CYP2D6 EM志愿者和PM志愿者所產(chǎn)生的鹽酸R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷的初期代謝產(chǎn)物為R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。EM志愿者將86.5％的鹽酸R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷代謝為R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。PM志愿者將40％的鹽酸R-(-)-N-甲基3-((2-甲基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷代謝為R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷。
權(quán)利要求
1.下式I的化合物或其可藥用的鹽。
2.化合物R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷鹽酸鹽。
3.一種藥物制劑，其含有下式I的化合物或其可藥用的鹽及藥用載體、稀釋劑或賦形劑
4.權(quán)利要求3的制劑，其中式I化合物為R-(-)-N-甲基3-((2-甲基-4-羥基苯基)氧基)-3-苯基-1-氨基丙烷鹽酸鹽。
5.抑制哺乳動(dòng)物吸收去甲腎上腺素和5-羥色胺的方法，包括給需要這種抑制的哺乳動(dòng)物投以有效藥量的下式I的化合物或其可藥用的鹽
6.權(quán)利要求5的方法，其中式I化合物為系統(tǒng)給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制哺乳動(dòng)物對(duì)一元胺的吸收的化合物和方法。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1494526SQ02806025
公開日2004年5月5日 申請(qǐng)日期2002年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月6日
發(fā)明者E·L·馬蒂尤滋, J·M·索爾, W·J·惠勒, D·T·王, E L 馬蒂尤滋, 惠勒, 王, 索爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司