專利名稱：一種增效治療急、慢性肝病的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，提供一種增效治療急、慢性肝炎的復(fù)方制劑及其制備方法，其特征在于該復(fù)方制劑包括(1)?；撬犷惢衔铩?2)治療或預(yù)防肝炎的藥物，必要時可加入藥物可接受的輔料。
背景技術(shù)：
我國是病毒性肝炎的高發(fā)地區(qū)，尤其是乙型肝炎。從流行病學(xué)調(diào)查，根據(jù)1992-1995年全國血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國乙肝的感染率約為60％，乙肝表面抗原攜帶率約為10％，推算全國約有1.2億人攜帶乙肝炎毒，幾乎占全世界的一半，其中乙肝患者為3000萬，部分可進(jìn)展為肝硬化、肝癌，預(yù)后不良。脂肪肝、肝纖維化、肝硬化是慢性肝炎進(jìn)展的病理過程。近年來由于生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化但預(yù)防保健措施相對滯后，以及過度飲酒、肥胖癥等原因，脂肪肝發(fā)病率持續(xù)上升，而且其肝纖維化的發(fā)生率約高達(dá)25％，且約1.5～8.0％的患者可進(jìn)展為肝硬化。
目前對慢性肝炎目前的治療采取去除病因，如抗病毒治療，戒酒，減肥，同時用藥物進(jìn)行保肝治療，可有效地控制病變的進(jìn)一步發(fā)展。聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、甘草酸二銨、水飛薊賓葡甲胺、肌醇等都已在臨床使用，并且有一定的療效。動物實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)苯雙酯能選擇性地降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的活性，對化學(xué)毒物(如四氯化碳及硫代乙酰胺等)損害肝臟造成的高血清轉(zhuǎn)氨酶有明顯的降低作用，本品還能增強(qiáng)肝臟的解毒功能，減輕肝臟的病理損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生并保護(hù)肝細(xì)胞，從而改善肝功能。齊墩果酸可以明顯降低實(shí)驗(yàn)性肝損傷動物的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，減輕肝細(xì)胞的變性、壞死以及肝組織的炎性反應(yīng)和纖維化過程，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速壞死組織的修復(fù)，防止肝硬化，還能糾正異常蛋白代謝，降血脂，增強(qiáng)免疫。水飛薊賓葡甲胺具有較強(qiáng)的保肝作用，能改善肝功能，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，恢復(fù)肝細(xì)胞的功能，對抗肝細(xì)胞壞死，減輕脂肪變性，抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶的增高。甘草酸二銨具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞及改善肝功能的作用，能減輕小鼠四氯化碳、硫代乙酰胺和D-氨基半乳糖引起的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，也能明顯減輕D-氨基半乳糖對肝臟的病理性損害并改善免疫因子對肝臟形態(tài)的慢性損傷。另外本品還有抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流，免疫調(diào)節(jié)及抗病毒的作用。
?；撬?2-氨基乙磺酸)是體內(nèi)含量最豐富的含磺酸基β-氨基酸，具有廣泛的生物學(xué)作用，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣穩(wěn)定、清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、維持細(xì)胞滲透壓、穩(wěn)定細(xì)胞膜等多種作用，臨床多用于心腦血管疾病、糖尿病、呼吸道感染、視網(wǎng)膜光損傷等疾病的治療。此外，藥理研究還發(fā)現(xiàn)，?；撬峋哂斜８卫懽饔茫瑢Cl4所致的肝細(xì)胞損傷具有保護(hù)功能，可減輕肝組織水腫，降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，抑制肝細(xì)胞凋亡，防止肝纖維化，但是少見有用于臨床治療急、慢性肝炎的報(bào)道，更未見有與上述聯(lián)苯雙酯等藥理活性物質(zhì)復(fù)方使用的報(bào)道。我們的研究發(fā)現(xiàn)，將牛磺酸與上述藥理活性物質(zhì)復(fù)方使用，能夠明顯改善動物化學(xué)性肝損傷引起的血清轉(zhuǎn)氨酶的升高，升高超氧化物歧化酶的活性，清除自由基，保護(hù)肝細(xì)胞，保護(hù)肝功能，降低慢性肝損傷動物血清轉(zhuǎn)氨酶活性，減輕肝組織脂肪蓄積，降低肝組織羥脯氨酸含量，防止肝纖維化，而且實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，牛磺酸與上述藥理活性物質(zhì)復(fù)方使用，藥物之間具有協(xié)同作用，可減少藥理活性物質(zhì)的用藥劑量，增強(qiáng)療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種增效治療急、慢性肝炎的復(fù)方制劑及其制備方法。
本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑由?；撬岷椭委熁蝾A(yù)防肝炎的藥物組成，所述治療或預(yù)防肝炎的藥物如聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、水飛薊賓葡甲胺、甘草酸二銨、肌醇、氨基酸、促肝細(xì)胞生成素中的至少一種組成，必要時加入藥物可接受的輔料。?；撬崤c上述治療或預(yù)防肝炎的藥物聯(lián)合組成復(fù)方藥物，藥物之間具有協(xié)同作用，可減少治療或預(yù)防肝炎藥物的用藥劑量，提高療效。本發(fā)明復(fù)方制劑可以是適合藥用的任何劑型，如注射液，粉針，片劑、顆粒劑等。在制成藥物制劑時，可以加入的藥物可接受的輔料，包括固體制劑的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑；包括注射劑的助溶劑、PH值調(diào)節(jié)劑及溶劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其中?；撬岷椭委熁蝾A(yù)防肝炎的藥物的比例為1∶0.01-100，優(yōu)選的比例為1∶0.1-10，更優(yōu)選的比例為1∶0.5-5，特別優(yōu)選的比例為1∶1。
本發(fā)明的藥物制劑，其制備方法是制劑學(xué)常規(guī)方法，包括將?；撬犷惢衔?，治療或預(yù)防肝炎的藥物和藥物可接受的輔料混合的步驟。
本發(fā)明的藥物制劑，優(yōu)選的是口服制劑，更優(yōu)選的是固體口服制劑，如片劑，膠囊劑等，對于片劑和膠囊劑，各組分的重量比可以為?；撬犷惢衔? 30-65％治療或預(yù)防肝炎的藥物5-30％填充劑 15-40％粘合劑 1-10％崩解劑 1-7％矯味劑 0.001-2％潤滑劑 0.1-5％其中所述填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、果糖、可壓性淀粉等。優(yōu)選微晶纖維素、甘露醇。
粘合劑選自羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚維酮、8-15％淀粉漿、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素等。優(yōu)選聚維酮。
崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉等。優(yōu)選硬脂酸鎂。
本發(fā)明的藥物制劑，還可以制成顆粒劑，其中各組分的重量比為?；撬犷惢衔?-15％治療或預(yù)防肝炎的藥物 0.1-5％填充劑80-95％粘合劑0.5-5％其中填充劑選自糖粉、糊精。
粘合劑選自聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、8-15％淀粉漿。
本發(fā)明的藥物制劑，還可以制成注射劑，其中各組分的重量比為?；撬犷惢衔?.5-10％治療或預(yù)防肝炎的藥物 0.5-3％PH值調(diào)節(jié)劑≤1％注射用水 87-95％
其中PH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、磷酸鹽緩沖液、醋酸鈉緩沖液、枸櫞酸和枸櫞酸鈉。
溶劑選自注射用水、甘油、丙二醇、聚乙烯醇。
本發(fā)明的藥物制劑，可以經(jīng)口服用，每日可以服用1-4次，每次1-3個劑量單位；也可非胃腸道給藥，每日服用1次，每次1-2個劑量單位。所述劑量單位是指每劑，如片劑的每片，膠囊的每粒等。
本發(fā)明優(yōu)選的配方組成是牛磺酸和聯(lián)苯雙酯組成的配方、?；撬岷妄R墩果酸組成的配方、牛磺酸和水飛薊賓葡甲胺組成的配方、牛磺酸和甘草酸二銨組成的配方、牛磺酸+甘草酸二銨+水飛薊賓葡甲胺組成的配方。以上配方含有生理有效劑量的牛磺酸和治療或預(yù)防肝炎的藥物，如果需要可以加入適量的藥物可接受的輔料。輔料加入量可以根據(jù)制劑的需要，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)手段添加。
本發(fā)明的藥物制劑，必要時可以制成緩控釋制劑，以利于方便的使用和最好的吸收，緩控釋制劑可以按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)手段制備。
以下通過藥理實(shí)驗(yàn)資料說明本發(fā)明復(fù)方藥物制劑的有益效果試驗(yàn)實(shí)例一1、牛磺酸與甘草酸二銨復(fù)方藥物對D-氨基半乳糖(D-GaLN)所致急性肝損傷的保護(hù)作用選用體重2.0-3.0kg新西蘭純種兔48只，隨機(jī)分為四組，即模型組、甘草酸二銨治療組、?；撬?甘草酸二銨治療組和空白對照組，每組12只。將?；撬崤c甘草酸二銨按照5∶3的比例配成混合物，用0.9％的生理鹽水溶解，滅菌密封，備用。模型組兔腹腔內(nèi)注射D-GaLN(600Mg/kg)，同時每8h耳靜脈注射生理鹽水10ml}共9次；甘草酸二銨治療組腹腔內(nèi)注射同量D-GaLN，同時每8h從耳靜脈注射甘利欣注射液15mg/次，共9次；?；撬?甘草酸二銨組腹腔內(nèi)注射同量D-GaLN，同時每8h從耳靜脈注射組合物注射液15mg/次(每次含?；撬?.38mg，甘草酸二銨5.62mg)，共9次；空白對照組兔腹腔內(nèi)注射生理鹽水5ml，以同樣方法從耳靜脈注射生理鹽水10ml。以上各組在腹腔注射D-GaLN前及注射后24h，72h抽血測肝功能(包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清總膽紅素)及腫瘤壞死因子(TNF-α)，同時在72h后取肝臟，在光鏡下作病理檢查。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用t檢驗(yàn)。結(jié)果見下表
分組n 時間 ALT(U/L) TBil(umol/L) TNF-α(ug/L)模型組 10 注射前28.5±6.412.4±3.7 0.81±0.25注射后823.2 ±35.7±9.7 1.46±0.3524h 486.1注射后294.5 ±31.9±13.4 1.21±0.4672h 106.2?；撬? 12 注射前25.6±8.49.7±2.6 0.76±0.27+甘草酸二銨組注射后478.6 ± 23.2±5.3 1.02±0.2524h 314.5*注射后86.4± 13.6±4.6**#0.88±0.37**72h 58.4**#甘草酸 11 注射前26.3±7.2 10.6±3.4 0.70±0.27二銨組注射后538.5 ± 29.6±7.6 1.18±0.3524h 362.4注射后136.4 ± 19.2±8.4* 0.93±0.34*72h 92.6**空白對 12 注射前30.5±8.4 10.6±2.1 0.78±0.26照組注射后30.7± 9.7±3.1** 0.76±0.21**24h 8.7**注射后31.2± 11.2±4.3**0.73±0.38**72h 9.4**注與模型組比較，*p＜0.01，**p＜0.01；與甘草酸二銨比較，#p＜0.05。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，各組腹腔注射D-GaLN后24h，模型組、甘草酸二銨組、牛磺酸+甘草酸二銨組動物的血清ALT、TBil、TNF-α值均異常升高，明顯高于空白對照組。甘草酸二銨組動物的各項(xiàng)指標(biāo)與模型組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；?；撬?甘草酸二銨組動物的血清ALT值明顯低于模型組，經(jīng)t檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與甘草酸二銨組比較無明顯差異，該組其他指標(biāo)與模型組也無明顯差異。注射后72h，模型組、甘草酸二銨組、牛磺酸+甘草酸二銨組動物的各項(xiàng)指標(biāo)均下降，但仍然明顯高于空白對照組，甘草酸二銨組、牛磺酸+甘草酸二銨組各指標(biāo)與模型組比較，均有顯著性差異(t檢驗(yàn)，P＜0.01，P＜0.05)；?；撬?甘草酸二銨組動物的血清ALT、TBil值明顯低于甘草酸二銨組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肝組織病理檢查顯示，牛磺酸+甘草酸二銨組動物肝組織損傷明顯輕于模型組。注射24h、72h牛磺酸+甘草酸二銨組的各項(xiàng)指標(biāo)均低于甘草酸二銨。TNF-α在機(jī)體對肝炎病毒抗原免疫應(yīng)答引起肝細(xì)胞的免疫損傷中占有非常重要的地位，是病毒性肝炎肝壞死的重要介質(zhì)。結(jié)果表明，?；撬?甘草酸二銨組方使用能夠保護(hù)肝功能，降低TNF-α對肝細(xì)胞的損傷作用，保護(hù)肝細(xì)胞，其作用明顯強(qiáng)于單用甘草酸二銨，降低了甘草酸二銨的用量，增強(qiáng)了療效，兩者合用，表現(xiàn)出一定的協(xié)同作用。
2、牛磺酸與甘草酸二銨復(fù)方藥物對二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化的抑制作用選用體重140-160g的雄性Wistar大鼠，腹腔注射0.5％二甲基亞硝胺(DMN)造成肝纖維化模型，分為模型組、甘草酸二銨治療組(7.5mg/100g，腹腔注射)、牛磺酸+甘草酸二銨治療組(7.5mg/100g，含牛磺酸4.69mg，甘草酸二銨2.81mg，兩者比例為5∶3)，每組12只，連續(xù)治療4周。另設(shè)正常大鼠對照組，腹腔注射等量生理鹽水。治療結(jié)束后，處死動物，取血清和肝臟，測定血清ALT、總蛋白(TP)、層粘連素(LN)、透明質(zhì)酸(HA)的含量，測定肝組織羥脯氨酸(Hyp)的含量，并對肝組織進(jìn)行光鏡下病理檢查。結(jié)果見下表組別 n ALT(U/L) TP(g/L)Hyp(ng/mg)LN(ug/L) HA(ug/L)模型組 1 68.6±7.9 61.02± 46.28±6.4136.8± 88.3±19.712.5 56.7牛磺酸+甘1 27.3±59.56± 29.64±61.2 ± 49.3±
草酸二銨組25.2**#3.74.2**#32.4**#16.4**#甘草酸二銨136.4 ±61.22 ±35.68 ± 86.5 ± 68.5±組26.5* 4.2 5.2*47.9* 22.4*空白對照組125.4 ±60.68 ±29.10 ± 24.6±14.5 26.4±12.425.2** 3.9 7.33注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與甘草酸二銨組比較，#p＜0.05。
病理檢查顯示，模型對照組肝臟表面粗糙，散在匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤，纖維組織大量增生，多數(shù)形成假小葉，纖維間隔寬，肝竇內(nèi)連續(xù)性環(huán)狀膠原減少或斷續(xù)；肝細(xì)胞氣球樣變性明顯，散見與少量肝細(xì)胞壞死灶。?；撬?甘草酸二銨組、甘草酸二銨組均有明顯減輕，以前者減輕情況最顯著。
結(jié)合各檢測指標(biāo)和病理檢查，說明肝纖維化發(fā)生了，?；撬?甘草酸二銨復(fù)方制劑具有抑制肝纖維化的作用，其機(jī)制可能與其具有保肝降酶，減輕肝臟炎癥，抑制肝臟羥脯氨酸與膠原生成有關(guān)，而且其作用優(yōu)于單獨(dú)使用甘草酸二銨，組方用藥具有協(xié)同作用。
試驗(yàn)實(shí)例二1、?；撬崤c聯(lián)苯雙酯復(fù)方藥物對四氯化碳(CCl4)所致的急性肝損傷的保護(hù)作用取體重為(20±2)g的昆明種小鼠48只，隨機(jī)分為對照組、模型組、聯(lián)苯雙酯治療組、?；撬?聯(lián)苯雙酯治療組，每組12只。聯(lián)苯雙酯組灌胃給予聯(lián)苯雙酯(200mg/100g/d)，?；撬?聯(lián)苯雙酯治療組灌胃200mg/100g/d(每10mg含?；撬?mg，聯(lián)苯雙酯5mg，按1∶1配制)，給藥一周。對照組及模型組小鼠灌胃等量自來水。末次給藥后2h，除對照組小鼠外，按10ml/kg一次性腹腔注射0.1％CCl4花生油溶劑，禁食不禁水，造成急性肝損傷模型。16h后眼眶取血，離心取血清，測定肝功能(ALT、AST)，以及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。結(jié)果見下表組別n ALTASTSOD MDA(U/L) (U/L) (NU/ml) (umol/L)
54.29 ± 211.63 ±604.32 ± 7.21 ±對照組126.42** 34.24** 72.41**1.54**483.62±模型組12 714.57±92.74 284.64±53.78 20.55±2.3559.44?；撬?聯(lián)115.91 ±315.41 ±541.72 ± 10.57±12苯雙酯組 24.51**#42.26**#54.7**#2.87**#聯(lián)苯雙酯 168.74 ±383.31 ±358.49 ± 14.38±12組 38.23** 39.27** 48.71** 2.61**注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與聯(lián)苯雙酯組比較，#p＜0.05。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，牛磺酸與聯(lián)苯雙酯復(fù)方藥物能夠明顯降低模型動物的血清ALT、AST，說明該組合藥物具有保護(hù)肝細(xì)胞，維護(hù)肝功能的作用；其機(jī)制可能與降低MDA含量，防止SOD的下降，清除氧自由基有關(guān)。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，該復(fù)方藥物的療效優(yōu)于單獨(dú)使用聯(lián)苯雙酯治療，而且降低了聯(lián)苯雙酯的用量，增強(qiáng)了療效。
2、牛磺酸與聯(lián)苯雙酯復(fù)方藥物對CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的抑制作用取體重(180±20)g雄性SD大鼠55只，隨機(jī)分成4組空白對照組(10只)、CCl4模型組(15只)、?；撬?聯(lián)苯雙酯組(15只)和聯(lián)苯雙酯組(15只)。60％CCl4橄欖油溶液0.3ml/100g體重皮下注射，制備肝纖維化模型。在造模開始時，聯(lián)苯雙酯組每日灌胃給予聯(lián)苯雙酯100mg/100g體重，牛磺酸+聯(lián)苯雙酯組?；撬崦咳展辔附o予復(fù)方藥物100mg/100g體重(每10mg復(fù)方藥物含?；撬?mg，聯(lián)苯雙酯5mg，按1∶1配制)其他組灌胃給予等量自來水。各組動物在最后一次CCl4注射后48小時處死，取血分離血清，同時取少許肝組織，測定肝功能指標(biāo)(ALT、白蛋白)和肝纖維化指標(biāo)(Hyp、HA、LN)，對肝組織作病理檢查。結(jié)果見下表。
組別 n ALT 白蛋白 HypHALN(U/L) (g/L) (ug/g) (ug/L)(ug/L)空白對照組15 136.4 ± 27.5 ± 219.5 ±23.4 ±25.4±
56.2** 1.6**122.4** 7.5** 15.3**模型組11664.5± 20.4±1.91380.6 ± 105.4 ±159.6±123.4 361.526.4 60.8?；撬?聯(lián) 15325.7± 24.9± 720.5± 42.8± 56.7±苯雙酯組26.7**#1.2**#86.4**#12.5**#19.4**#聯(lián)苯雙酯組13394.1± 22.4± 883.6± 66.4± 79.6±36.8** 1.5* 110.8* 16.9* 13.7**注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與聯(lián)苯雙酯組比較，#p＜0.05。
上述結(jié)果顯示，?；撬?聯(lián)苯雙酯復(fù)方藥物能明顯的降低血清ALT水平，減輕血清白蛋白的下降，降低肝纖維化指標(biāo)，說明該復(fù)方藥物具有保護(hù)肝功能，抑制肝纖維化的作用。
病理檢查結(jié)果顯示，CCl4模型組肝表面布滿細(xì)小結(jié)節(jié)，鏡下見典型假小葉，纖維間隔寬，?；撬?聯(lián)苯雙酯組肝炎變程度較輕，肝表面較光滑，少數(shù)標(biāo)本有細(xì)小結(jié)節(jié)，鏡下見纖維組織增生，但多數(shù)呈不完全分隔，且纖維間隔細(xì)窄，病變程度比聯(lián)苯雙酯組也輕。
綜上所述，?；撬?聯(lián)苯雙酯復(fù)方藥物相對與單獨(dú)使用聯(lián)苯雙酯具有用量小，療效高的特點(diǎn)。
試驗(yàn)實(shí)例三1、?；撬崤c齊墩果酸復(fù)方藥物對D-GaLN所致小鼠肝損傷的保護(hù)作用取小鼠48只，體重(18±2)g雌雄各半，隨機(jī)分為4組，空白對照組、模型組、?；撬?齊墩果酸組和齊墩果酸組，每組12只。齊墩果酸組每天灌胃給藥齊墩果酸30mg/kg體重，?；撬?齊墩果酸組每天灌胃給予復(fù)方藥物30mg/kg體重(每30mg含?；撬?8mg，齊墩果酸12mg，按照3∶2配制)，連續(xù)3天。其他組灌胃等量自來水。除正常對照組外，其余各組均于末次給藥后12h腹腔注射D-氨基半乳糖800mg/kg一次，24h后斷頭取血測定ALT、TBil，肝臟做病理形態(tài)學(xué)檢查。病理檢查顯示，模型組肝細(xì)胞明顯氣球樣變及脂肪變性，牛磺酸+齊墩果酸治療組、齊墩果酸治療組肝細(xì)胞明顯氣球樣變及脂肪變性明顯減輕，而且前者優(yōu)于后者。病理檢查指標(biāo)陽性動物計(jì)數(shù)及化驗(yàn)結(jié)果見下表。
組別 n ALT TG氣球脂肪(U/L)(mg/g肝重)樣變變性空白對照組 12 326.5± 136.5 ±0* 0*143.7** 44.1**模型組 10 2158.6 ± 286.4±89.29 8893.4?；撬?齊墩果酸 12 449.4± 106.5 ±2* 0*組 136.8*#43.6**#齊墩果酸組 11 833.7± 183.2 ±3* 0*235.6*54.7*注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與齊墩果酸組比較，#p＜0.05。
藥理研究已經(jīng)證實(shí)，齊墩果酸能明顯降低實(shí)驗(yàn)性肝損傷動物的血清ALT的升高，減輕肝細(xì)胞的變性、壞死。此外，還有降脂作用，而減輕肝臟脂肪蓄積對肝炎病人是有利的。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果與以往的報(bào)道相一致，而且?；撬?齊墩果酸復(fù)方使用顯示出優(yōu)于單用齊墩果酸的療效。
2、?；撬崤c齊墩果酸復(fù)方藥物對對CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的抑制作用取Wistar雄性大鼠48只，體重(180±20)g，隨機(jī)分為4組，每組12只，分別為空白對照組、模型組、?；撬?齊墩果酸組、齊墩果酸組。齊墩果酸組每天灌胃給藥20mg/kg體重，?；撬?齊墩果酸組每天灌胃給予復(fù)方藥物20mg/kg體重(每30mg含?；撬?8mg，齊墩果酸12mg，按照3∶2配制)，其他組灌胃等量自來水。連續(xù)給藥3天后，各組動物均按5ml/kg體重皮下注射10％CCl4油液，2次/周，連續(xù)四周，造成肝纖維化模型。造模期間仍每天灌胃給藥，末次給藥24小時后，處死動物取血，測血清ALT、AST、Hyp，取肝組織做病理檢查。病理檢查顯示，模型組動物肝臟表面粗糙，光鏡下發(fā)現(xiàn)，形成典型肝假小葉，肝細(xì)胞脂肪變性明顯，散見壞死的肝細(xì)胞，肝間質(zhì)纖維增生明顯。?；撬?齊墩果酸組較模型組可明顯減輕上述病變，間質(zhì)纖維增生輕于齊墩果酸組。各指標(biāo)測定結(jié)果見下表。
組別 n ALT AST Hyp(U/L)(U/L)(ug/g)空白對照組12126.4±43.6**326.5±57.1**235.5±141.5**模型組101248.1±293.71126.4±329.51424.7 ±344.9?；撬?齊墩果 12406.4 ± 421.6 ± 697.5±酸組116.7**#145.8**#74.2**#齊墩果酸組11531.3 ± 543.3 ± 832.4±145.3** 174.6** 94.7*注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與齊墩果酸組比較，#p＜0.05。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，?；撬?齊墩果酸復(fù)方使用能夠明顯降低血清ALT、AST，說明該復(fù)方具有保肝降酶的作用；能夠明顯降低肝組織Hyp含量，減輕病理改變，表明其具有抑制CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化的作用，且?；撬?齊墩果酸復(fù)方藥物的作用強(qiáng)于單獨(dú)使用齊墩果酸。
試驗(yàn)實(shí)例四1、?；撬崤c水飛薊賓葡甲胺復(fù)方藥物對CCl4所致急性肝損傷的保護(hù)作用取體重為(20±2)g的昆明種小鼠48只，隨機(jī)分為對照組、模型組、牛磺酸+水飛薊賓葡甲胺組、水飛薊賓葡甲胺組，每組12只。水飛薊賓葡甲胺組灌胃給予水飛薊賓葡甲胺(90mg/kg/d)，?；撬?水飛薊賓葡甲胺治療組灌胃45mg/100g/d(每90mg含?；撬?4mg，水飛薊賓葡甲胺組36mg，按3∶2配制)，給藥一周。對照組及模型組小鼠灌胃等量自來水。末次給藥后2h，除對照組小鼠外，按10ml/kg一次性腹腔注射0.1％CCl4油液，造成急性肝損傷模型。24h后眼眶取血，測定肝功能(ALT、AST)，以及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)，取肝組織做病理學(xué)檢查。結(jié)果見下表組別 n ALT AST SOD MDA
(U/L)(U/L) (NU/ml) (umol/L)193.63± 618.54± 7.12 ±對照組 12 44.28±5.42**36.27**67.43** 1.24**684.47± 267.36±模型組 12 568.62±89.57 21.83±2.6282.79 47.22?；撬?水12 126.72 ± 235.47 ± 562.43± 10.63±飛薊賓葡34.29**#68.54**#48.64**#2.17**#甲胺水飛薊賓 12 218.77 ± 317.72 ± 367.83± 15.27±葡甲胺組49.67** 75.17**54.81** 2.11**注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與水飛薊賓葡甲胺組比較，#p＜0.05。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，?；撬崤c水飛薊賓葡甲胺復(fù)方藥物能夠明顯降低模型動物的血清ALT、AST，說明該組合藥物具有保護(hù)肝細(xì)胞，維護(hù)肝功能的作用。藥理研究證實(shí)，作為有效成分的水飛薊賓為抗氧自由基活性物質(zhì)，具有清除氧自由基，抗脂質(zhì)過氧化作用，我們的研究表明，牛磺酸與水飛薊賓葡甲胺復(fù)方藥物也可以降低MDA水平，防止SOD的下降，而且作用強(qiáng)于水飛薊賓葡甲胺，這也可能是該復(fù)方藥物保肝作用的機(jī)制之一。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，該復(fù)方藥物的療效優(yōu)于單獨(dú)使用水飛薊賓葡甲胺，而且降低了水飛薊賓葡甲胺的用量，增強(qiáng)了療效。
2、牛磺酸與水飛薊賓葡甲胺復(fù)方藥物對CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的抑制作用取體重(200±20)g雄性SD大鼠48只，隨機(jī)分成4組，每組12只，分別為空白對照組、CCl4模型組、?；撬?水飛薊賓葡甲胺組和水飛薊賓葡甲胺組。按0.3ml/100g體重皮下注射60％CCl4橄欖油溶液，每周2次，共四周，制備肝纖維化模型。在造模開始時，水飛薊賓葡甲胺組每日灌胃給予水飛薊賓葡甲胺60mg/kg體重，?；撬?水飛薊賓葡甲胺組牛磺酸每日灌胃給予復(fù)方藥物60mg/kg體重(每30mg復(fù)方藥物含?；撬?8mg，水飛薊賓葡甲胺12mg，按3∶2配制)。其他組灌胃給予等量自來水。各組動物在最后一次CCl4注射后48小時處死，取血和肝組織，測定ALT、AST、白蛋白、Hyp，對肝組織作病理檢查。結(jié)果見下表。
將冷卻至100℃的產(chǎn)物取出，測試其成分及其含量，結(jié)果如表11所示。表11中所示人造石的各組分含量以人造石的總重量為基準(zhǔn)。
將可見光從制得的人造石背后照射到人造石背面上，在其正面可以目力觀察到內(nèi)部具有釩鋯蘭的藍(lán)色的云團(tuán)狀紋理。經(jīng)測試，厚度為5mm的上述人造石在600nm下的透光率為0.62％。
它的硬度為94HRB，抗壓強(qiáng)度為200MPa。
將制得的人造石拋光，制成手鐲或飾物。
實(shí)施例12采用與實(shí)施例11相同的原料與制備步驟，不同僅在于兩種原料1-2的重量比為50∶50。
將可見光從制得的人造石背后照射到人造石背面上，在其正面可以目力觀察到內(nèi)部具有藍(lán)色云團(tuán)狀的紋理，藍(lán)色云團(tuán)狀紋理比實(shí)施例11的人造石多。經(jīng)測試，厚度為5mm的上述人造石在600nm下的透光率為0.60％。
它的硬度為93HRB，抗壓強(qiáng)度為200MPa。
將制得的人造石拋光，制成天花板。
實(shí)施例13采用與實(shí)施例11相同的原料與制備步驟，不同僅在于兩種原料1-2的重量比為90∶10。
實(shí)施例2制備?；撬?甘草酸二銨+促肝細(xì)胞生長素注射液(1000支)

制備方法稱取?；撬?、甘草酸二銨、促肝細(xì)胞生長素加入到80％的注射用水中，攪拌溶解，用1％氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至3.5-5.5之間，過濾，補(bǔ)加蒸餾水至足量，即得。
實(shí)施例3制備?；撬?聯(lián)苯雙酯(75mg)的片劑處方1000片?；撬?00g聯(lián)苯雙酯 75g微晶纖維素185g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉24g聚維酮12g硬脂酸鎂 4g阿司帕坦 1g制備方法稱取牛磺酸、聯(lián)苯雙酯、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，用5％的聚維酮95乙醇溶液，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂、阿司帕坦混勻，直接壓片即得。
實(shí)施例4制備?；撬?聯(lián)苯雙酯(150mg)的片劑處方 1000片?；撬?500g
聯(lián)苯雙酯150g微晶纖維素 300g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 30g聚維酮 15g硬脂酸鎂5g阿司帕坦2g制備方法參照實(shí)施例3。
實(shí)施例5制備?；撬?水飛薊賓葡甲胺顆粒處方 5g/袋牛磺酸 0.5g水飛薊賓葡甲胺 0.1g糖粉4.35g3％羧甲基纖維素鈉水溶液 適量制備方法稱取?；撬帷⑺w薊賓葡甲胺、糖粉混勻，用3％羧甲基纖維素鈉水溶液制粒，干燥，整粒，即得。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方藥物制劑，其特征在于，由?；撬?，治療或預(yù)防肝炎的藥物及藥用可接受的輔料組成。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，所述治療或預(yù)防肝炎的藥物選自聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、水飛薊賓葡甲胺、甘草酸二銨、肌醇、氨基酸、促肝細(xì)胞生成素。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的藥物可接受的輔料選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、助溶劑、PH值調(diào)節(jié)劑及溶劑。
4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中?；撬岷椭委熁蝾A(yù)防肝炎的藥物的比例為1∶0.01-100。
5.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中?；撬岷椭委熁蝾A(yù)防肝炎的藥物的比例為1∶0.1-10。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中?；撬岷椭委熁蝾A(yù)防肝炎的藥物的比例為1∶0.5-5。
7.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中牛磺酸和治療或預(yù)防肝炎的藥物的比例為1∶1。
8.權(quán)利要求1的藥物制劑，是片劑或膠囊劑，其中各組分的重量比為?；撬?30-65％治療或預(yù)防肝炎的藥物 5-30％填充劑 15-40％粘合劑 1-10％崩解劑 1-7％矯味劑 0.001-2％潤滑劑 0.1-5％
9.權(quán)利要求1的藥物制劑，是顆粒劑，其中各組分的重量比為?；撬?4-15％治療或預(yù)防肝炎的藥物 0.1-5％填充劑 80-95％粘合劑 0.5-5％
10.權(quán)利要求1的藥物制劑，是注射劑，其中各組分的重量比為?；撬?3.5-10％治療或預(yù)防肝炎的藥物0.5-3％PH值調(diào)節(jié)劑 ≤1％注射用水87-95％
全文摘要
本發(fā)明公開了一種增效治療急、慢性肝炎的復(fù)方制劑及其制備方法，該復(fù)方制劑包括(1)?；撬峄衔?2)治療或預(yù)防肝炎的藥物，本發(fā)明復(fù)方制劑可以是醫(yī)學(xué)上可以接受的所有劑型，如注射液，粉針，片劑顆粒劑等，本發(fā)明還公開了該復(fù)方制劑的制備方法。
文檔編號A61P31/14GK1634587SQ20041009690
公開日2005年7月6日 申請日期2004年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月6日
發(fā)明者劉鴻林, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司