專利名稱：作為廣譜抗流感病毒劑的帶有取代的雜芳基的新的哌嗪類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的哌嗪化合物，其帶有一個或多個取代的雜芳基，可用于預防和治療流感病毒，本發(fā)明還涉及含有這些化合物的組合物和制劑。此外，本發(fā)明涉及使用本文列出的化合物來預防和治療流感感染的方法。
背景技術：
流感病毒是人類急性下呼吸道感染的重要致病因素。它很容易傳播，導致每年流行，這可能表現(xiàn)為高危險人群中的嚴重疾病和死亡。它是感染鳥和哺乳動物的正粘病毒科的一種RNA病毒，并且導致通常稱為“流感”的疾病。流感的最常見癥狀是發(fā)冷、發(fā)熱、咽喉痛、肌肉疼痛、劇烈頭痛、咳嗽、虛弱/疲勞和全身不適。咽喉痛、發(fā)熱和咳嗽是最常見的癥狀。在更嚴重的情況下，流感導致能夠致命的肺炎，尤其對于幼兒和老年人。雖然它常常與其它流感類疾病混淆，尤其是普通感冒，但流感是比普通感冒更嚴重的疾病，并且由不同類型的病毒所引起。流感可以引起惡心和嘔吐，尤其對于兒童，但這些癥狀在無關的胃腸炎中是更常見的癥狀，有時稱為“胃流感”或“晝夜流感”。典型地，流感病毒通過空氣傳播，這是由于咳嗽或打噴嚏形成含有病毒的氣霧。直接接觸鳥糞或鼻分泌物，也可以傳 播流感，或通過接觸污染表面來傳播。已經認為空氣傳播的氣霧可導致大部分傳染，雖然還沒有完全明確何種傳播方式是最主要的傳染方式。由于季節(jié)性地出現(xiàn)新的變體，所以，流感仍然具有持續(xù)的威脅性。每年流行通過喪失勞動能力、同時使用保健服務資源而造成經濟損失。另外，每10-50年，流感病毒引起嚴重的大流行。在2009年，豬流行性感冒的新的HlNl三重配出現(xiàn)在北美洲，并且達到大流行的程度(Zimmer and Burke，2009)。流感病毒的突變能力(抗原性漂移)以及與各種溫血動物種類的其它流感病毒再相配的能力(抗原性轉變)分別是導致季節(jié)性流行變化和暴發(fā)病毒大流行的機理(Chen and Deng, 2009)。此外，對于現(xiàn)有抗流感藥劑的耐藥性提高。大部分H3N2分離物和2009 HlNl對于金剛烷M2離子通道抑制劑具有抗藥性(Deyde等人，2009)。此外，2008 HlNl已表明對于神經氨酸酶抑制劑克流感(奧司他韋)具有耐藥性，護理標準(Moscona，2009)。已經證明，兩者都不能夠有效抵御高致病性的H5N1禽病毒(So印andi，2010)。因此，目前本領域需要許多新的抵御流感病毒的治療和預防藥劑。此外，需要含有這些藥劑的新的組合物和制劑，以及使用這些藥劑來預防和治療流感的新方法。本發(fā)明概述
在第一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物，包括其可藥用鹽:
權利要求
1.式I的化合物，包括其可藥用鹽:
2.權利要求1的化合物，其中Het選自:
3.權利要求2的化合物,其中Het是5或6元雜環(huán),其中-N鄰近于-Ar取代基的連接點。
4.權利要求1的化合物，其中Ar選自:
5.權利要求4的化合物，其中Ar是苯基。
6.權利要求5的化合物，其中Ar是被甲氧基或羥基取代的苯基。
7.權利要求1的化合物，其中W是-NO2,-Cl，-Br或-CN。
8.權利要求1的化合物，其中X是-Cl或-CH3。
9.權利要求1的化合物，其中Y是-CH或-N，Ar是被甲氧基或羥基取代的苯基。
10.權利要求1的化合物，其中R是-CH3或-CH2F。
11.權利要求2的化合物，其中Het選自:
12.權利要求4的化合物，其中Ar選自:
13.權利要求7的化合物，其中W是-NO2,-Cl或-Br。
14.權利要求8的化合物，其中X是-Cl。
15.權利要求9的化合物，其中Y是-CH或-N。
16.權利要求10的化合物，其中R是-CH3。
17.權利要求11的化合物，其中Het選自:
18.權利要求12的化合物，其中Ar選自:
19.權利要求18的化合物，其中Ar是苯基。
20.權利要求19的化合物，其中Ar是被甲氧基或羥基取代的苯基。
21.權利要求13的化合物，其中W是-NO2或-Br。
22.權利要求15的化合物，其中Y是-CH。
23.選自下列的化合物:
24.藥物組合物，其包含權利要求1所要求的抗病毒有效量的一或多種式I化合物，以及與一或多種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑一起。
25.治療感染上流感病毒的哺乳動物的方法，該方法包括:給予所述哺乳動物抗病毒有效量的權利要求1所要求的式I化合物和一或多種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明闡述了式I的化合物，包括其可藥用鹽∶其中Het是具有-N、-O或-S的5或6元雜環(huán)，所述原子鄰近于-Ar取代基或鄰近于-Ar取代基的連接點；Ar是芳基或雜芳基；R是-CH3，-CH2F，-CHF2或-CH=CH2；V是-H，-CH3或=O；W是-NO2，-Cl，-Br，-CH2OH或-CN；X是-Cl，-Br，-F，-CH3，-OCH3或-CN；Y是-CH或-N；和Z是-CH或-N。該化合物可有效用于預防和治療流感病毒的組合物。
文檔編號A61K31/496GK103209977SQ201180056651
公開日2013年7月17日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權日2010年9月28日
發(fā)明者C.W.恰恩奇, S.格里茨, S.金, D.R.朗利, 李果, B.C.皮爾斯, A.彭德里, 施樹浩, 翟緯緒, 朱士榮 申請人:百時美施貴寶公司