專利名稱：5-(取代胺基)-1，2，4-三唑并(1，5-a)嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的5-(取代胺基)-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物，其制備方法和含有這些衍生物的藥用組合物，還涉及該5-(取代胺基)-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物治療疾病的用途以及在制備適于治療疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)內(nèi)容是提供了通式(Ⅰ)的新的5-(取代胺基)-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物及其藥用的酸加合鹽
Q代表氫或者含有一個(gè)或多個(gè)氮和(或)氧原子的六元雜環(huán)基，環(huán)上可任選地帶有C1-4烷基取代基，Q或者是式S(O)PR3代表的基團(tuán)，式中P代表0，1，2;
R3代表直鏈或支鏈的C1-8烷基，C2-6烯基或苯基-(C1-4)烷基，后者可任選地帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或硝基取代基，或者是可任選被一個(gè)或多個(gè)硝基或三氟甲基取代的苯基;
Q或者是NR4R5代表的基團(tuán)，其中R4和R5各自代表氫、直鏈或支鏈C1-12烷基，C2-6烯基，苯基-(C1-4)烷基或二-(C1-4烷基)-胺基-(C1-6烷基);
R1和R2各自代表氫或直鏈或支鏈C1-4烷基，或R1和R2共同構(gòu)成式(CH2)n-Y-(CH2)m代表的基團(tuán)，式中Y代表CH2基、硫原子、或式NR6代表的基團(tuán)，R6代表苯基-(C1-4)-烷基，n和m各自代表0，1，2，3，4或5;
Z代表式NR7R8表示的基團(tuán)，式中R7和R8各自代表氫、C2-6烯基，C3-8環(huán)烷基，金剛烷基或苯基-(C1-4)烷基，后者可任選地取代有一個(gè)或多個(gè)下面的基團(tuán)鹵素，羥基、C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基或硝基;(C1-4)烷胺基-(C1-6)烷基，二-(C1-4)烷胺基-(C1-6)烷基或C1-6烷基，后者可任選地被如下一個(gè)基團(tuán)取代羥基、氨基、羧基、嗎啉代羰基，〔4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基〕-羰基，(C1-4)-烷氧羰基或含有一個(gè)或多個(gè)氮和(或)氧原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，雜環(huán)還可任選地與苯環(huán)并合;或者R7和R8共同形成式(CH2)jW-(CH2)k代表的基團(tuán)，式中j和k代表1，2或3，W代表氧、CH2或CHOH，或者是NR10代表的基團(tuán)，R10代表氫，C1-4烷氧羰基，或C1-4烷基，后者可任選地帶有羥基或苯基;
Z或是式SR9代表的基團(tuán)，式中R9代表被(C1-4)烷氧羰基取代的C1-4烷基，式(Ⅰ)的限制條件是，Q若代表氫或者是S(O)PR3基團(tuán)，則R1和R2不是氫或C1-4烷基。
本發(fā)明包括了通式(Ⅰ)化合物的所有互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的生物活性。主要有正性變力性和抗心絞痛作用，還有抗急性炎癥，抑制潰瘍和胃酸分泌，而且還有較弱的安定、解痙和止痛作用。
本說明書中所用的“烷基”一詞，是指含有給定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基(例如甲基，乙基，叔丁基，正丁基等)。“烯基”是指含至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈脂肪烴基(例如乙烯基，烯丙基，2-丙烯基，甲基烯丙基，丁烯基等)。“苯基-(C1-4)烷基”是指C1-4烷基中至少一個(gè)氫原子被苯基取代(例如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基等)?！巴榘坊榛焙汀岸榘坊榛卑ê薪o定碳原子數(shù)的烷基(例如甲胺基甲基，甲胺基乙基，乙胺基異丙基，二甲胺基丙基，二甲胺基乙基，二異丙胺基乙基等)。
“雜環(huán)基”是指含有一個(gè)或多個(gè)氮和(或)氧原子的五元或六元、芳香的、部分飽和的或完全飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)還可任選地與-苯環(huán)并合(例如哌啶基，嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噠嗪基、異噁唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑啉基，吡喃基，4-(1-芐基哌嗪基)，3-吲哚基等)。
“C1-4烷氧羰基”可以是，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丁氧羰基等?！癈3-8環(huán)烷基可以是，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等?！胞u原子”包括氟、氯、溴和碘。
通式(Ⅰ)化合物的藥用鹽可以是與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。藥用酸加合鹽可提及的例如有鹽酸鹽，氫溴酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽，富馬酸鹽和乙基磺酸鹽。
通式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選代表有如下的衍生物及其藥用鹽2-(甲硫基)-5-｛N-(3-嗎啉代丙基)｝-胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，5-(二乙胺基)-7-甲基-2-嗎啉代-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶，2-(1-甲基乙硫基)-5-｛N-(3-嗎啉代丙基)｝-胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，2-(乙硫基)-5-｛N-(3-嗎啉代乙基)｝-胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，2-(甲硫基)-5-｛N-(2-嗎啉代乙基)｝-胺基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫-環(huán)癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并-〔1，5-a〕-嘧啶。
本發(fā)明的另一內(nèi)容是提供了通式(Ⅰ)的5-(取代胺基)-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物及其藥用鹽的制備方法，該方法是將通式(Ⅱ)的三唑并合衍生物與通式(Ⅲ)的胺或硫醇反應(yīng)
式(Ⅱ)中Q，R1和R2的含義如前所述，L代表離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵素，O-三烷基硅烷基，O-烷基磺?；騉-芳基磺?；?，式(Ⅲ)中Z的含義同前所述。如若需要，可將通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成其藥用酸的加合鹽，或由其酸加合鹽游離出通式(Ⅰ)的堿，或?qū)⑼ㄊ?Ⅰ)堿的一種酸加合鹽轉(zhuǎn)變成另一種酸加合鹽。
反應(yīng)若用胺進(jìn)行，即與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，式中Z為NR7R8，則可用過量的胺作為溶劑。在這種情況下對(duì)于1摩爾的通式(Ⅱ)三唑并合衍生物至少要用2摩爾胺。當(dāng)用等摩爾量的胺或用通式(Ⅲ)為硫醇進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，最好是在溶劑中進(jìn)行。通式(Ⅱ)中L代表鹵素，O-烷基磺?；騉-芳基磺?；幕衔锱c通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)時(shí)，在質(zhì)子性溶劑、極性非質(zhì)子溶劑或非極性非質(zhì)子溶劑中、有酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行。質(zhì)子性溶劑優(yōu)選為脂肪醇或二醇，極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選為乙腈，二甲基甲酰胺或四氫呋喃，非極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選為苯或其同系物，1，2-二氯乙烷、氯苯或氯仿。堿性的酸結(jié)合劑優(yōu)選用叔胺，例如三乙胺。
當(dāng)通式(Ⅱ)L為O-三烷基硅烷基的化合物與等摩爾量的胺或通式(Ⅲ)中Z為SR9基的硫醇反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑或非極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選為乙腈，二甲基酰胺或四氫呋喃，非極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選為苯、鹵代苯，1，2-二氯乙烷或氯仿。也可以將存在于反應(yīng)混合物中就地生成的通式(Ⅱ)的O-三烷基硅醚與通式(Ⅲ)的胺或硫醇反應(yīng)。在這種情況下，用于制備通式(Ⅱ)化合物的硅烷化試劑要過量以作為溶劑。
反應(yīng)溫度可在室溫到所用溶劑或過量胺的沸點(diǎn)之間，優(yōu)選的是在30℃到80℃之間。
這樣得到的通式(Ⅰ)化合物可用已知方法自反應(yīng)混合物中分出，可從反應(yīng)混合物中直接結(jié)晶出，或加水沉出，并過濾收集。若分出的是油狀物，可用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取，用已知的方法蒸干和純制。
按照我們的實(shí)驗(yàn)，作為原料的通式(Ⅱ)化合物可由已知的通式(Ⅳ)化合物制備，將通式(Ⅳ)的氧代轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，優(yōu)選無機(jī)鹵化物，硅烷試劑，烷基或芳基磺酰鹵化物。
通式(Ⅲ)的胺和硫醇為市售產(chǎn)品。
通式(Ⅰ)化合物具有有價(jià)值的正性變力性作用和抗心絞痛作用，這些活性還輔以抗急性炎癥，抑制潰瘍和胃酸分泌，而且還有較弱的安定、解痙和止痛作用。
以下的試驗(yàn)顯示了通式(Ⅰ)化合物的上述活性1.對(duì)麻醉貓的正性變力性作用實(shí)驗(yàn)是用麻醉的雌雄貓進(jìn)行，靜脈注射氯醛糖-烏拉坦(40/300mg/kg，體積是1ml/kg)。將聚乙烯導(dǎo)管經(jīng)右鎖骨下動(dòng)脈插到左心室，變力性活性用左心室壓力曲線對(duì)時(shí)間的一階導(dǎo)數(shù)(dp/dtmax)來測(cè)定。另一導(dǎo)管從左股動(dòng)脈插到腹動(dòng)脈的上三分之一處測(cè)量血壓，用Statham P23Db傳感器和HSE(Hugo Sachs電子公司)放大器測(cè)定壓力。這樣得到的信號(hào)用WR3101型記錄器Mark Ⅶ多導(dǎo)儀記錄，受試化合物經(jīng)股靜脈插管給藥。
表Ⅰ列出的正性變力效應(yīng)(dp/dtmax)表征了化合物的作用。
表Ⅰ正性變力性作用
表1(續(xù))
由表Ⅰ可以證明，通式(Ⅰ)化合物增加的dp/dtmax值與劑量相關(guān)，該數(shù)值是心肌收縮力的特征值。同時(shí)，兩個(gè)對(duì)照化合物即使在高劑量(10mg/kg)下，也未超過50%。按同等劑量計(jì)，本發(fā)明化合物的效力比對(duì)照化合物高1.5-3.5倍。
2.對(duì)豚鼠的正性變力性作用本實(shí)驗(yàn)按照Alousi所述方法進(jìn)行(Alousi，A.A.等J.Cardiovasc.Pharmacol.5，804-811(1983))。體重400-600g豚鼠猛擊頭部昏后放血。取出心臟除去右心房，放到37℃改良的臺(tái)洛德溶液中。然后加2.1g預(yù)負(fù)荷，電刺激方搏為2Hz速率，持續(xù)時(shí)間0.5ms。用多導(dǎo)儀記錄該離體器官的收縮力對(duì)時(shí)間的一階導(dǎo)數(shù)(dp/dt)和心房的頻率。這樣得到的數(shù)據(jù)計(jì)算變化的百分率，結(jié)果列于表Ⅱ。
化合物的正性變力性作用顯著地超過對(duì)照物。此外，本發(fā)明化合物少有心動(dòng)過速作用。
3.a)對(duì)大鼠的抗心絞痛作用本實(shí)驗(yàn)按照Leitold所述方法進(jìn)行〔Leitold，M.和Laufen，HArzneimittel Forschung33，1117-1121(1983)〕。體重180-220g大鼠用氯醛糖-烏拉坦麻醉(70/700mg，ip)麻醉。心電圖用針形電極在標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)上記錄。用加壓素(1NE/kg，i.v.)誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性冠脈機(jī)能不全。對(duì)照組和治療組在給加壓素之前和以后測(cè)定心電圖T波的高度，受試化合物在用加壓素處理之前2分鐘靜脈給藥。表ⅢA列出了化合物的ED50值。
由表ⅢA可以看出，受試化合物優(yōu)于對(duì)照化合物，比心可定的效力強(qiáng)3-4倍。
3.b)狗的冠脈流量試驗(yàn)用體重10-26kg雌雄兼有的幼年雜種狗做實(shí)驗(yàn)。受試化合物靜脈注射1-5-10g/kg。
動(dòng)物用戊巴比妥麻醉(Nembutal.Serva出品)，人工呼吸(RO-5型)。開胸后用電磁流量計(jì)(Godard Statham，SP2202型)連續(xù)測(cè)定狗的左冠脈前降支血流量。平均動(dòng)脈血壓在頸動(dòng)脈處用Statham計(jì)(P23Db型)記錄。心肌收縮力的變化用固定在左心室前壁的微肌力計(jì)(SG-01型，Experimetria出品)作等長(zhǎng)跟蹤。收集的數(shù)據(jù)是心肌收縮力的一階導(dǎo)數(shù)，以跟蹤收縮和舒張速率的變化。數(shù)據(jù)用Medicor CH-61型儀器記錄。左前脈壁的組織血流的變化用所謂熱清除法(Golenhofen 1964)于Radelkis直接記錄儀上記錄。心率的變化也要跟蹤。計(jì)算冠狀動(dòng)脈的傳導(dǎo)率(平均冠脈血流量與平均血壓之比)。平均值用統(tǒng)計(jì)學(xué)的Student檢驗(yàn)、回歸分析和多重t檢驗(yàn)加以估算。數(shù)據(jù)列于表ⅢB中。
＊N，N-二乙基-5-甲基-〔1，2，4〕三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-胺由以上數(shù)據(jù)可以看出受試化合物可改善冠脈血流量，它們比對(duì)照物更有效。
4.抗炎作用(角叉菜水腫抑制作用)本實(shí)驗(yàn)是按Winter等的方法(Winter，C.A.等Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547(1962)用體重為150-180g大鼠進(jìn)行。1%角叉菜懸浮液0.1ml皮下注射到一個(gè)后爪的足底部。大鼠禁食12小時(shí)，可自由飲水。受試化合物治療前1小時(shí)，大鼠灌胃自來水30ml/kg，經(jīng)口給受試化合物或賦形劑，體積為10ml/kg，1小時(shí)后給角叉菜。在注射前和注射后3小時(shí)用體積描記儀測(cè)量受處理的一只爪的體積，方法是由于體積改變而產(chǎn)生的液體置換用毫升表示。受處理爪的體積與對(duì)照組的比較。用回歸線方法確定產(chǎn)生30%抑制作用(ID30)的劑量，結(jié)果列于表Ⅳ。
表Ⅳ抗炎作用
由表Ⅳ可以看出，一個(gè)受試化合物的效力比對(duì)照物強(qiáng)3-9倍，3個(gè)衍生物的效力比撲熱息痛強(qiáng)1.5-2.5倍，3個(gè)化合物的效力可認(rèn)為與撲熱息痛相同。
5.自動(dòng)性抑制活性本實(shí)驗(yàn)按照Borsy等的方法進(jìn)行(Arch.Int.Pharmcodyn.124 1-2(1960))。數(shù)組小鼠，每組3只，口服給不同劑量的受試化合物，然后放入Dews儀中。該儀器計(jì)數(shù)30分鐘內(nèi)切斷紅外線的次數(shù)。抑制作用的表示法是相對(duì)于對(duì)照組動(dòng)物切斷次數(shù)的百分率。對(duì)照化合物(眠爾通)劑量為100mg/kg時(shí)是無活性的。
表Ⅴ
表Ⅴ可以證明，受試化合物的活性超過了對(duì)照物。
6.麻醉增強(qiáng)作用數(shù)組小鼠，每組6只，口服受試化合物。1小時(shí)后，靜脈注射已瑣巴比妥〔5-(1-環(huán)己烯基)-1，5-二甲基巴比妥酸〕，劑量為40mg/kg，對(duì)照組只用已瑣巴比妥處理以誘發(fā)睡眠，記錄睡眠持續(xù)時(shí)間。如果一只小鼠的持續(xù)睡眠時(shí)間超過對(duì)照組平均值2.5倍，可認(rèn)為是陽性反應(yīng)。陽性反應(yīng)的頻率可用相對(duì)于對(duì)照組動(dòng)物得到的數(shù)值的百分率表示。對(duì)照化合物(眠爾通)在劑量為100mg/kg時(shí)是無活性的。
表Ⅵ
以上數(shù)據(jù)證明受試化合物的活性超過對(duì)照物。
7.對(duì)小鼠的解痙作用本試驗(yàn)按照Benzinger和Hane的改良法進(jìn)行(Arch.Int.Pharmacodyn.167，245-249(1959))。雌雄小鼠(NMRI種，體得20-25g)口服受試化合物。1小時(shí)后腹腔注射戊四唑(6，7，8，9-四氫-5H-四唑氮草)，劑量為125mg/kg，記錄后肢的強(qiáng)直性痙攣。三甲雙酮(3，5，5-三甲基-噁唑烷-2，4-二酮)作為對(duì)照化合物。結(jié)果列于表Ⅶ中。
表Ⅶ化合物 戊四唑痙攣的抑制作用實(shí)施例號(hào) 劑量100mg/kg15 -50%18 -56%三甲雙酮 ED50＝400mg/kg表Ⅶ的數(shù)據(jù)表明，受試化合物的活性超過對(duì)照化合物。
8.胃酸分泌試驗(yàn)本試驗(yàn)按照Shay法進(jìn)行〔Shay，H.等Gastro enterology 5，45(1945)〕。雌雄大鼠(Wistar種，體重180-240g)禁食48小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天動(dòng)物在乙醚麻醉下進(jìn)行幽門結(jié)扎。手術(shù)前3小時(shí)口服受試化合物。手術(shù)4小時(shí)后將動(dòng)物麻醉，取胃，內(nèi)容物離心，在Topfer試劑存在下，用滴定法測(cè)定游離酸。與對(duì)照組相比，計(jì)算百分抑制率。結(jié)果列于表Ⅷ。
表Ⅷ化合物 劑量 抑制率%實(shí)施例號(hào) mg/kg.p.o.
23 200 951 200 75甲氰脒胍 200 91三硫嗪 400 63表Ⅷ的數(shù)據(jù)證明，受試化合物比對(duì)照化合物的效力更強(qiáng)。
本發(fā)明的另一內(nèi)容是提供了含有至少1個(gè)通式(Ⅰ)化合物或其藥用酸的加合鹽與適宜的惰性固體或液體的藥物載體混合而成的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可用已知的方法制備，是將有效成分與適宜的惰性的固體或液體載體相混合，并將混合物制成格林制劑。
本發(fā)明的藥物組合物可適于口服(例如片劑、丸劑、包衣丸劑、錠劑、硬或軟明膠膠囊，溶液、乳液或懸浮液)，胃腸外用藥(例如注射液)或直腸用藥(栓劑)。
片劑、包衣片劑、錠劑、硬明膠膠囊的載體例如可用乳糖，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉，滑石粉，碳酸鎂，硬脂酸鎂，碳酸鈣，硬脂酸或其鹽。作為軟明膠膠囊的載體例如可用植物油，脂肪，臘或適于相容的聚醇等。作為溶液和糖漿劑的載體例如可用水，聚醇(聚乙二醇)，蔗糖或葡萄糖，注射液可以包括例如水，醇類，聚醇，甘油或植物油作為載體。栓劑可用例如油類、臘類、脂肪或適于相容的聚醇。
此外，藥物制劑可包含制藥工業(yè)中常用的助劑，例如濕潤(rùn)劑，矯味劑，芳香物質(zhì)，可改變滲透壓的鹽類，緩沖劑等。藥物制劑也可以含有其它的活性成分。
通式(Ⅰ)化合物選用片劑或膠囊劑形式口服進(jìn)行治療。特別優(yōu)選的是含有大約50mg有效成分的膠囊劑或片劑。
通式(Ⅰ)化合物的日服劑量可有很大的變動(dòng)幅度，這取決于數(shù)種因素，例如有效成分的活性，患者的狀態(tài)和年令，疾病的嚴(yán)重程度等?？诜┝客ǔＪ?-1000mg/日，優(yōu)選為10-200mg/日。應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出，這些劑量只具參考意義，服用劑量須由醫(yī)生決定。
本發(fā)明的另一內(nèi)容是提供了使用通式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽制備具有特定正性變力性和抗心絞痛作用的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個(gè)內(nèi)容是提供了強(qiáng)心和抗心絞痛的治療方法，該方法是給患者以有效量的通式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽。
下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例15-(二乙胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶4.81g(0.02mole)5-氯-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶懸浮于30ml2-丙醇中。2.93g(0.04mole)二乙胺加到此懸浮液中，混合物加熱沸騰1.5小時(shí)。得到的溶液蒸干，結(jié)晶性剩余物懸浮于40ml水中，過濾，水洗，干燥后稀甲醇重結(jié)晶，收得量5.32g(96%)。
mp119-120.5℃按照實(shí)施例1的方法，用通式(Ⅱ)的適宜的三唑并合衍生物與通式(Ⅲ)適宜的胺反應(yīng)，制備如下的衍生物。
實(shí)施例25-〔N-(3-羥丙基)〕胺基-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.25g(94%)，mp170-171.5℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例35-(烯丙胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.07g(97%)，mp166-167.5℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例45-(二烯丙基胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.55g(92%)，mp110-111.5℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例55-(環(huán)己基胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.97g(98%)，mp114-116℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例65-(芐胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.95g(95.5%)，mp158-159.5℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例75-(4-氯芐胺基)-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量6.71g(97.5%)，mp162-164℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例82-(甲硫基)-5-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.71g(98%)，mp162-163.5℃(甲醇水溶液重結(jié)晶)實(shí)施例95-〔4-(2-羥乙基)哌嗪代〕-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-嘧啶實(shí)施例102-(甲硫基)-5-〔N-(2-嗎啉代乙基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量6.55g(98%)，mp210-212℃(甲醇重結(jié)晶)
實(shí)施例115-〔N-雙(2-羥乙基)胺基-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.5g(80%)，mp167-169℃(甲醇水溶液重結(jié)晶)實(shí)施例125-〔N-(2-羥乙基)胺基-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量4.93g(81%)，mp216-217.5℃(甲醇重結(jié)晶)實(shí)施例135-(烯丙胺基)-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.71g(95%)，mp165.5-167℃(甲醇重結(jié)晶)實(shí)施例145-(二烯丙基胺基)-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量6.60g(97%)，mp117-120℃(甲醇重結(jié)晶)實(shí)施例152，5-二嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量6.08g(92%)，mp211-213℃(異丙醇水溶液重結(jié)晶)實(shí)施例16
2-嗎啉代-5-哌啶代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量6.30g(96%)，mp207-208.5℃(甲醇水溶液重結(jié)晶)實(shí)施例172-嗎啉代-5-〔N-(3-嗎啉代丙基)〕胺基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.58g(72%)，mp167-169℃(甲醇重結(jié)晶)實(shí)施例182-(甲硫基)-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕-6，7，8，9-四氫二-1，2，4-三唑并〔1，5-b〕喹唑啉收得量5.85g(85%)，mp162-163℃(異丙醇重結(jié)晶)實(shí)施例192-(甲硫基)-5-〔N-(3-嗎啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔1，5-b〕嘧啶收得量6.13g(84.5%)，mp163-164℃(甲醇重結(jié)晶)實(shí)施例205-(4-甲基哌嗪代)-2-(甲硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量5.80g(91%)，mp174-175℃(異丙醇重結(jié)晶)實(shí)施例215-(芐胺基)-2-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量5.32g(73%)，mp191-193℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例225-〔N-(3-二甲胺基丙基)〕胺基-2-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量4.39g(61%)，mp182-184℃(甲醇水溶液重結(jié)晶)實(shí)施例235-(二乙胺基)-7-甲基-2-嗎啉代-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕嘧啶收得量4.50g(77.5%)，mp127-129℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例245-〔N-芐基-N-(2-羥乙基)〕胺基-7-甲基-2-嗎啉代-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.34g(72.5%)，mp159-160.5℃(甲醇重結(jié)晶)實(shí)施例252，5-二嗎啉代-7-甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-水合物收得量6.32g(98%)，mp188-190℃(異丙醇-水重結(jié)晶)實(shí)施例265-(二乙胺基)-2-(二甲胺基)-7，8-二氫-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.43g(88.5%)，mp124-126℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例275-〔N-(2-羥乙基)〕胺基-2-(甲硫基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶將2.44g(0.04mole)2-氨基乙醇加到4.81g(0.02mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕，嘧啶于20ml 2-丙醇的懸浮液中，反應(yīng)混合物加熱使沸騰1.5小時(shí)。冷卻后，冷懸浮液加水稀釋，攪拌片劑，最后析出結(jié)晶，濾集，用水洗滌。
收得量5.04g(95%)，mp191-192℃(甲醇重結(jié)晶)下面的衍生物是按實(shí)施例27的方法由通式(Ⅱ)的適宜的三唑并合化合物與通式(Ⅲ)的適宜的胺反應(yīng)而制得實(shí)施例285-(二乙胺基)-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量5.13g(88%)，mp121-122℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例292-(1-甲基乙硫基)-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量7.08g(94%)，mp190-191℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例30
2-(1-甲基乙硫基)-5-〔N-(3-嗎啉代丙基)〕-胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-二唑并〔5，1-b〕-喹唑啉收得量6.68g(85.5%)，mp140-141℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例312-(乙硫基)-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉收得量6.31g(87%)，mp156-158℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例322-(乙硫基)-5-〔N-(3-嗎啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉收得量6.78g(90%)，mp154-155℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例335-(二乙胺基)-7-甲基-2-嗎啉代-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕嘧啶收得量4.36g(75%)，mp127-128℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例342-甲硫代-5-〔N-(3-嗎啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉收得量6.24g(86%)，mp163.5-165℃(異丙醇重結(jié)晶)實(shí)施例352-甲硫基-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫-環(huán)癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕嘧啶。
將1.11g(0.011mole)三乙胺和1.43g(0.011mole)2-氨基乙基嗎啉相繼加到3.39g(0.01mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫-環(huán)癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于10.0ml 2-丙醇的懸浮液中，反應(yīng)混合物加熱沸騰2小時(shí)。真空蒸除2-丙醇，剩余物懸浮水中，濾集結(jié)晶，水洗。收得量3.80g(87.5%)，mp134-136℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)下面的衍生物是按照上述實(shí)施例35的方法由通式(Ⅱ)的適宜的三唑并合化合物與通式(Ⅲ)的適宜的胺反應(yīng)制得的實(shí)施例362-嗎啉代-5-〔N-(3-嗎啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量3.81g(95%)，mp163-165℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例372-甲硫基-5-〔N-(2-嗎啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-10H-環(huán)庚三烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕-嘧啶4.84g(0.018mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-10H-環(huán)庚三烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶懸浮于15ml2-丙醇中，向該懸浮液中依次加入2.02g(0.02mole)三乙胺和2.60g(0.02mole)2-氨基乙基嗎啉，加熱沸騰1小時(shí)。冷后加水稀釋，析出的結(jié)晶濾集，水洗。
收得量6.28g(96%)，mp173-174℃(乙腈重結(jié)晶)下面的衍生物是按照上述實(shí)施例的方法，由通式(Ⅱ)適宜的三唑并合衍生物與通式(Ⅲ)適宜的胺反應(yīng)制得的實(shí)施例382-甲硫基-5-〔N-(3-嗎啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-10H-環(huán)庚三烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕-嘧啶收得量6.47g(95%)，mp150.5-151℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例392-甲硫基-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-7，8-二氫-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔5，1-a〕-喹唑啉收得量5.48g(83%)，mp123-124.5C(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例402-甲硫基-5-〔N-2-哌啶代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉收得量5.68g(91%)，mp140-141℃(異丙醇重結(jié)晶)實(shí)施例412-甲硫基-5-〔N-(2-吡咯烷代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕-喹唑啉收得量5.51g(92%)，mp130-132℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例42
5-(4-羥丁胺基)-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量3.67g(69.5%)，mp140-142℃(丙酮-水重結(jié)晶)實(shí)施例437-芐基-2-甲硫基-5-〔N-(3-嗎啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶2.02g(0.014mole)3-氨基丙基嗎啉加到2.42g(0.007mole)7-芐基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于10ml 2-丙醇的懸浮液中，反應(yīng)混合物加熱沸騰1小時(shí)，冷卻后濾集析出的結(jié)晶，用2-丙醇和水洗滌。
收得量3.00g(94.5%)，mp166-168℃(分解)(乙腈重結(jié)晶)下面的衍生物是按照上述實(shí)施例43的方法，由通式(Ⅱ)適宜的三唑并合化合物與通式(Ⅲ)適宜的胺反應(yīng)制得的實(shí)施例442-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量2.08g(97%)，mp185-186℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例452-甲硫基-5-哌啶代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉收得量2.08g(98%)，mp187-188℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例468-芐基-2-甲硫基-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕-胺基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶將1.215g(0.012mole)三乙胺和1.56g(0.012mole)2-氨基乙基嗎啉依次加到4.17g(0.012mole)8-芐基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于12ml 2-丙醇的懸浮液中，反應(yīng)混合物加熱沸騰1.5小時(shí)。濾集析出的結(jié)晶，用冷2-丙醇和水洗滌。
收得量4.64g(88%)，mp185-188℃(乙腈重結(jié)晶)下面的衍生物是按照上述實(shí)施例46的方法，由通式(Ⅱ)適宜的三唑并合化合物與通式(Ⅲ)適宜的胺反應(yīng)制得的實(shí)施例477-芐基-2-甲硫基-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕-胺基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量4.17g(79%)，mp151-153℃(分解)(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例485-(1-金剛烷胺基-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量3.41g(80%)，mp205-206.5℃(分解)(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例49
5-｛N-〔2-(1H-3-吲哚基)乙基)〕胺基｝-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量4.15g(95%)，mp245.5-247.5℃(二甲基甲酰胺重結(jié)晶)實(shí)施例502-甲硫基-5-(4-甲氧基芐胺基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶將6.04g(0.044mole)4-甲氧芐胺加到5.05g(0.021mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于30ml 2-丙醇懸浮液中，反應(yīng)混合物加熱沸騰1.5小時(shí)。真空蒸除溶劑，剩余物溶于氯仿中，水洗兩次，氯仿層用無水Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)至恒重。油狀物懸浮于乙醚中，濾集得到的結(jié)晶性產(chǎn)物，乙醚洗滌。
收得量6.35g(88.5%)，mp130.5-132℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例517-芐基-5-(二乙胺基)-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶0.69g(0.002mole)7-芐基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶懸浮于3ml2-丙醇中，將0.44g(0.006mole)二乙胺加到此懸浮液中，反應(yīng)混合物加熱沸騰半小時(shí)。得到的溶液真空蒸發(fā)至干，剩余物溶于氯仿，溶液用水萃取2次，氯仿層經(jīng)無水Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)至恒重，油狀物懸浮于乙酸乙酯中，過濾，用冷乙酸乙酯洗滌。
收得量0.53g(69%)，mp111-113℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例522-(二甲胺基)-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-7，8-二氫-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶將2.125(0.021mole)三乙胺和2.73g(0.021mole)2-氨基乙基嗎啉依次加到5.40g(0.02mole)2-(二甲胺基)-5-氯-7，8-二氫-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕，嘧啶于20ml 2-丙醇的懸浮液中，反應(yīng)混合物加熱沸騰1小時(shí)。冷卻后析出三乙胺鹽酸鹽，濾除并用2-丙醇洗滌，濾液真空蒸發(fā)至干，剩余物溶于氯仿中，得到的溶液用水洗滌2次，無水Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)。油狀產(chǎn)物懸浮于乙酸乙酯中，濾集析出的結(jié)晶性產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌。
收得量5.42g(74.5%)，mp110-113℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)下面的衍生物是按照上述實(shí)施例52的方法，由通式(Ⅱ)適宜的三唑并合衍生物與通式(Ⅲ)適宜的胺反應(yīng)制得的實(shí)施例532-(二甲胺基)-5-〔N-(3-嗎啉代丙基)〕胺基-7，8-二氫-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶收得量5.35g(71%)，mp86-89℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例54
5-(4-芐基哌嗪代)-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶9.62(0.04mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶懸浮于160ml 2-丙醇中。然后把14.17g(0.14mole)三乙胺和11.47g(0.046mole)N-芐基哌嗪二鹽酸鹽相繼加到此懸浮液中，在30℃水浴上攪拌8小時(shí)。濾集析出的結(jié)晶，用2-丙醇和大量水洗滌。
收得量13.65g(91%)，mp151-153℃(丙酮重結(jié)晶)實(shí)施例555-〔N-(3-羥丙基)〕胺基-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶將3.15g(0.042mole)3-氨基-1-丙醇加到5.59g(0.02mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于40ml異丙醇的懸浮液中，混合物加熱沸騰1小時(shí)。真空蒸除溶劑，剩余物溶于氯仿，用少量硅膠處理，過濾，真空蒸干。
收得量5.69g(89.5%)，mp185-187℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例565-(叔丁胺基)-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶將3.08g(0.042mole)叔丁胺加到1.20g(0.005mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于10ml 2-丙醇的懸浮液中。混合物于50℃油浴中攪拌10小時(shí)。得到的溶液真空蒸發(fā)，剩余物懸浮于水中，濾集，水洗。收得量1.20g(86%)，mp121-122.5℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例575-叔丁胺基-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶6.02g(0.025mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶懸浮于20ml甲醇中。將7.31g(0.1mole)叔丁胺加到該懸浮液中，于25℃攪拌此混合物10小時(shí)。真空蒸發(fā)此溶液至干，剩余物懸浮水中，濾集析出的結(jié)晶，用水洗滌。
收得量2.76g(40%)，mp120-121.5℃(乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合液重結(jié)晶)實(shí)施例58(2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶硫代乙酸乙酯將3.90g(0.0385mole)三乙胺和4.21g(0.035mloe)巰基乙酸乙酯依次加到9.80g(0.035mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于70ml乙醇的懸浮液中。在短時(shí)間內(nèi)該懸浮液變稠厚，于30℃攪拌2.5小時(shí)，濾集析出的結(jié)晶，用醇水溶液洗滌。
收得量11.35g(89%)，mp123.5-125.5℃(乙醇-水中重結(jié)重結(jié)晶)實(shí)施例59(2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶)硫代乙酸乙酯按實(shí)施例58所述的方法，只是用適宜的甲硫代衍生物作為原料，并且反應(yīng)混合物于50℃攪拌1小時(shí)。
收得量9.54g(84%)，mp108-109℃(乙醇重結(jié)晶)實(shí)施例60N-〔2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶〕甘氨酸乙酯17.30g(0.071mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶和14.0g(0.1mole)甘氨酸乙酯鹽酸鹽懸浮于80ml乙醇中，然后向其中滴加18.20g(0.18mole)三乙胺，反應(yīng)混合物于30-35℃攪拌6小時(shí)。稠厚的懸浮液用250ml水稀釋，然后濾集析出的白色結(jié)晶，用水洗滌。
收得量21.67g(98%)，mp128-129℃(乙醇-水重結(jié)晶)實(shí)施例61N-〔2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基〕甘氨酸乙酯按照實(shí)施例60的方法，只是當(dāng)用1mole含氯衍生物時(shí)，用甘氨酸乙酯鹽酸鹽1.2mole，反應(yīng)混合物于30-35℃攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物懸浮于水中，濾集后用水洗滌。
收得量10.94g(89%)，mp128-129℃(乙醇-水重結(jié)晶)實(shí)施例62N-(2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)甘氨酸乙酯將19.54g(0.14mole)甘氨酸鹽酸鹽加到9.80g(0.035mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于50ml的乙醇懸浮液中，然后向其中滴加17.71g(0.175mole)三乙胺，混合物于40℃水浴中攪拌20小時(shí)。真空除去溶劑，剩余的結(jié)晶性產(chǎn)物懸浮于水中，濾集，水洗。剩余物溶解于少量含有1%甲醇的氯仿，用少量硅膠處理，過濾，真空蒸發(fā)至干，得到N-(2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶基)甘氨酸乙酯二水合物，mp78-82℃，于60℃真空干燥，得到相應(yīng)的乙酯。
收得量7.20g(61.5%)，mp145-147℃(乙醇-水重結(jié)晶)實(shí)施例632-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉
0.51g(0.0017mole)5-溴-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉懸浮于2ml 2-丙醇中，加入0.30g(0.0034mole)嗎啉，反應(yīng)混合物加熱沸騰半小時(shí)。冷卻后，濾集析出的結(jié)晶，依次用2-丙醇、水和2-丙醇洗。
收得量0.49g(94%)，mp182-184℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例642-甲硫基-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉9.45g(0.04mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)酮懸浮于16.14g(0.1mole)六甲基二硅胺中，將13.02g(0.1mole)2-氨基乙基嗎啉和0.76g(0.004mole)對(duì)-甲苯磺酸-水合物依次加到該懸浮液中，反應(yīng)混合物于170-175℃油浴中攪拌6小時(shí)，此時(shí)作為副產(chǎn)物形成的六甲基乙硅醚被蒸餾出，棕色的溶液冷卻到90℃，粘稠的懸浮液用2-丙醇稀釋，冷到室溫，濾集析出的結(jié)晶，用2-丙醇洗滌。
收得量12.87g(924%)，mp164-165℃(異丙醇重結(jié)晶)實(shí)施例652-〔3-(二甲胺基)丙胺基〕-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉按照實(shí)施例64的方法，只是反應(yīng)是在150-155℃進(jìn)行。
收得量9.49g(78.5%)，mp174-176℃(乙腈重結(jié)晶)
實(shí)施例662-〔3-(二甲胺基)丙胺基〕-5-〔N-3-嗎啉代丙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉按照實(shí)施例64的方法，只是反應(yīng)是在150-155℃進(jìn)行。
收得量7.70g(61.5%)，mp159-161℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例672-(甲磺?；?-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉將13.02g(0.1mole)2-氨基乙基嗎啉和0.38g(0.002mole)對(duì)-甲苯磺酸-水合物加到5.37g(0.02mole)2-(甲磺酰基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮于16.14g(0.1mole)六甲基二硅胺的懸浮液中。反應(yīng)混合物于170-175℃油浴中加熱攪拌16小時(shí)。冷卻后，棕色的溶液分成兩相，傾出上層，稠厚的油狀下層加入氯仿中，用水萃取。無水Na2SO4干燥氯仿層后用硅膠處理，真空蒸發(fā)至干，剩余的褐色油狀物用15ml2-丙醇結(jié)晶。
收得量3.73g(49%)，mp162-164℃(異丙醇重結(jié)晶)實(shí)施例682-(甲磺?；?-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉0.57g(0.002mloe)5-氯-2-(甲磺?；?6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉懸浮于5ml 2-丙醇中。0.22g(0.0022mole)三乙胺和0.29g(0.0022mole)2-氨基乙基嗎啉依次加到該懸浮液中，于80℃加熱沸騰半小時(shí)。得到的溶液蒸發(fā)至干，剩余物懸浮于水中，濾集，用2-丙醇洗滌。
收得量0.31g(40.5%)，，p161-164℃(異丙醇重結(jié)晶)實(shí)施例69｛2-〔2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基〕胺基｝乙酸嗎啉鹽1.20g(0.005mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶懸浮于5ml 2-丙醇中。0.90g(0.005mole)4-甘氨酰嗎啉鹽酸鹽和1.01g(0.01mole)三乙胺依次加到懸浮液中，加熱沸騰2小時(shí)。濾集析出的結(jié)晶，用2-丙醇和水洗滌。
收得量1.45g(83%)，mp232-233.5℃(甲醇重結(jié)晶)實(shí)施例702-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉將0.35g(0.004mole)嗎啉加到0.51g(0.002mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-唑并〔5，1-b〕-喹唑啉于2ml乙腈的混懸液中。反應(yīng)混合物加熱沸騰1小時(shí)，冷后加入2ml水，濾集析出的結(jié)晶，先后用少量水和乙腈洗滌。
收得量;0.50g(82%)，mp182-184.5℃實(shí)施例711-〔2-｛2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基｝胺基〕乙?；?4-(2-羥乙基)哌嗪按照實(shí)施例70的方法，用通式(Ⅲ)的適宜的胺反應(yīng)，只是結(jié)晶不要用水洗滌。
收得量1.37g(70%)，mp203-204.5℃(乙醇重結(jié)晶)實(shí)施例722-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉按照實(shí)施例70的方法，只是用2ml二甲基甲酰胺作為溶劑，而不用乙腈。
收得量0.39g(64%)，mp181-184℃實(shí)施例732-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉按照實(shí)施例70的方法，只是用2ml二甲基甲酰胺作為溶劑，而不用乙腈。反應(yīng)混合物加熱沸騰3小時(shí)，而不是1小時(shí)。
收得量0.42g(69%)，mp181-183℃實(shí)施例74
2-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉按照實(shí)施例70的方法，只是用2ml二甲基甲酰胺作為溶劑，而不用乙腈。反應(yīng)混合物加熱沸騰3小時(shí)，而不是1小時(shí)。
收得量0.58g(95%)，mp180-182℃實(shí)施例752-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉按照實(shí)施例70的方法，只是反應(yīng)在1ml(1.00g≈0.01-15mole)嗎啉中進(jìn)行，反應(yīng)混合物加熱沸騰2小時(shí)，而不是1小時(shí)。
收得量0.50g(82%)，mp180-182.5℃實(shí)施例762-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉將0.35g(0.004mole)嗎啉加到0.51g(0.002mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于2ml苯的溶液中，反應(yīng)混合物加熱沸騰1.5小時(shí)。真空除去溶劑，結(jié)晶性剩余物懸浮于水中，濾集，先后用少量的水和乙腈洗滌。
收得量0.53g(87%)，mp182-184℃實(shí)施例772-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉按照實(shí)施例76的方法，只是用2ml氯仿作為溶劑，而不用苯，反應(yīng)混合物加熱沸騰2.5小時(shí)，而不是1.5小時(shí)。
收得量0.55g(90%)，mp182-183.5℃實(shí)施例782-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉將0.35g(0.004mole)嗎啉加到0.51g(0.002mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于2ml的二甲苯溶液中，反應(yīng)混合物加熱沸騰1小時(shí)，冷卻后加入乙醚稀釋。濾集析出的結(jié)晶，先后用乙醚、少量的水和乙腈洗滌。
收得量0.51g(83.5%)，mp181-183.5℃實(shí)施例792-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉按照實(shí)施例78的方法，只是用2ml氯苯作為溶劑，而不用二甲苯。
收得量0.39g(64%)，mp181-183℃實(shí)施例805-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-2-二烯丙胺基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.814g(0.003mole)2-二烯丙胺基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5〔9H〕-酮、3.87g(0.024mole≈5.0ml)六甲基二硅胺、3.12g(0.024mole≈3.12ml)2-嗎啉代乙胺和0.19g(0.001mole)對(duì)-甲苯磺酸-水合物的混合物于160℃攪拌3小時(shí)。冷卻到90℃滴加入20ml乙醇?；旌衔镌俜序v1小時(shí)，真空蒸發(fā)至干。剩余的棕色油狀物(大約4g)中加入20ml乙醚，濾集析出的結(jié)晶，用水洗滌。
收得量0.84g(73%)，mp131.5-133.5℃(環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液重結(jié)晶)實(shí)施例815-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-2-二烯丙胺基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶3.0g(0.023mole)2-嗎啉代乙胺和0.13g(0.001mole)無水硫酸銨加到1.60g(0.00466mole)2-二烯丙胺基-5-三甲基硅氧-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于1.55g(0.0096mole≈2.0ml)的六甲基二硅胺的溶液中，反應(yīng)混合物于160℃攪拌3小時(shí)，冷卻到90℃，小心滴加10ml甲醇?；旌衔镎舭l(fā)至干，剩余物用水懸浮，濾集析出的結(jié)晶，水洗。
收得量1.50g(83.8%)，mp132-133.5℃(環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液重結(jié)晶)實(shí)施例82
5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-2-二烯丙胺基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶0.81g(0.0062mole)2-嗎啉代乙胺加到0.81g(0.0028mole)2-二烯丙胺基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于3ml乙腈的溶液中，反應(yīng)混合物攪拌回流加熱1小時(shí)，冷卻后加入水3ml，濾集析出的結(jié)晶，用少量1∶1乙腈和水的混合物洗滌。
收得量0.45g(42%)，mp131-133℃實(shí)施例832-甲亞磺酰基-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)〕胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉3.91g(0.03mole)2-嗎啉代乙胺加到3.65g(0.0135mole)5-氯-2-甲亞磺?；?6，7，8，9-四氯-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于15ml乙腈的溶液中，反應(yīng)混合物攪拌加熱回流1小時(shí)。真空蒸干溶液，剩余的油狀物溶于25ml水中，水溶液用氯仿萃取，氯仿溶液用水洗，無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干。剩余物為4.8g油狀物。加入20ml乙酸乙酯得到結(jié)晶，濾集，用少量乙酸乙酯洗滌。
收得量4.23g(86%)，mp141-143℃實(shí)施例842-二烯丙胺基-5-〔4-乙氧羰基哌嗪代〕6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶將1.45g(0.0143mole≈2.0ml)三乙胺和2.26g(0.0143mole≈2.1ml)乙氧羰基哌嗪加到3.45g(0.012mole)2-二烯丙胺基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶10ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5小時(shí)，然后再加入1.08g(0.0068mole≈1.0ml)乙氧羰基哌嗪，再攪拌1小時(shí)，放置過夜。攪拌下滴加入10ml水，濾集析出的結(jié)晶性產(chǎn)物，水洗。
收得量2.68g(54.7%)，mp125-128℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例852-二烯丙胺基-5-〔4-乙氧羰基哌嗪代〕-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶馬來酸鹽按照實(shí)施例84制備的化合物2.06g(0.005mole)與0.81g(0.007mole)馬來酸于30℃溶于25ml乙酸乙酯中。同樣溫度下向溶液中加入30ml乙醚，混合物放置使結(jié)晶化。然后冷卻到0℃-5℃，濾集析出的結(jié)晶，用少量乙醚和乙酸乙酯的混合液(1∶1)洗洗。
收得量2.40g(90.9%)，mp87-92℃。
實(shí)施例865-〔N-乙基-N-(2-羥乙基)〕胺基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉將2.23g(0.022mole≈3.07ml)三乙胺和3.92g(0.044mole≈4.3ml)2-乙胺基乙醇加到5.1g(0.02mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于20ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌加熱沸騰4小時(shí)。在溶液仍溫?zé)釙r(shí)加入80ml水。冷卻后，濾集析出的產(chǎn)物，用水和少量的乙酸乙酯洗滌。
收得量3.40g(55.3%)，mp124-126℃5-〔N-正丁基-N-(2-羥乙基)〕胺基-2-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉1.17g(0.01mole≈1.31ml)2-正丁胺基乙醇加到1.20g(0.0041mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹啉于5ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌加熱沸騰4小時(shí)，得到的溶液真空下蒸發(fā)至干。剩余物溶解于20ml氯仿和20ml水的混合液中。分開兩相。氯仿層干燥后真空蒸發(fā)至干，得到1.56g黃色油狀物，用硅膠60H鋪層進(jìn)行層析精制(洗脫液苯和氯仿混合液)，用乙醚和丙酮的混合液重結(jié)晶。
收得量0.81g(55.1%)，mpL90-92℃實(shí)施例882-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)辛四烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶0.13g(0.0015mole≈0.13ml)嗎啉加到0.10g(0.00035mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9，10，11-六氫環(huán)辛四烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于2ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物加熱沸騰2小時(shí)。熱溶液中加入6ml水，析出結(jié)晶，冷卻后濾集，用水和少量冰冷的乙腈洗滌。
收得量0.068g(58.1%)，mp172.5-173.5℃(乙酸乙酯重結(jié)晶后)實(shí)施例892-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫環(huán)癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶0.13g(0.0015mole≈0.13ml)嗎啉加到0.13g(0.00038mole)5-氯-2-甲硫基6，7，8，9，10，11，12，13，14，15- ＋氫環(huán)癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于2ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物加熱沸騰2小時(shí)。熱溶液中加入6ml水，析出結(jié)晶，冷卻后濾集，用水和少量冰冷的乙腈洗滌。
收得量0.123g(83.1%)，mp151-153℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例905-芐胺基-2-(4-甲基哌嗪代)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶1.34g(0.0049mole)2-(4-甲基哌嗪代)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5-〔9H〕-酮、8.07g(0.05mole≈10.4ml)六甲基二硅胺、5.36g(0.05mole≈5.46ml)芐胺和0.1g(0.001mole)對(duì)-甲苯磺酸-水合物的混合物于160-165℃油浴中加熱攪拌12小時(shí)。冷卻后，混合物中加入20ml甲醇，再加熱沸騰1小時(shí)，真空下蒸發(fā)至干。剩余的棕色油狀物(大約3g)中加入4ml乙酸乙酯。濾集析出的結(jié)晶，用少量的冷乙酸乙酯洗滌。
收得量1.37g(77.4%)，mp195-197℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例915-〔N-(3，4-二羥基苯乙基)胺基〕-2-乙胺基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶2.85g(0.012mole)2-乙胺基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、20ml異丙醇、2.53g(0.025mole≈3.5ml)三乙胺和2.81g(0.012mole)2-(3，4-二羥基苯基)乙胺氫溴酸鹽的混合物于100℃油浴中攪拌1小時(shí)，冷卻后溶液析出結(jié)晶。濾集結(jié)晶，依次用水、異丙醇和乙醚洗滌。
收得量3.73g(87.7%)，mp254-258℃(分解)(乙酸重結(jié)晶后)實(shí)施例925-二異丙胺基-7-甲基-2-嗎啉代-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶2.02g〔0.02mole≈2.8ml)二異丙胺加到2.54g(0.01mole)5-氯-7-甲基-2-嗎啉代-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于10ml二甲基甲酰胺的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌加熱沸騰24小時(shí)。真空蒸發(fā)至干，剩余物用20ml水重結(jié)晶。
收得量1.5g(47.1%)，mp134-136℃
實(shí)施例932-嗎啉代-5-〔(3-嗎啉代丙基)胺基〕-6，8-二氫-9H-硫代吡喃并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶將1.44g(0.01mole≈1.46ml)3-嗎啉代丙胺和1.01g(0.01mole≈1.39ml)三乙胺加到2.43g(0.0078mole)5-氯-2-嗎啉代-6，8-二氫-9H-硫代吡喃并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于15ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌下加熱沸騰1小時(shí)。冷卻后濾集析出的產(chǎn)物，用水和乙腈洗滌。
收得量3.02g(92.3%)，mp173-176℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例942-乙胺基-5-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶0.87g(0.01mole≈0.87ml)嗎啉加到0.96g(0.004mole)2-乙胺基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶5ml乙腈的溶液中，反應(yīng)混合物攪拌下加熱沸騰1.5小時(shí)。冷卻后加入10ml水。濾集析出的產(chǎn)物，用水和冰冷的乙腈洗滌。
收得量1.04g(90%)，mp278-283℃(分解)實(shí)施例952，5-二嗎啉代-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)辛四烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
0.30g(0.00093mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)辛四烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、3ml乙腈和0.26g(0.003mole≈0.26ml)嗎啉的混合物攪拌下加熱沸騰2小時(shí)。溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物用3ml水稀釋。冷卻后，濾集析出的結(jié)晶，用水和冰冷的乙腈洗滌。
收得量0.28g(80.0%)，mp227-229℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例962，5-二嗎啉代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫環(huán)癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶0.26g(0.003mole≈0.26ml)嗎啉加到0.30g(0.0008mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫環(huán)癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5〔16H〕-酮于2.0ml乙腈的溶液中，反應(yīng)混合物加熱沸騰2小時(shí)。將3ml水加到溫?zé)岬娜芤褐?，冷卻后濾集析出的結(jié)晶，用水和冰冷的乙腈洗滌。
收得量0.29g(85.3%)，mp188-190℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例975-(4-甲基哌嗪代)-2-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑嗪8.81g(0.03mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，6.01g(0.06mole)N-甲基哌嗪和30ml異丙醇的混合物攪拌下加熱沸騰1小時(shí)。然后真空蒸發(fā)至干。剩余物用50ml水研碎，濾集結(jié)晶性產(chǎn)物，用水洗滌。
收得量9.7g(90.5%)，mp196-197℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例985-嗎啉代-2-正辛胺基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶0.96g(0.011mole)嗎啉加到1.20g(0.0037mole)5-氯-2-正辛胺基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于5ml乙腈的溶液中，反應(yīng)混合物攪拌下加熱沸騰1.5小時(shí)。溫?zé)岬娜芤褐屑尤?ml水。冷卻后濾集析出的結(jié)晶，用水洗滌。
收得量1.23g(89.1%)，mp179-181℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例995-〔N-(2-嗎啉代乙基)胺基〕-2-正己硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉2.23g(0.022mole≈3.07ml)三乙胺和2.86g(0.022mole≈2.9ml)2-嗎啉代乙胺加到6.73g(0.0207mole)2-正己硫基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于30ml乙腈的溶液中，攪拌加熱沸騰該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。溫?zé)岬幕旌衔镏屑铀?0ml。冷卻后過濾析出的結(jié)晶，用水洗滌。
收得量7.78g(89.8%)，mp107-108℃(乙酸乙酯重結(jié)晶后)。
實(shí)施例100
2-烯丙硫基-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)胺基〕-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉將2.02g(0.02mole≈2.79ml)三乙胺和2.60g(0.02mole≈2.60ml)2-嗎啉代乙胺加到5.0g(0.0178mole)2-烯丙硫基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于15ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌下加熱沸騰1小時(shí)，然后加入30ml水。冷卻后濾集析出的結(jié)晶，用水洗滌。
收得量5.80g(87%)，mp129.5-130.5℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例1012-芐硫基-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉將1.01g(0.01mole≈1.39ml)三乙胺和1.30g(0.01mole≈1.30ml)2-嗎啉代乙胺加到2.81g(0.0085mole)2-芐硫基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于10ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌下加熱沸騰1.5小時(shí)。向溫?zé)岬娜芤褐屑尤?0ml水?；旌衔锢鋮s，濾集析出的結(jié)晶，用水洗滌。
收得量3.23g(89.5%)，mp139-140℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例1022-芐硫基-5-〔N-(2-嗎啉代丙基)胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉將0.91g(0.009mole≈1.25ml)三乙胺和1.30g(0.009mole≈1.32ml)3-嗎啉代丙胺加到2.33g(0.007mole)2-芐硫基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于8ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌加熱沸騰2小時(shí)。向溫?zé)岬娜芤褐屑尤?ml水。冷卻后真空蒸除乙腈。剩余的水溶液用10ml氯仿萃取。氯仿層用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干。得到的油狀物中加入少量乙醚，得到結(jié)晶，濾集結(jié)晶，用乙醚洗滌。
收得量2.63g(86.6%)，mp114.5-116℃(乙酸乙酯重結(jié)晶后)實(shí)施例1032-甲硫基-5-哌嗪代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉0.43g(0.005mole)無水哌嗪加到0.64g(0.0025mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于10ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌加熱沸騰1.5小時(shí)，然后冷卻。濾集析出的結(jié)晶，用乙腈洗四次，每次5ml。合并乙腈濾液，真空蒸發(fā)至干。剩余的結(jié)晶懸浮于少量水中，再過濾，用水和乙醚洗滌。
收得率0.55g(72.4%)，mp171-172.5℃(乙酸乙酯重結(jié)晶后)實(shí)施例1045-〔N-(2-嗎啉代乙基)胺基〕-2-(4-硝基芐硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉0.92g(0.00245mole)5-氯-2-(4-硝基芐硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、5ml二氯乙烷、0.28g(0.0027mole≈0.38ml)三乙胺和0.35g(0.0027mole≈0.35ml)2-嗎啉代乙胺的混合物攪拌下加熱沸騰1小時(shí)。冷卻后加入5ml水，分層，二氯乙烷層用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干。
收得量0.98g(85.2%)，mp165-167℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例1052-(4-氯芐硫基)-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉0.80g(0.0022mole)5-氯-2-(4-氯芐硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、5ml二氯乙烷、0.28g(0.0025mole≈0.35ml)三乙胺和0.325g(0.0025mole≈0.33ml)2-嗎啉代乙胺的混合物攪拌下加熱沸騰1小時(shí)。冷卻后加入5ml二氯乙烷和10ml水，分層，有機(jī)層用飽和食鹽水溶液萃取，無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干。
收得量0.77g(76.2%)，mp136-137.5℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例1065-〔N-(2-嗎啉代乙基)胺基〕-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉0.24g(0.0024mole≈0.33ml)三乙胺和0.31g(0.0024mole≈0.31ml)2-嗎啉代乙胺加到0.95g(0.0022mole)5-氯-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于10ml乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物在攪拌下加熱沸騰2小時(shí)。得到的溶液真空蒸發(fā)至干，剩余物溶解于10ml水和15ml氯仿的混合液中，水層用10ml氯仿萃取，合并氯仿層，用水萃取后，無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干。將少量的二異丙醚和數(shù)滴乙酸乙酯加到剩余的油狀物中，析出結(jié)晶，濾集，用二異丙醚洗滌。
收得量0.42g(36.5%)，mp124-126℃實(shí)施例1075-二乙胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉。
4.17g(0.02mole)5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、20ml異丙醇和4.39g(0.06mole)二乙胺的混合物于60℃攪拌半小時(shí)，冷卻后加入80ml水，混合物用氯仿萃取2次，每次30ml。合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥，再真空蒸發(fā)至干。
收得量4.75g(96.7%)，mp104.5-105℃(正己烷重結(jié)晶后)實(shí)施例1085-〔N-(2-嗎啉代乙基)胺基〕-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉4.17g(0.02mole)5-氯-6，7，8，9-四氫1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、20ml異丙醇，2.12g(0.021ml≈2.93ml)三乙胺和2.73g(0.021mole)2-嗎啉代乙胺的混合物攪拌下加熱沸騰1.5小時(shí)。溫?zé)岬娜芤褐屑尤?0ml水，冷卻后，濾集析出的產(chǎn)物，用水洗滌。
收得量5.60g(92.6%)，mp200。5-201.5℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例1092-芐胺基-5-〔N-(2-嗎啉代乙基)胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉3.14g(0.01mole)2-芐胺基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、25ml異丙醇、1.11g(0.011mole≈1.53ml)三乙胺和1.43g(0.011mole≈1.43ml)2-嗎啉代乙胺的混合物于100℃油浴中攪拌半小時(shí)。濕熱的反應(yīng)混合物中加入25ml水，攪拌直至冷卻，濾集析出的產(chǎn)物，用水和少量的異丙醇洗滌。
收得量3.88g(95.2%)，mp192-194℃(甲醇重結(jié)晶后)實(shí)施例1102-二甲胺基-5-〔N-(2-羥乙基)胺基〕-7，8-二氫-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶1.35g(0.005mole)2-二甲胺基-5-氯-7，8-二氫-9H-硫代吡喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、5ml異丙醇和0.61g(0.01mole)乙醇胺的混合物攪拌下加熱沸騰半小時(shí)。向溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物中加10ml水，冷卻后濾集析出的產(chǎn)物，用水和冷異丙醇洗滌。
收得量1.27g(86.4%)，mp187-189℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例111
5-氨基-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶1.45g(0.006mole)5-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶，10ml乙醇和2.5ml(0.03mole)濃氫氧化銨的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。濾集析出的結(jié)晶性產(chǎn)物，用冷乙醇洗滌。
收得量0.8g(60%)，mp305-307℃(分解)實(shí)施例1122-甲硫基-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉0.098g(0.00025mole)5-(4-甲苯磺酰氧基)-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉、2ml乙腈和0.13g(0.0015mole)嗎啉的混合物攪拌下加熱沸騰2小時(shí)。冷卻后真空蒸發(fā)至干。剩余物溶解于10ml氯仿和10ml水的混合液中。分層，氯仿層用1N氫氧化鈉溶液5ml和水5ml萃取，干燥后蒸干。
收得量0.29g(38%)，mp183-185℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例1132-甲硫代-5-嗎啉代-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉0.03g(0.0001mole)5-甲磺酰氧基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，1ml乙腈和0.085g(0.00075mole)嗎啉的混合物攪拌下加熱沸騰1小時(shí)。冷卻后真空蒸發(fā)至干。剩余物溶解于5ml氯仿和5ml水的混合液中，分層，氯仿層用1N氫氧化鈉溶液1ml和水1ml萃取，干燥后蒸干。
收得量0.01g(36%)，mp182-185℃(乙腈重結(jié)晶)實(shí)施例1145-〔(4-羥基哌啶代)〕-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉6.47g(0.064mole)4-羥基哌啶加到5.1g(0.02mole)5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉于30ml乙腈的溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí)，然后加入30ml水，再攪拌1小時(shí)，濾集析出的產(chǎn)物，用水和冷乙腈洗滌。
收得量5.71g(89.2%)，mp223-224.5℃(乙腈重結(jié)晶后)實(shí)施例1152-(3-二甲胺基丙胺基)-5-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶1.92g(0.022mole≈1.92ml)嗎啉加到1.77g(0.006mole)2-(3-二甲胺基丙胺基)-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于15ml氯仿的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌下加熱沸騰1.5小時(shí)，冷卻后用20ml水萃取，干燥后真空蒸干。
收得量1.3g(62.8%)，mp210-213℃(乙腈重結(jié)晶后)
實(shí)施例1165-(2，3-二氯-6-氨基芐胺基)-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶1.38g(0.005mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶，8ml異丙醇，1.13g(0.005mole)2，3-二氯-6-氨基芐胺鹽酸鹽和1.5ml(0.015mle)三乙胺的混合物攪拌下加熱沸騰1.5小時(shí)。冷卻后真空蒸發(fā)至干。剩余物懸浮于20ml水中，濾集，用水洗。
收得量2.14g(98.5%)，mp255-258℃(二甲基甲酰胺重結(jié)晶)實(shí)施例1175-(2-甲基芐胺基-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶將1.34g(0.011mole)2-甲基芐胺和1.0g(0.01mle≈1.5ml)三乙胺加到2.78g(0.01mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于15ml氯仿的溶液中。反應(yīng)混合物加熱沸騰4小時(shí)。冷卻后，濾集析出的產(chǎn)物，用水和冷異丙醇洗滌。
收得量2.93g(80.5%)，mp97-99℃實(shí)施例1185-嗎啉代-2-(4-甲基哌嗪代)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶
1.92g(0.022mole≈1.92ml)嗎啉加到2.93g(0.01mole)5-氯-2-(4-甲基哌嗪代)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于15ml氯仿的溶液中。反應(yīng)混合物加熱沸騰4小時(shí)。冷卻后真空蒸發(fā)至干。剩余物懸浮于50ml水中，過濾，用水和異丙醇洗滌。
收得量2.16g(63.0%)，mp165-167℃實(shí)施例1195-嗎啉代-2-哌啶代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶1.92g(0.022mole≈1.92ml)嗎啉加到2.78g(0.01mole)5-氯-2-哌啶代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶于15ml氯仿的溶液中。反應(yīng)混合物加熱沸騰4小時(shí)。冷卻后真空蒸發(fā)至干。剩余物懸浮于50ml水中，過濾，用水和異丙醇洗滌。
收得量3.24g(98.8%)，mp187-189℃實(shí)施例1203-〔N-甲基-N-(2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基〕-氨基丙胺和N-｛3-〔N′-(2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)〕氨基丙基｝-N-甲胺5.54g(0.02mole)5-氯-2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、30ml異丙醇和3.52g(0.04mole≈2.95ml)3-甲胺基丙胺的混合物攪拌下加熱沸騰1.5小時(shí)。冷卻后，加入40ml水，溶液用固體碳酸氫鈉中和。析出的產(chǎn)物是本標(biāo)題的兩個(gè)化合物的混合物，濾集。得到結(jié)晶性產(chǎn)物4.52g(68.2%)，用異丙醇重結(jié)晶兩次，得到純凈的3-〔N-甲基-N-(2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)氨基丙胺，mp178-180℃。
母液濃縮至干，剩余物用硅膠H柱層析(洗脫劑∶苯∶乙酸乙酯(1∶2))，得到N-｛3-〔N′-(2-嗎啉代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)氨基丙基｝-N-甲胺。
實(shí)施例121〔N-(2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-5-嘧啶基)-胺基乙酸0.28g(0.012mole)金屬鈉溶解于10ml絕對(duì)無水乙醇中。向其中加入0.45g(0.006mole)甘氨酸和1.45g(0.006mole)5-氯-2-甲硫代-6，7-二氫-8H-環(huán)戊二烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶，反應(yīng)混合物于40℃攪拌5小時(shí)。冷卻后蒸發(fā)至干。剩余物溶解于15ml苯中，用15ml水萃取。水層用碳處理，用冰乙酸酸化，濾集析出的產(chǎn)物，用水和少量的異丙醇洗滌。
收得量1.10g(65.6%)，mp262-267℃(分解)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的5-(取代胺基)-1，2，4-三唑并[1，5-α]嘧啶衍生物及其藥用鹽
式中Q、代表氫或者含有一個(gè)或多個(gè)氮和(或)氧原子的六元雜環(huán)基，環(huán)上可任選地帶有C1-4烷基取代基，Q或者是式(S)OPR3代表的基團(tuán)，式中P代表0，1或2R3代表直鏈或支鏈的C1-8烷基，C2-6烯基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任選地帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或硝基取代基，或者可任選被一個(gè)或多個(gè)硝基或三氟甲基取代的苯基；Q或者是NR4R5代表的基團(tuán)，式中R4和R5各自代表氫，直鏈或支鏈C1-12烷基，C2-6烯基，苯基-(C1-4烷基)，或二(C1-4烷基)-胺基-(C1-6烷基)；R1和R2各自代表氫或直鏈或支鏈C1-4烷基，或R1和R2共同構(gòu)成式(CH2)n-Y-(CH2)m代表的基團(tuán)，式中Y代表CH2基，硫原子或式NR6代表的基團(tuán)，R6系指苯基-(C1-4)-烷基n和m各自代表0，1，2，3，4或5；Z代表式NR7R8表示的基團(tuán)，式中R7和R8各自代表氫，C2-6烯基，C3-8環(huán)烷基，金剛烷基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任選地帶有一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基，氨基或硝基；(C1-4)-烷胺基-(C1-6)-烷基，二-(C1-4)-烷胺基-(C1-6)-烷基，或C1-6烷基，后者可任選地被如下一個(gè)基團(tuán)取代羥基、氨基，羧基、嗎啉代羰基、[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-羰基，(C1-4)-烷氧羰基或含有一個(gè)或多個(gè)氮和(或)氧原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)，雜環(huán)還可任選地與苯環(huán)并合；或者R7和R8共同形成式(CH2)j-W(CH2)k代表的基基團(tuán)，式中j和k各自代表1，2或3，W代表氧、CH2或CHOH基，或者是NR10代表的基團(tuán)，R10為氫、C1-4-烷氧羰基或C1-4烷基，后者可任選地帶有羥基或苯基；Z或者是SR9代表的基團(tuán)，式中R9代表被(C1-4)-烷氧羰基取代的C1-4烷基，式(I)的限制條件是，Q若代表氫或是S(O)pR3基團(tuán)，則R1和R2不是氫或C1-4烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征是，Q代表含有一個(gè)氮和(或)一個(gè)氧原子或(C1-6)烷硫基的六元雜環(huán)基，R1和R2各自代表氫、直鏈或支鏈C1-4烷基，或共同形成一個(gè)-(CH2)4基團(tuán)，Z代表式NR7R8表示的基團(tuán)，式中R7和R8各自代表直鏈或支鏈C1-6烷基，烷基上可任選地帶有含一個(gè)氨和(或)一個(gè)氧原子的六元雜環(huán)基。
3.按照權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的如下化合物及其藥用鹽2-甲硫基-5-｛N-(3-嗎啉代丙基)｝胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，5-(二乙胺基)-7-甲基-2-嗎啉代-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶2-(1-甲基乙硫基)-5-｛N-(3-嗎啉代丙基)｝胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，2-乙硫基-5-｛N-(2-嗎啉代乙基)｝胺基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑并〔5，1-b〕喹唑啉，2-甲硫基-5-｛N-(2-嗎啉代乙基)｝胺基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫-環(huán)癸六烯并〔d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-b〕嘧啶。
4.制備通式(Ⅰ)的化合物的一種方法，其特征是，將通式(Ⅱ)的三唑并衍生物與通式(Ⅲ)的一種胺或硫醇反應(yīng)，
上式中Q、R1、R2和Z的含義如前所述，L代表離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵素、O-三烷基硅烷基，O-烷基磺?；騉-芳基磺酰基，如若需要，可將通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成藥用酸加合鹽，或把酸中合鹽游離出通式(Ⅰ)的堿，或者把通式(Ⅰ)的堿的一種酸加合鹽轉(zhuǎn)變成另一種酸加合鹽。
5.權(quán)利要求4的一種方法，其特征是，用過量的通式(Ⅲ)的胺進(jìn)行反應(yīng)，式中Z代表式NR7R8基團(tuán)，R7和R8的定義如權(quán)利要求1中所述。
6.權(quán)利要求4的一種方法，其特征是，通式(Ⅱ)化合物(式中L代表鹵素、O-烷磺酰基或O-芳磺?；?進(jìn)行的反應(yīng)是在堿性的酸結(jié)合劑存在下，于質(zhì)子性、極性非質(zhì)子性或非極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。
7.權(quán)利要求6的一種方法，其特征是，作為質(zhì)子性溶劑，用脂肪醇或二醇，極性非質(zhì)子性溶劑用乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃，非極性非質(zhì)子性溶劑用苯或其同系物，1，2-二氯乙烷，氯苯或氯仿。
8.按照權(quán)利要求6的一種方法，其特征是，酸結(jié)合劑用叔胺，優(yōu)選為三乙胺。
9.按照權(quán)利要求4的一種方法，其特征是，通式(Ⅱ)中L為O-三烷基硅烷基的化合物反應(yīng)是在極性非質(zhì)子性溶劑或非極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。
10.按照權(quán)利要求9的一種方法，其特征是，作為極性非質(zhì)子性溶劑用乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃，作為非極性非質(zhì)子性溶劑用苯或其同系物，1，2-二氯乙烷、氯仿或六甲基二硅胺。
11.按照權(quán)利要求4的一種方法，其特征是，現(xiàn)制備的通式(Ⅱ)中L為O-三烷基硅烷基的化合物與通式(Ⅲ)的一種胺或硫醇反應(yīng)。
12.按照權(quán)利要求4到11中任何一種權(quán)利要求的一種方法，其特征是，反應(yīng)是在溫度為室溫到所用溶劑或過量用的通式(Ⅲ)的胺的沸點(diǎn)之間進(jìn)行。
13.藥物組合物，包含至少一種作為有效成分的通式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽，與適宜的惰性固體或液體藥用載體混合。
14.按照權(quán)利要求13的藥物組合物的一種制備方法，其特征是，將通式(Ⅰ)的化合物或其與藥用酸的加合鹽與適宜的惰性固體或液體藥用載體混合。
15.通式(Ⅰ)化合物或其藥用酸加合鹽在制備具有特定的正性變力性和(或)抗心絞痛作用的藥物組合物方面的應(yīng)用。
16.強(qiáng)心和(或)治療心絞痛的方法，其特征是，給患者服用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的通式(I)表示的5-取代胺基)-1，2，4-三唑并(1，5-a)嘧啶衍生物及其藥用酸加合鹽含有有效量的通式(I)化合物或其藥用鹽的各種藥物組合物是由通式(I)化合物或其藥用鹽與適宜的惰性固體或液體藥用載體混合制成所需劑型的。藥物組合物用作強(qiáng)心和治療心絞痛藥物。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1064277SQ92101158
公開日1992年9月9日 申請(qǐng)日期1992年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月22日
發(fā)明者J·來特, G·泊來茨, G·思拉, L·皮托次, G·吉格勒, M·非克特, M·塞克西, E·西克特, L·羅涵斯, F·吉爾斟易, M·索爾格 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠