專(zhuān)利名稱(chēng)：一種復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物螺內(nèi)酯的新劑型，特別涉及一種復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳藥物。
背景技術(shù)：
螺內(nèi) 酉旨(spironolactone, Antisterone, Aldactine, Aldonar, Verospiron,spirolang)化學(xué)名為17 0 -輕基_3_氧_7 a -(乙酰硫基)-17 a -孕甾-4-烯_21_羧酸Y -內(nèi)酯，分子式為 C24H32O4S,分子量 416. 57，CAS 號(hào) 52-01-7?，F(xiàn)在市場(chǎng)上已有如螺內(nèi)酯片劑的降壓藥物，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收速度慢、吸收不完全，另外片劑中藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上螺內(nèi)酯本身作用緩慢，使得螺內(nèi)酯的藥效無(wú)法迅速得到利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種分布均勻，穩(wěn)定性好，生物利用度高，療效顯著的復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳藥物，該納米藥物由下列質(zhì)量百分的原料組成螺內(nèi)酯1% 15%、表面活性劑15% 35%、助表面活性劑5% 20%、油5% 20%、山楂提取物0. 5% 10%、細(xì)辛提取物0.5% 10%、余量為蒸餾水，上述成分的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑用非離子表面活性劑聚氧乙烯醚-40氫化蓖麻油(CremophorRH 40)，蓖麻油聚氧乙烯醚40(EL40)、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種。這些表面活性劑對(duì)人體低毒、安全、無(wú)刺激。所述的油是大豆油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)或乙酸乙酯等可食用油類(lèi)中的任意一種。為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明在上述表面活性劑中加入助表面活性劑無(wú)水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200 (PEG200)、聚乙二醇400 (PEG400)或聚乙二醇600(PEG600)中的任意一種。本發(fā)明中助表面活性劑在復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳的構(gòu)建中同樣是很好的藥物助溶劑，本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇600，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳的乳區(qū)面積。螺內(nèi)酯降壓的機(jī)制包括1.在腎臟阻滯Na+、K+交換過(guò)程，有弱的利尿作用和保鉀排鈉的作用，減少血容量從而降低血壓。2.減少心肌、血管組織的損傷和纖維化。3.通過(guò)增加血管NO生物活性，從而改善內(nèi)皮功能。
螺內(nèi)酯為低效利尿藥，與醛固酮有類(lèi)似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，兩者在遠(yuǎn)曲小管和集合管的皮質(zhì)段部位起竟?fàn)幾饔?，是在?xì)胞質(zhì)膜的糖皮質(zhì)激素受體的水平上發(fā)生直接的拮抗作用，從而干擾醛固酮對(duì)上述部位鈉重吸收的促進(jìn)作用，促進(jìn)Na+和Cl—的排出而產(chǎn)生利尿，因Na+，K+交換機(jī)制受抑，K+的排出減少，故為留鉀利尿藥。利尿作用緩慢、溫和而持久。主要用于治療高血壓的輔助藥物。因作用弱，一般不單用。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明山楂有調(diào)節(jié)血脂代謝作用，即有降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和提高高密度脂蛋白(HDL)的功效，具有增加冠狀動(dòng)脈血流量、強(qiáng)降血壓的作用。山楂含糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素C、胡蘿卜素、淀粉、蘋(píng)果酸、枸櫞酸、鈣和鐵等物質(zhì)，具有降血脂、血壓、強(qiáng)心和抗心律不齊等作用。由于山楂富含多種有機(jī)酸，能保持山楂中的維生素C，即使在加熱的情況下，也不致被破壞，維生素C仍能保存。山楂還富含胡蘿卜素、鈣、齊墩果酸、鳥(niǎo)素酸、山楂素等三萜類(lèi)烯酸和黃酮類(lèi)等有益成分(黃酮類(lèi)多聚黃烷、三聚黃烷、鞣質(zhì)等多種化學(xué)成分)，能舒張血管、加強(qiáng)和調(diào)節(jié)心肌，增大心室和心運(yùn)動(dòng)振幅及冠狀動(dòng)脈血流量，降低血清膽固醇和降低血壓；此外，山楂對(duì)心臟活動(dòng)功能障礙、血管性神經(jīng)官能癥、顫動(dòng)性心律失常等癥也有輔助治療作用；山植還含有槲皮苷，它有擴(kuò)張血管、促進(jìn)氣管纖毛運(yùn)動(dòng)、排痰平喘之功能，故山楂是防治心血管病的理想保健食品和有較好療效的食品，近來(lái)應(yīng)用于高血壓、高血脂、冠心病等的防治，均有較好效果。臨床研究證實(shí)，山楂能顯著降低血清膽固醇及甘油三酯，有效防治動(dòng)脈粥樣硬化；山楂還能通過(guò)增強(qiáng)心肌收縮力、增加心輸出量、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量等起到強(qiáng)心和預(yù)防心絞痛的作用。此外，山楂中的總黃酮有擴(kuò)張血管和持久降壓的作用。細(xì)辛對(duì)降血壓有很好的作用。北細(xì)辛浸膏，加水稀釋成1:2的溶液(每Iml含生藥2g，簡(jiǎn)稱(chēng)A. H)。在心肺制備犬中靜脈注射A. H. 0. I 0. 4ml/kg。結(jié)果顯示，LVSP上升、LVEDP下降、MAP 上升、CO 上升、HR 上升、SV 下降、dp/dtmax 上升、-dp/dtmax 上升、t-dp/dtmax下降、Vpm上升、Vce-cpip上升、Vmax上升；在麻醉開(kāi)胸犬中，靜脈注射0. 05 0. 4ml/kgA. H除可使MAP下降和SV上升外，其它結(jié)果與心肺制備實(shí)驗(yàn)基本一致；上述兩個(gè)實(shí)驗(yàn)測(cè)得的Lis-sajous圖形的正向前降支均向右上方移位。從而排除了前、后負(fù)荷的影響，表明泵功能的改善似由于A. H增強(qiáng)心肌收縮性能所致。A. H和北細(xì)辛中含的dl-去甲烏藥堿(簡(jiǎn)稱(chēng)
H.G)以及異丙腎上腺素(簡(jiǎn)稱(chēng)I. S)三者進(jìn)行比較。結(jié)果三者均能增強(qiáng)犬左室功能，但A. H可使SV增加，H. G和I. S卻使SV減少。其原因可能與A. H使心率增快適度、心室舒張較完全有關(guān)。本發(fā)明的復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳，一方面極大的提高了螺內(nèi)酯的溶解度，減少了藥物在體內(nèi)的首過(guò)效應(yīng)，促進(jìn)藥物的胃腸道吸收。螺內(nèi)酯是BCS 二類(lèi)藥物，在水中極難溶解，使藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收變得困難，納米乳基質(zhì)為螺內(nèi)酯提供了良好的溶解環(huán)境。口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過(guò)效應(yīng)和分子通過(guò)胃腸道時(shí)的屏障；另一方面通過(guò)復(fù)配山楂水提物及細(xì)辛水提物，使得本藥物降壓更平穩(wěn)，效果更持久。本發(fā)明的復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳的藥物粒徑在10. I 50. 7nm之間，平均粒徑為22. 89 nm,是將螺內(nèi)酯溶于油相，加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解山楂水提物及細(xì)辛水提物的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳含螺內(nèi)酯達(dá)9. 2%。
2.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，油包水型納米乳具有良好的流動(dòng)性。3.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳通過(guò)中西藥結(jié)合，發(fā)揮兩者優(yōu)點(diǎn)，一方面降壓迅速、起效快，另一剛面藥效穩(wěn)定、作用持久，符合高效安全的治療標(biāo)準(zhǔn)。5.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定，生耗能低。 6.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)
等處理。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明藥物的效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳藥物粒徑大小分析
本發(fā)明的最優(yōu)配比經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴呈類(lèi)球形，分散性好，無(wú)粘連；經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測(cè)其直徑分布在10. I 50. 7nm之間，平均粒徑為22. 89 nm。試驗(yàn)例2本發(fā)明復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過(guò)以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀(guān)察本發(fā)明復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀(guān)察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以10 000r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min，離心試驗(yàn)后，本發(fā)明復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無(wú)色、透明玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10(1，分別于1(1、2(1、4(1、6(1、8(1、10(1取樣觀(guān)察。結(jié)果表明復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無(wú)色、透明玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀(guān)察。結(jié)果表明，復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶?jī)?nèi)，置于(25±2)°C、相對(duì)濕度(60±5)%條件下12個(gè) 月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下，復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的外觀(guān)一直保持澄明、均一，未見(jiàn)分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的螺內(nèi)酯含量隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線(xiàn)提供的線(xiàn)性回歸方程，計(jì)算出復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的有效期為29. 62個(gè)月。試驗(yàn)例3大鼠尾部測(cè)壓法測(cè)定復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的藥效(與市售螺內(nèi)酯片對(duì)比)
SHR大鼠3只隨機(jī)分為3 組，每組10只，分別設(shè)為SHR陽(yáng)性對(duì)照組、螺內(nèi)酯片組、復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳組(以實(shí)施例I制備的產(chǎn)品為試驗(yàn)品)，分別給予螺內(nèi)酯片溶液、復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳各20 mg/kg*d,溶于飲水中，均從飲水中給藥，I次/d，連續(xù)14周。WKY6只為正常對(duì)照組，對(duì)照組不給藥物，飲水不限。測(cè)量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測(cè)壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測(cè)壓I次，以后每隔兩周測(cè)I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見(jiàn)表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s , n = 6)_
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳藥物，其特征在于，該納米藥物由下列質(zhì)量百分的原料組成螺內(nèi)酯I % 15%、表面活性劑15% 35%、助表面活性劑5% 20%、油5% 20%、山楂提取物0.5% 10%、細(xì)辛提取物0.5% 10%、余量為蒸餾水，上述成分的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧乙烯醚-40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種； 所述的油是大豆油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯中的任意一種； 所述的助表面活性劑是無(wú)水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇600中的任意一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳藥物，其特征在于，該納米乳的粒徑在I IOOnm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)方螺內(nèi)酯納米乳藥物，該納米藥物由下列質(zhì)量百分的原料組成螺內(nèi)酯1％～15％、表面活性劑15％～35％、助表面活性劑5％～20％、油5％～20％、山楂提取物0.5％～10％、細(xì)辛提取物0.5％～10％、余量為蒸餾水，上述成分的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明將螺內(nèi)酯制備成納米乳劑型后，明顯增加了透過(guò)血腦屏障的能力、顯著提高了原藥的生物利用度，延長(zhǎng)了藥物的半衰期，減少給藥次數(shù)；納米乳提高了螺內(nèi)酯的藥物溶解及滲透能力，增加螺內(nèi)酯的穩(wěn)定性；而且與山楂和細(xì)辛的水提物復(fù)配后，具有明顯的協(xié)同作用，藥物療效發(fā)揮更加充分。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102697900SQ20121016370
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者孫江宏, 曹統(tǒng), 歐陽(yáng)五慶 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)