專利名稱：抗腫瘤化合物的口服制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供用于喜樹堿衍生物的口服劑型，所述喜樹堿衍生物例如伊立替康(7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿或其可藥用鹽，尤其是鹽酸鹽(CPT-11)；或拓撲特肯(9-二甲胺基甲基-10-羥基-喜樹堿)或其可藥用鹽，尤其是鹽酸鹽。
背景技術：
喜樹堿是一類新的細胞毒素劑，對其已進行了臨床前和臨床抗各種實體瘤試驗。與其他拓撲異構酶一樣，核酶拓撲異構酶I(Topo I)對DNA復制期間的拓撲結構有影響。這些酶是喜樹堿及其衍生物的靶標。喜樹堿及其衍生物是中國珙桐科植物喜樹(Camptothecaacuminata)提取物的衍生物，最初發(fā)現其具有抗L1210鼠白血病的活性(Wall，M.E.，Wani，M.C.，CoY，C.E.，Palmer，K.H.，MCPhail，A.T.和Sim，G.A.植物抗腫瘤劑.1.來源于珙桐科植物喜樹的新穎生物堿-白血病和腫瘤抑制劑喜樹堿的分離和結構，J.Chem.Soc.，883888，1966)。進一步的研究證實，將喜樹堿加到組織培養(yǎng)物的細胞中可使堿性的不穩(wěn)定DNA(單鏈)斷裂，而除去藥物后這種斷裂會迅速再連接。這些DNA單鏈斷裂表示在喜樹堿穩(wěn)定基因組DNA與修復性核酶topo I間的共價加合物時形成了切口(Horwitz，S.B.，Chang.C.S.C.K.和Grollman，A.P.有關喜樹堿的研究。1.對核酸和蛋白質合成的影響。Mol.Pharmacol，7632，1971；Hsiang，Y.H.和Liu，L.F對抗癌劑喜樹堿的胞內靶點-哺乳動物DNA拓撲異構酶I的鑒定。Cancer Res.，481722，1988)。較早的研究也顯示出喜樹堿具有最大的S-期毒性，締和topo I的DNA單鏈切口會造成更多的雙鏈DNA斷裂，這最終可導致細胞死亡。喜樹堿還表現出其他細胞毒作用，其價值在于對具有典型較低S-期部分的人腫瘤異種移植表現出活性，但是這些作用需明確地定義。
已開發(fā)出許多更穩(wěn)定且毒性低的喜樹堿類似物，其中CPT-11和鹽酸拓撲特肯業(yè)已上市。鹽酸拓撲特肯用于卵巢轉移性癌一線或后繼化療失敗后的治療，并可用于小細胞肺癌敏感疾病一線化療失敗后的治療。
對CPT-11進行的廣泛的臨床前和臨床試驗表明，它對多種試驗性腫瘤模型具有良好的抗腫瘤活性(Kunimoto，T.，Nitta，K.，Tanaka，T.Uchara，N.，Baga，H.，Takeuchi，M.，Yokokura，T.，SawaDa，S.，Miyasaka，T.和Mutai，M.7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿對鼠腫瘤的抗腫瘤活性。Cancer Res.，475944，1987)。它最近已獲得FDA批準用于結腸癌的治療。
1983年開發(fā)出的CPT-11是喜樹堿的半合成衍生物，它是一種前藥，經肝中水解可轉換成7-乙基-10-羥基-喜樹堿(SN-38)。
已開發(fā)的CPT-11靜脈內給藥制劑用于結腸直腸癌的治療。
眾所周知，抗腫瘤藥例如喜樹堿衍生物的非腸道給藥存在著內在的不利和缺點，例如病人不適或必需在醫(yī)院用藥，這些都可使病人感到不便。
因此，有必要研制抗腫瘤藥物的口服制劑，它們可克服非腸道給藥給病人帶來的不便和不適。
典型的口服制劑例如固體口服劑型，是可經口服給予固體劑量單位的給藥系統，它們包括片劑、膠囊劑、扁囊劑、和丸劑，及散裝(bulk)或單位-劑量的散劑和粒劑。它們是最常見的給藥劑型，其中以片劑和膠囊劑居多。
在制藥工業(yè)中，膠囊劑是許多活性劑口服給藥的適宜劑型，因為它生產相對容易(與其他口服劑型例如片劑相比)，并且其大小和劑量可調。膠囊劑傳統上用于容納粉末或顆粒制劑，但是近年來發(fā)展產可容納糊劑、半固體或液體制劑。
CPT-11和鹽酸拓撲特肯為I類細胞毒素劑，其口服劑型任何形式的滲漏都會帶來安全性問題。
在生產和銷售過程中，細胞毒素劑從制劑例如片劑或粉末填充的膠囊劑中滲漏的風險是非常高的。
因此，從上述有關安全性處理的角度考慮，將藥物配制于半固體填充基質是較為可取的，這種半固體填充便于填入并保持在膠囊劑中，而不會出現滲漏問題。
具體地說，熱塑性熱熔型膠囊制劑適于提高穩(wěn)定性并使內容物的滲漏最小化。
在生產填有半固體基質、尤其是制劑中含有高濃度活性劑例如喜樹堿衍生物的膠囊劑的過程中，應著手解決半固體基質的粘度增加(即變稠)的問題。半固體基質的變稠，不僅對制劑的生產有影響(例如，可造成制劑不均勻或無法將制劑填充到膠囊中)，而且對制劑中活性成分釋放特征的重現性也有影響。
另一個將要面臨的問題是半固體填充基質老化而帶來的化學和物理穩(wěn)定性問題?？茖W文獻中描述了幾個這樣實例，其中的半固體基質體系隨著時間和不同的濕度/溫度貯存條件會改變物理狀態(tài)及其藥用特性。例如SanVicente等明確地指出甘油酯基質中的藥物溶出度隨時間而降低(第二屆國際APGI/APV會議記錄匯編，巴黎，19985月25-28日，261-2頁)；和Sutananta W.等通過DSC和拉伸強度試驗明確地證實了老化對類似基質的影響(International Journal ofPharmaceutics，111(1994)51-62)。
在生產用于喜樹堿衍生物的半固體基質、尤其是其中含有高濃度喜樹堿衍生物的半固體基質的過程中，均會面臨上述問題。
因此，有必要開發(fā)出新的制劑方法，它可克服變稠問題并在生產或貯存過程中保持半固體填充基質的物化特性。
令人驚奇地發(fā)現，向分散或溶有喜樹堿衍生物的載體基質中加入有效量的選自卵磷脂、磷脂、藥用油、聚乙二醇和飽和或不飽和單-、二-或三-甘油酯的一種或多種賦形劑，可解決上述問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供適于經口服給藥的藥物組合物，其中包括喜樹堿衍生物，可藥用載體基質聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯，和選自卵磷脂、磷脂、可藥用油、聚乙二醇和飽和或不飽和單-、二-或三-甘油酯的至少一種藥用賦形劑。
本發(fā)明組合物中典型地含有有效量的所述藥用賦形劑，它可降低稠度并提高喜樹堿衍生物與載體基質聯用的穩(wěn)定性。
本發(fā)明藥物組合物具有半固體稠度，適于用作經口服給藥膠囊劑的填充物。以下該組合物指半固體填充基質。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物采用的賦形劑是選自不同類型市售卵磷脂的卵磷脂。
本發(fā)明組合物賦形劑選自卵磷脂、磷脂、可藥用油、聚乙二醇和飽和或不飽和單-、二-或三-甘油酯，它們可有效地降低分散或溶有喜樹堿衍生物的載體基質的稠度，并提高其穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供制備所述藥物組合物的第一種方法，該方法包括將有效量的藥用賦形劑加到含有喜樹堿衍生物的聚乙二醇化甘油酯中。本發(fā)明還提供制備所述藥物組合物的第二種方法，該方法包括將喜樹堿衍生物分散或溶于聚乙二醇化甘油酯與藥用賦形劑的均勻熔融混合物中。由于存在所述賦形劑，這兩個方法實施方案制得的組合物穩(wěn)定并具有可控的粘度。
本發(fā)明還提供一種口服制劑，其中包括空膠囊和填充物即上述藥物組合物。該口服制劑可制成膠囊劑。另一方面，本發(fā)明的口服制劑用于人惡性腫瘤的治療。
本發(fā)明尤其適于制備口服固體劑型，它可采用標準技術將本發(fā)明藥物組合物(半固體基質)填充到膠囊中。本發(fā)明的另一目的是提供包括空膠囊和膠囊填充物的膠囊，其中填充物包括上述藥物組合物。
本發(fā)明所用喜樹堿衍生物的示例包括伊立替康及其可藥用鹽，尤其是鹽酸鹽(CPT-11)；拓撲特肯及其可藥用鹽，尤其是鹽酸鹽，SN-22，SN38，9-氨基-20(S)-CPT，9-硝基-20(S)-CPT(rubitecan)；優(yōu)選為CPT-11或鹽酸拓撲特肯；更優(yōu)選為CPT-11。
本發(fā)明也可采用US5,843,954(Kabushik Kaisha Yakult Honsha和Daiichi Pharm.有限公司)中描述的的喜樹堿衍生物。
按照本發(fā)明，每單劑量中喜樹堿衍生物的含量約為1-100mg，優(yōu)選約5-100mg。
本發(fā)明組合物所用的載體基質為聚乙二醇化甘油酯。所述聚乙二醇化甘油酯通常為已知的單-、二-和三-甘油酯和聚乙二醇(平均相對分子量約為200-6000)的單酯和二酯的混合物。用已知反應用聚乙二醇對甘油三酯進行部份酯交換，或者用脂肪酸對甘油和聚乙二醇進行酯化，可制得上述物質。所述脂肪酸優(yōu)選含有8-22個碳原子、尤其是含有8-18個碳原子。可采用的天然植物油類示例包括但不限于棕櫚仁油和棕櫚油。適宜的多元醇分子量約為200-6000并優(yōu)選含有聚乙二醇，也可采用其他多元醇例如聚甘油和山梨醇。上述產品的商標為Gelucire，可購自Gattefoss s.a.，Saint Priest，法國。
另外，可混合兩種或多種聚乙二醇化甘油酯，從而經其親水-親油平衡值(HLB)和熔點調節(jié)到預期水平。通過加入其他組分例如聚乙二醇、聚乙二醇脂肪酸酯和脂肪酸醇，進一步調節(jié)組合物的HLB和熔點。按照本發(fā)明，本領域普通技術人員通過混合聚乙二醇化甘油酯即可達到預期的HLB值和熔點。
HLB值(親水-親油平衡值)以0-14的數字表示，其中較低值表示物質的親油性更強，較高值表示物質的親水性更強。
許多聚乙二醇化甘油酯可供選擇，用作制備具備所需釋放特性的制劑的適宜基質。例如，利用聚乙二醇化甘油酯基質的發(fā)熱量(thermal)和HLB特性，可達到速釋或緩釋的效果。
按照本發(fā)明，載體基質的含量約占藥物組合物的70-99.9％(w/w)，優(yōu)選約80-95％(w/w)。
具體地說，本發(fā)明采用商品名為Gelucire 44/14的飽和聚乙二醇化甘油酯為載體基質。
當將喜樹堿衍生物例如CPT-11分散或溶于熔融的聚乙二醇化甘油酯基質中時，會出現增稠現象(即粘度隨時間而增加)。在這種情況下，制備膠囊?guī)仔r后增稠現象會使膠囊的填充變得十分困難，這對制劑的研制非常不利。當高濃度的喜樹堿衍生物例如CPT-11或鹽酸拓撲特肯分散或溶于聚乙二醇化甘油酯中時，這一問題尤其嚴重。事實上，特別是半固體基質中含有大量活性藥物時，會對基質的物理特性產生很大的影響。
此外，盡管聚乙二醇化甘油酯是具有良好長期穩(wěn)定性的化學惰性物質，仍有文獻報道其存在老化現象。這種現象可使基質在貯存期間發(fā)生物理性能變化，這對藥物釋放特性的重現性有很大影響?？傊?，本領域普通技術人員會面臨制劑的生產和不穩(wěn)定問題。
我們對此進行了廣泛的研究并發(fā)現，一種或多種適宜的賦形劑可在生產和貯存過程中使半固體填充基質的稠度較低，并提高(即保持)其物化特性的穩(wěn)定性，它們選自卵磷脂；磷脂；藥用油例如大豆油等，聚乙二醇和飽和或不飽和單-、二-或三-甘油酯。優(yōu)選的賦型劑是選自不同類型的市售卵磷脂，尤其是商品名為Epikuron 135F的卵磷脂。
如Martindale藥典所述，卵磷脂“是一種從天然植物油來源分離出來的磷脂，由不溶于丙酮的磷脂?；?磷脂)復雜混合物構成，其主要組成包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇，并結合有不同量的其他物質例如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物。天然卵磷脂和精制卵磷脂的稠度均可呈塑性(plastic)至流體狀態(tài)，這取決于游離脂肪酸及油的含量和是否存在其他稀釋劑”。
具體地說，本發(fā)明半固體填充基質含有至少一種富含磷脂酰膽堿的大豆卵磷脂，例如購自LUCAS MEYER GmbH & Co-Hamburg-Germany的Epikuron 135F。
按照本發(fā)明，賦形劑的含量約占半固體填充基質的0.1-30％(w/w)，優(yōu)選約5-15％w/w。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的半固體填充基質包括CPT-11，Gelucire 44/14，和富含磷脂酰膽堿的大豆卵磷脂，例如Epikuron135F。
半固體填充基質可任選含有分散劑和/或增溶劑，和/或表面活性劑，和/或粘度調節(jié)劑，和/或口服吸收促進劑。
分散劑包括纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素和天然樹膠；增溶/口服吸收促進劑包括環(huán)糊精，乙醇，甘油三乙酸酯，丙二醇，甘油酯，中等和長鏈脂肪酸，聚氧乙烯氫化或非氫化植物油衍生物；表面活性劑包括泊洛沙姆，中等鏈長甘油三酯，乙氧基化酯，聚甘油酯，聚氧乙烯烷基醚，脫水山梨醇酯，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；粘度調節(jié)劑包括氫化或非氫化植物油，甘油酯，聚甘油酯和丙二醇酯。
本發(fā)明半固體填充基質還可任選含有化學穩(wěn)定促進劑，例如抗氧劑和螯合劑。
半固體填充基質可任選含有一種或多種附加的活性藥物抗癌抗生素例如蒽環(huán)霉素；胸核苷酸合酶抑制劑例如卡培他濱；上皮生長因子受體抑制劑；抗微管劑，例如紫杉烷包括例如紫杉醇和紫杉特爾和長春花生物堿；血管生成抑制劑包括如沙利度胺，SU 5416和SU 6668；化學增敏劑(chemosensitiser)；環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑包括如塞樂昔布(celecoxib)，戊地昔布(valdecoxib)，泮來昔布(parecoxib)和羅非昔布(roecoxib)；芳構化酶抑制劑；烷化劑包括如雌莫司汀磷酸鹽；抗代謝物；激素類包括如他莫昔芬；鉑類似物包括如順鉑，卡鉑和奧沙利鉑；善得定；谷酰胺和亞葉酸。
可采用本領域普通技術人員熟知的常規(guī)技術制備本發(fā)明半固體填充基質。
典型地，通過混合或均化，將活性成分摻入熱軟化性熱熔型惰性載體中，即得到半固體填充基質分散體或溶液，采用流體填充泵可將這種液狀基質填充到膠囊中，并可在環(huán)境溫度下固化。這種半固體基質的主要優(yōu)點是生產時安全，因為藥物分散或溶于液態(tài)基質中。這種制劑在外界條件下會固化，由此可提供更好的化學穩(wěn)定性并使?jié)B漏問題最小化。
例如，可將喜樹堿衍生物加到聚乙二醇化甘油酯與適宜賦形劑如卵磷脂的熔融均勻混合物中，制得用于填充膠囊的半固體基質。然后再用標準技術混合熔融基質并填充膠囊。
按照本發(fā)明，明膠、明膠-PEG、淀粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或酪蛋白空膠囊均可用于填充半固體填充基質的口服劑型。
本發(fā)明藥物組合物可給予對本發(fā)明喜樹堿衍生物制劑有需要的哺乳動物包括人。本發(fā)明膠囊可用于治療各種惡性腫瘤，其中包括但不限于人結腸癌、乳房癌、肺癌、前列腺癌、黑瘤癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、腦癌、腎癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌和尿道癌。
優(yōu)選地，當膠囊劑含有CPT-11時，它可用于治療結腸癌、特別是結腸直腸癌。
盡管所述實施例中采用了CPT-11，但是這種制劑也適于其他喜樹堿衍生物。
以下實施例旨在說明本發(fā)明，對本發(fā)明范疇并無限制。
實施例1制備方法對于每一制劑，60℃磁力攪拌下將一定量的所選Gelucire熔融。用手工吸量管(例如Brand-Transferpettor等)量取所需量的熔融Gelucire(5mL)，并加入所需量的CPT-11(500mg)。60℃磁力攪拌2小時，將藥物分散到熔化基質中。
用手工吸量管將所得的分散體填充到0號硬明膠膠囊中(0.5mL/膠囊)。
按USP轉籃法，100rpm，采用37℃的人工胃液(pH1.2，不含酶)，測得上述膠囊的溶出度。結果表1列出了含Gelucire系統中CPT-11的釋放特征。賦形劑的親水性越強(HLB值越大，賦型劑的親水性就越強)，制劑的釋放就越快。
試驗結果以制劑中活性成分的釋放百分率(相對于理論值)作時間函數表示。每一制劑的標識量為50mg CPT-11(分散于0.5ml適宜Gelucire中)/膠囊。
表1

實施例2下述實施例，考察了負載CPT-11的半固體基質系統出現或不出現增稠現象的條件。制備方法按實施例1，制備僅含Gelucire為單一成分的制劑。
對于每一不同組分混合物的制劑，于60℃磁力攪拌15分鐘混合所選材料，制得半固體基質。
用手工吸量管(例如Brand-Transferpettor等)量取所需量的熔融半固體基質(5mL)，并加入所需量的CPT-11(500mg)。于60℃磁力攪拌，將藥物分散到熔化基質中。
2、24和48小時后，如果基質可以量取，則用手工吸量管量取0.5ml熔融基質樣品并填充到硬明膠膠囊中。結果膠囊制備2、24或48小時后，某些制劑無法進行實驗(表2)。
樣品無法量取，是由于基質變稠，這表明半固體基質發(fā)生物理變化，使任何含有此類組分的劑型的生產變得困難或無法進行。然而，僅對賦型劑(不含活性成分)進行上述實驗，則未出現變稠現象，這清楚地表明賦形劑與CPT-11間發(fā)生了物理作用。
表2

Y＝可以量取N＝由于基質變稠而無法量取AkolineMCM＝中等鏈長脂肪酸(主要為辛酸和癸酸)的一/二甘油酯Emultop＝大豆卵磷脂
RyloMG18＝甘油一硬脂酸酯如表2所示，由于其明顯的增稠現象，Gelucires不能單獨用于配制CPT-11。Gelucires與Akoline MCM、Epikuron 135F、Emultop和RyloMG18的混合物未出現這種增稠現象。
實施例3表3列出了實施例2的ND01671號制劑中CPT-11的溶出度隨制備時間的變化，其中含有9∶1(v/v)的Gelucire44/14和AkolineMCM為半固體基質組分。從60℃攪拌2小時(柱’A’)和48小時(柱’B’)后的熔融基質中量取0.5ml，分配到膠囊中。
溶出度實驗采用USP轉籃法，100rpm，采用37℃的人工胃液(pH1.2，不含酶)。數據以制劑中活性物質的釋放百分率表示。單位劑量的標識濃度為50mg CPT-11/膠囊。
結果表明，60℃攪拌的熔融基質越遲于分配到膠囊中，溶出度實驗中膠囊制劑的釋放就越低。
當制備過程中采用對照品時，上述現象就尤其明顯，由此可以推斷是制劑發(fā)生了老化作用。
表3

實施例4表4列出了實施例2的ND01681號制劑中CPT-11的溶出度隨制備時間的變化，其中含有9∶1(w/w)的Gelucire44/14和RyloMG18為半固體基質組分。從60℃攪拌2小時(柱’A’)和48小時(柱’B’)后的熔融基質中量取0.5ml，分配到膠囊中。
溶出度實驗采用USP轉籃法，100rpm，采用37℃的人工胃液(pH1.2，不含酶)。數據以制劑中活性物質的釋放百分率表示。單位劑量的標識濃度為50mg CPT-11/膠囊。
結果表明，60℃攪拌的熔融基質越遲于分配到膠囊中，溶出度實驗中膠囊制劑的釋放就越低。
當制備過程中采用對照品時，上述現象就尤其明顯，由此可以推斷是制劑發(fā)生了老化作用。
表4

實施例5表5列出了實施例2的ND01672號制劑中CPT-11的溶出度隨制備時間的變化，其中含有9∶1(v/v)的Gelucire44/14和Epikuronl35F為半固體基質組分。從60℃攪拌2小時(柱’A’)和48小時(柱’B’)后的熔融基質中量取0.5ml，分配到膠囊中。
溶出度實驗采用USP轉籃法，100rpm，采用37℃的人工胃液(pH1.2，不含酶)。數據以制劑中活性物質的釋放百分率表示。單位劑量的標識濃度為50mg CPT-11/膠囊。
結果表明，熔融基質在分配到膠囊中之前的攪拌時間對藥物的溶出度沒有影響。事實上，60℃攪拌2小時(柱’A’)和48小時(柱’B’)后制備的膠囊的釋放特征是類似的(superimposable)。
當制備過程中采用對照品時，上述現象就尤其明顯，由此可以推斷是制劑發(fā)生了老化作用。
表5

實施例6在下面的實施例中，考察了制劑的穩(wěn)定性，其中每一膠囊含有50mg分散于Gelucire44/14混合物中的CPT-11。制備方法制備CPT-11本體分散體1)60℃下，于適宜的容器或小瓶中，磁力攪拌下熔融約50mLGelucire44/14；2)用手工吸量管量取40mL熔化的Gelucire，并將其加到含有預定量CPT-11(4g)的恒溫容器或小瓶中；3)60℃下攪拌約4小時，將藥物分散到熔融的基質中。填充膠囊1)用手工吸量管量取0.610ml CPT-11 bulk分散體樣品，填充到膠囊中，期間保持60℃并衡速攪拌；2)將填充后的膠囊冷卻至室溫；
3)將制備的膠囊包裝于適宜的常規(guī)容器中。
對上述制備的膠囊劑進行加速穩(wěn)定性實驗，結果見表6。
表6

縮略語R.H.相對濕度mg/cps毫克/膠囊w/w重量/重量如表6所示，含有載體Gelucire44/14的CPT-11半固體基質制劑中藥物的溶出度明顯降低。
實施例7在下面的實施例中，考察了制劑的穩(wěn)定性，其中每一膠囊含有50mg分散于Gelucire44/14與Epikuronl35F混合物中的CPT-11。制備方法制備CPT-11本體分散體1)60℃下，于適宜的容器或小瓶中，磁力攪拌下熔融約80mLGelucire44/14；2)用手工吸量管量取72mL熔化的Gelucire，并將其加到恒溫容器或小瓶中；
3)用手工吸量管精確量取8mL Epikuron加到熔化的Gelucire中；4)60℃下溫和攪拌，得到均勻混合物；5)將70mL Gelucire/Epikuron熔化基質加到含有預定量CPT-11(7g)的適宜恒溫容器或小瓶中；6)60℃下溫和攪拌約4小時，將藥物分散到熔融的基質中。填充膠囊1)用手工吸量管量取0.610ml CPT-11bulk分散體樣品，填充到膠囊中，期間保持60℃并衡速攪拌；2)將填充后的膠囊冷卻至室溫；3)將制備的膠囊包裝于適宜的常規(guī)容器中。
對上述制備的膠囊劑進行加速穩(wěn)定性實驗，結果見表7。
表7

縮略語R.H.相對濕度mg/cps毫克/膠囊w/w重量/重量如上述表7所示，在gelucire/卵磷脂基質中配制的CPT-11制劑，其溶出特性和化學濃度均無變化，這與僅在gelucire基質中配制的CPT-11制劑(實施例6)形成對照。
權利要求
1.一種適于經口服給藥的藥物組合物，其中包括喜樹堿衍生物，可藥用載體基質聚乙二醇化甘油酯，和至少一種選自卵磷脂、磷脂、可藥用油、聚乙二醇、和飽和或不飽和單-、二-或三-甘油酯的藥用賦形劑。
2.如權利要求1的組合物，其中所述喜樹堿衍生物為CPT-11、鹽酸拓撲特肯、SN-22、SN-38、9-氨基-20(S)喜樹堿或9-硝基-20(S)喜樹堿。
3.如權利要求1或2的組合物，其中喜樹堿衍生物為CPT-11。
4.如權利要求1-3之一的組合物，其中所述載體基質為聚乙二醇化甘油酯。
5.如權利要求4的組合物，其中聚乙二醇化甘油酯為Gelucire44/14。
6.如權利要求1-5之一的組合物，其中藥用賦形劑為卵磷脂。
7.如權利要求6的組合物，其中卵磷脂為富含磷脂酰膽堿的大豆卵磷脂。
8.如前述任一權利要求的組合物，其中包括CPT-11、Gelucire44/14和富含磷脂酰膽堿的大豆卵磷脂。
9.如權利要求1-8之一的組合物，還包括分散劑，和/或增溶劑，和/或表面活性劑，和/或粘度調節(jié)劑，和/或口服吸收促進劑，和/或化學穩(wěn)定促進劑例如抗氧劑或螯合劑。
10.一種口服制劑，包括空膠囊和如權利要求1-9之一的組合物作為填充物。
11.如權利要求10的口服制劑，用于人惡性腫瘤的治療。
12.喜樹堿衍生物、聚乙二醇化甘油酯和選自卵磷脂、磷脂的藥用賦形劑、可藥用油、聚乙二醇和飽和或不飽和單-、二-或三-甘油酯藥用賦形劑在制備用于治療腫瘤的口服給藥的藥物中的用途。
13.卵磷脂、磷脂、藥用油、聚乙二醇、或飽和或不飽和單-、二-或三-甘油酯作為賦形劑在制備含有聚乙二醇化甘油酯和喜樹堿衍生物的藥物組合物中的用途。
14.卵磷脂作為賦形劑在制備含有聚乙二醇化甘油酯和喜樹堿衍生物的藥物組合物中的用途。
15.富含磷脂酰膽堿的卵磷脂作為賦形劑在制備含有Gelucire44/14和CPT-11的藥物組合物中的用途。
16.制備如權利要求1的藥物組合物的方法，包括向聚乙二醇化甘油酯中的喜樹堿衍生物溶液或分散體中加入有效量的所述藥用賦形劑。
17.制備如權利要求1的藥物組合物的方法，包括將喜樹堿衍生物分散或溶于聚乙二醇化甘油酯與所述藥用賦形劑的熔融均勻混合物中。
18.如權利要求1的組合物，還包括一種或多種附加的活性藥物抗癌抗生素例如蒽環(huán)霉素；胸核苷酸合酶抑制劑例如卡培他濱；上皮生長因子受體抑制劑；抗微管劑，例如紫杉烷包括例如紫杉醇和紫杉特爾和長春花生物堿；血管生成抑制劑包括如沙利度胺，SU 5416和SU 6668；化學增敏劑；環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑包括如塞樂昔布，戊地昔布，泮來昔布和羅非昔布；芳構化酶抑制劑；烷化劑包括如雌莫司汀磷酸鹽；抗代謝物；激素類包括如他莫昔芬；鉑類似物包括如順鉑，卡鉑和奧沙利鉑；善得定；谷酰胺和亞葉酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及半固體填充基質,其中包括喜樹堿衍生物;可藥用載體基質聚乙二醇化甘油酯;和有效量的一種或多種可降低稠度并促進穩(wěn)定的藥用賦形劑。
文檔編號A61K9/48GK1382050SQ00814659
公開日2002年11月27日 申請日期2000年10月2日 優(yōu)先權日1999年10月22日
發(fā)明者L·馬格提, A·馬提尼, P·西瓦羅里, C·詹姆斯 申請人:法瑪西雅意大利公司