專利名稱：3-苯基異喹啉-1(2h)-酮衍生物，其制備方法及其藥用的制作方法
其制備方法及其藥用本發(fā)明涉及3-苯基異喹啉-1(2H)-酮衍生物，其制備方法及其藥用。
本發(fā)明化合物對應(yīng)于下式(I) 其中X是氫，鹵原子，三氟甲基，C1-C3烷基或一或二個C1-C3烷氧基，Y是氫，鹵原子，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，R1是C1-C4烷基，以及R是羥基，甲氧基，乙氧基或式NR2R3中R2和R3分別是氫或C1-C4烷基的基團。
本發(fā)明優(yōu)選化合物中R1是甲基，R是甲基氨基。
本發(fā)明式(I)化合物可按以下所示方法得到反應(yīng)式 在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(下稱DMF)中80-120℃下用氯氧化磷處理式(II)中X，Y和R1如上述的3-苯基異喹啉-1(2H)-酮以便在水解后得到式(III)醛，后者再在溶劑如四氫呋喃(下稱THF)中20-67℃下用(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯處理而得到式(IV)甲酯，然后在鈀/炭存在下用后者進行氫化，從而形成式(Ia)酯，該酯對應(yīng)于式(I)中R是甲氧基的化合物。
若要求得到式(I)中R是羥基的化合物，則于60-80℃下在溶劑如乙醇或甲醇中使式(Ia)酯經(jīng)堿性介質(zhì)水解而得到式(Ib)化合物，并且在要求得到式(I)中R是式NR2R3基團的化合物時，可在溶劑如甲醇和二氯甲烷(下稱DMC)的混合物中于室溫下用式HNR2R3胺處理式(Ia)酯或用該胺處理式(Ib)酸，其中通入就地用N，N’-羰基二咪唑制成的咪唑烷中間體。
為了得到式(I)中R是乙氧基的化合物，可在乙醇中于20-65℃下將式(Ib)酸與亞硫酰(二)氯反應(yīng)。
式(II)起始化合物是已知的并且可按與Synthesis(1982)，329-330，Synthesis(1980)，10，845-847，CA79(15)，91351k和CA76(1)，3666b所述方法相似的方法得到。式(III)和(IV)中間體是已知的并且已在專利申請EP-0,424,929中作了說明。
以下實施例說明-系列本發(fā)明化合物的制備方法，其中元素顯微分析以及IR和RMN譜已證實所得化合物的結(jié)構(gòu)。實施例題述的括號間的數(shù)字對應(yīng)于后續(xù)表1第1欄中的號碼。在化合物名稱中，短線“-”構(gòu)成該術(shù)語的一部分，而短線“-”僅用作為所在行結(jié)尾處的斷字符，在不存在斷字符時應(yīng)將其刪除并且一定不必用通常的短線或空格代替。
實施例1(化合物No.2)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酸甲酯1.1.2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-甲醛。
氬氣中將80ml無水DMF冷至0℃后滴加入6.8ml(71.7mmol)氯氧化磷并于室溫下將混合物攪拌1小時(h)。再加入5g(21.25mmol)2-甲基-3-苯基異喹啉-1(2H)-酮溶于1，2-二氯乙烷中的溶液，混合物逐漸加熱到120℃后于該溫度下保持4h。
該混合物冷至室溫后使溶劑減壓蒸發(fā)，向剩余物中加入200ml乙醚和冰后加入1N氫氧化鈉，有機相分離后用200ml DCM萃取水相。
兩份有機相合并后用硫酸鈉干燥，過濾后使溶劑減壓蒸發(fā)。
所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(先用環(huán)己烷/DCM的80/20至50/50混合物后用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脫)。
用環(huán)己烷重結(jié)晶而得到3.93g(14.93mmol)白色固體。
Pf(熔點)138-141℃。
1.2.(E)-3-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯氬氣中將0.9g氫化鈉以油中60％懸浮體(22.5mmol)的形式引入500ml圓底燒瓶中，用戊烷洗滌后將其懸浮在150ml無水THF中?；旌衔镉帽±涞?℃后滴加入3.4g(18.7mmol)(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯在10ml THF中的溶液并于室溫下將混合物攪拌30分鐘(min)。
再加入4g(15.2mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-甲醛，將混合物逐漸加熱到THF回流溫度后于該溫度下保持6h。
混合物用冰浴冷到0℃后加入幾滴甲醇以將過量氫化物中和并使溶劑減壓蒸發(fā)。將250ml DCM和冰水加入剩余物后將有機相分離，用水洗滌后用硫酸鈉干燥并過濾，使溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脫)。產(chǎn)物用環(huán)己烷和DCM的混合物重結(jié)晶而得到3.84g(12.02mmol)白色固體。
Pf184-185℃1.3.2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酸甲酯將0.25g 5％鈀/炭入3.8g(11.9mmol)(E)-3-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯在100ml乙酸中的溶液后在Parr裝置中約0.3MPa壓力和室溫下將懸浮液氫化1h后于約50℃氫化3h。過濾分出催化劑后濾液減壓濃縮，再向剩余物加入冰冷水，200ml DCM和100ml 1N氫氧化鈉，將有機相分離后用水洗滌，用硫酸鈉干燥后使溶劑減蒸發(fā)。
粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脫)。用環(huán)己烷和DCM的混合物重結(jié)晶后得到2.69g(8.37mmol)白色固體。
Pf134-135℃。
實施例2(化合物No.1)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酸在250ml圓底燒瓶中將1.2(3.7mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異哇啉-4-丙酸甲酯溶于80ml甲醇中，再加入0.25g(6.25mmol)氫氧化鈉顆粒和1ml水后混合物于該溫度下攪拌1h并在回流溫度下攪拌2h。
混合物冷卻后使溶劑減壓蒸發(fā)，剩余物用50ml水和50ml乙醚提取后滴加入36％鹽酸。不溶物過濾收集后用水洗滌和干燥。
得到0.91g(2.96mmol)白色固體。
Pf138-140℃。
實施例3(化合物No.4)N，2-二甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酰胺將甲胺氣流通入含有1.25g(3.85mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異哇啉-4-丙酸甲酯在20ml DCM和80ml甲醇中的溶液的250ml圓底燒瓶中直到飽和為止，混合物再于室溫下攪拌3天。
使溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(先用DCM/乙酸乙酯的100/0至80/20混合物后用DCM/甲醇的95/5混合物洗脫)。用乙腈重結(jié)晶而得到0.85g(2.65mmol)白色結(jié)晶固體。
Pf185-186℃。
實施例4(化合物No.23)N，N，2-三甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酰胺氮氣中用500ml圓底燒瓶制成0.9g(2.93mmol)2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酸在150ml DCM中的懸浮體，加入0.7g(4.3mmol)N，N’-羰基二咪唑，混合物在室溫下攪拌2h后用氣相二甲基胺1分鐘內(nèi)使其飽和并且持續(xù)攪拌12h。
使溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用200ml DCM，100ml水和1M鹽酸提取后，將有機相分離，用水洗滌后用硫酸鈉干燥，過濾后再使溶劑減壓蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(先用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物后用DCM/甲醇的95/5混合物洗脫)。用DCM，甲醇和乙腈的混合物重結(jié)晶而得到0.72g(2.15mmol)白色固體。
Pf165.5-166℃。
實施例5(化合物No.10)N，2-二甲基-7-氯-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酰胺5.1.7-氯-2-甲基-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-甲醛氬氣中將100ml無水DCM冷至0℃后滴加入12ml(128mmol)氯氧化磷，混合物于室溫下攪拌1h。再加入13.7g(51mmol)7-氯-2-甲基-3-苯基異喹啉-1(2H)-酮，混合物逐漸加熱到110℃后在該溫度下保持4h。
將混合物冷到室溫后使溶劑減壓蒸發(fā)，向剩余物中加入200ml乙醚和冰后再加入1N氫氧化鈉，有機相分離后水相用200ml DCM萃取。
兩份有機相合并后用硫酸鈉干燥，過濾后使溶劑減壓蒸發(fā)。
剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(先用環(huán)己烷/DCM的80/20至50/50混合物后用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脫)。用環(huán)己烷重結(jié)晶而得到7.68g(26mmol)白色固體。
Pf172-173℃。
5.2.(E)-3-(7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯氬氣中將1.3g氫化鈉以油中60％懸浮體的形式(32.5mmol)引入500ml圓底燒瓶中，用戊烷洗滌后再懸浮于200ml無水THF中?；旌衔镉帽±渲?℃后滴入4.6ml(28mmol)(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯在10ml THF中的溶液，混合物再于室溫下攪拌30min。
再加入7.68g(26mmol)7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-甲醛后將混合物逐漸加熱至THF回流溫度并在該溫度下保持3h。用冰浴將混合物冷至0℃后加入數(shù)滴甲醇以中和過量的氫化物，然后使溶劑減壓蒸發(fā)。向剩余物中加入250mlDCM和冰水，有機相分出后用水洗滌。用硫酸鈉干燥后過濾，使溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(用DCM/乙酸乙酯的100/0至70/30混合物洗脫)。產(chǎn)物再用環(huán)己烷和二氯甲烷的混合物重結(jié)晶而得到8.35g(23.6mmol)白色固體。
Pf185-188℃。
5.3.7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酸甲酯將0.8g氧化鉑加入8.35g(23.6mmol)(E)-3-(7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯在150ml乙酸乙酯中的溶液，懸浮液在Parr裝置中于約0.3MPa壓力和室溫下進行5h氫化。
過濾分出催化劑后濾液減壓濃縮。
粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(先用環(huán)己烷/DCM的50/50至0/100混合物后用DCM/乙酸乙酯的100/0至90/10混合物洗脫)。使溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物用環(huán)己烷提取而得到4.73g(13.3mmol)白色固體。
Pf143-144℃。
5.4.N，2-二甲基-7-氯-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酰胺將甲胺氣流通入含有1.7g(4.78mmol)7-氯-2-甲基-1-氧代-3-苯基-1，2-二氫異喹啉-4-丙酸甲酯在20ml DCM和80ml甲醇中的液液的250ml圓底燒瓶中直到飽和為止，混合物再于室溫下攪拌4天。
使溶劑減壓蒸發(fā)后剩余物經(jīng)硅膠柱色層分離法提純(先用DCM/乙酸乙酯的100/0至80/20混合物后用DCM/甲醇的95/5混合物洗脫)。
用乙酸乙酯重結(jié)晶而得到1.36g(3.83mmol)白色固體。
Pf161-162℃。
下表列出了一些式(I)化合物的化學結(jié)構(gòu)和物理特性，其中“F”表示熔點。
表
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已用本發(fā)明化合物進行藥理試驗，結(jié)果表明其作為具有藥理活性的物質(zhì)的優(yōu)越性。
針對與含有α5亞單位的GABAA受體聯(lián)合的ω受體(苯并二氮雜受體)群的膜結(jié)合研究在[3H]flumazénil和5μM zolpidem存在下培育的鼠海馬膜中選擇性標記這些受體(目的是掩蔽其他亞類ω受體)。
試驗化合物成為體外對其與用[3H]flumazénil標記的這些受體的親和性進行研究的主題或目的。
所用動物是重200-250g的OFA(Iffa Credo)雄性鼠。動物處死后在已用鹽酸調(diào)為pH7.4并且含120mM氯化鈉和5mM氯化鉀(5mM)的80體積50mM Tris緩沖液中用Ultra TurraxTM或PolytronTM以6/10的最大速度研磨20秒(s)。
在最終體積為1ml的含5μM zolpidem和試驗化合物的緩沖液中培育200μl膜懸浮液，從而測定與[3H]flumazénil(1nM；比活性80-87 Ci/mmol；Du Pont de Nemours/New England Nuclear)的結(jié)合情況。在0℃培育45min后，利用已用5ml冰冷緩沖液洗滌2次的Whatman GF/BTM過濾器回收膜。過濾器所滯留的放射性量由液體閃爍法測定。flumazénil的特異性結(jié)合定義為留在過濾器上并且能夠通過用1μM flunitrazepam共同培育而受到抑制的放射性量。
對于每一試驗化合物濃度而言，測出[3H]flumazénil的結(jié)合受到抑制的百分比以及IC50濃度，即抑制50％特異性結(jié)合的濃度。
在該試驗中最具活性的本發(fā)明化合物的IC50為10-400nM左右。
針對與主要含有α2和α3亞單位的GABAA受體聯(lián)合的ω2受體(II類苯并二氮雜受體)的膜結(jié)合研究化合物與脊髓的ω2受體的親和性按照S.Z.Langer和S.Arbilla在Fund.Clin.Pharmacol.(1988)，2，159-170中所述方法的變化實施方案測定，其中用[3H]flumazénil代替[3H]diazepam作為放射性配體。
脊髓組織在30體積冰冷緩沖液(50ml Tris/HCl，pH7.4，120mMNaCl，5mM KCl)中均化60s，再稀釋至1/3后懸浮體與濃度為1nM的[3H]flumazenil(比活性78Ci/mmol；New England Nuclear)和不同濃度的本發(fā)明化合物一起培育，其最終體積為525μl。0℃培育30分鐘后，試樣用Whatman GF/BTM過濾器真空過濾后立即用冰冷緩沖液洗滌。在1μM未標記的diazepam存在下測定[3H]flumazénil的特異性結(jié)合。所得數(shù)據(jù)按照通常的方法分析并且計算出IC50值，即抑制50％[3H]flumazénil特異性結(jié)合的濃度。
在該試驗中，本發(fā)明化合物IC50值在0.05和10μM之間。
針對與含有α1亞單位的GABAA受體聯(lián)合的ω1受體(I類苯并二氮雜受體)的膜結(jié)合研究化合物與小腦的ω1受體的親和性按照S.Z.Langer和S.Arbilla在Fund.Clin.Pharmacol.(1988)，2，159-170中所述方法的變化實施方案測定，其中用[3H]flumazénil代替[3H]diazepam作為放射性配體。
小腦組織在120體積冰冷緩沖液(50ml Tris/HCl，pH7.4，120mMNaCl，5mM KCl)中均化60s，再稀釋至1/3后懸浮體與濃度為1nM的[3H]flumazenil(比活性78Ci/mmol；New England Nuclear)和不同濃度的本發(fā)明化合物一起培育，其最終體積為525μl。0℃培育30分鐘后，試樣用Whatman GF/BTM過濾器真空過濾后立即用冰冷緩沖液洗滌。在1μM未標記的diazepam存在下測定[3H]flumazénil的特異性結(jié)合。所得數(shù)據(jù)按照通常的方法分析并且計算出IC50值，即抑制50％[3H]flumazénil特異性結(jié)合的濃度。
在該試驗中，本發(fā)明化合物IC50值在0.1和10μM之間。
用本發(fā)明化合物進行的試驗結(jié)果表明，與同含有α1亞單位的GABAA受體聯(lián)合的亞類ω1受體相比以及同主要含有α2和α3亞單位的GABAA受體聯(lián)合的ω2受體(II類苯并二氮雜受體)群相比，針對與含有α5亞單位的GABAA受體聯(lián)合的ω受體(苯并二氮雜受體)群，本發(fā)明化合物體外可從其膜結(jié)合部位選擇性置換[3H]flumazénil。
換句話說，本發(fā)明化合物的親和性如下就與含有α5亞單位的GABAA受體聯(lián)合的ω受體(苯并二氮雜受體)群而言對[3H]flumazénil的膜結(jié)合部位的親和性高，就與含有α1亞單位的GABAA受體聯(lián)合的亞類ω1受(I類苯并二氮雜受體)而言親和性是中等或低，就與含有α2和α3亞單位的GABAA受體聯(lián)合的ω2受體(II類苯并二氮雜受體)群而言親和性是中等或低。
由ω1-小腦IC50/ω-海馬IC50之比代表的選擇性為5和25之間并且由ω2-脊髓IC50/ω-海馬IC50之比代表的選擇性也是5和25之間。
本發(fā)明化合物可用于防治與α5亞單位聯(lián)合的GABAA受體的GABA能傳輸障礙所涉及的病癥。在嗅球，邊緣結(jié)構(gòu)如海馬和下丘腦以及脊髓中與GABAA受體復(fù)合體的α5亞單位聯(lián)合的ω受體優(yōu)選分布已表明本發(fā)明化合物可用于防治嗅覺紊亂，認知障礙，與下丘腦機能障礙有關(guān)的激素病癥，某些情緒病癥和痛覺。這類化合物也可用于治療痙攣狀態(tài)和肌肉攣縮。
在這方面，本發(fā)明化合物可與適當?shù)馁x形劑一起制成經(jīng)腸或胃腸外給藥的各種藥物劑型如片，糖衣丸，明膠膠囊，膠囊劑，口服或注射用溶液或懸浮液，栓劑等，其中含有的劑量可達到1-1000mg活性物質(zhì)的日服用量。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中X是氫，鹵原子，三氟甲基，C1-C3烷基或一或二個C1-C3烷氧基，Y是氫，鹵原子，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，R1是C1-C4烷基，以及R是羥基，甲氧基，乙氧基或式NR2R3中R2和R3分別是氫或C1-C4烷基的基團。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是甲基及R是甲基氨基。
3.權(quán)利要求1的化合物制備方法，其特征在于式(II)3-苯基異喹啉-1(2H)-酮 其中X，Y和R1如權(quán)利要求1所述，用氯氧化磷處理而得到式(III)醛 后者用(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯處理而得到式(IV)甲酯 后者再氫化而形成式(Ia)酯 該化合物對應(yīng)于式(I)中R是甲氧基的化合物，若想到式(I)中R是羥基的化合物，則將式(Ia)酯水解而得到式(Ib)化合物 若想得到式(I)中R是式NR2R3基團的化合物，則用式HNR2R3胺處理式(Ia)酯，或用該胺處理式(Ib)酸，其中通入就地用N，N’-羰基二咪唑制成的咪唑烷中間體，以及若想得到式(I)中R是乙氧基的化合物，則在乙醇中將式(Ib)酸與亞硫酰(二)氯反應(yīng)。
4.藥劑，其特征在于其中包括權(quán)利要求1或2的化合物。
5.藥物組合物，其特征在于其中含有權(quán)利要求1或2的化合物以及賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提出式(I)化合物及其藥用，式中X是氫原子，鹵原子，三氟甲基，烷基或一或二個烷氧基，Y是氫原子，鹵原子，烷基或烷氧基，R
文檔編號A61P25/28GK1131150SQ95120638
公開日1996年9月18日 申請日期1995年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月29日
發(fā)明者M·塞夫林, B·馬拉布特, J·弗羅伊桑, C·居諾特 申請人:合成實驗室公司