專利名稱：復(fù)方紅曲提取物藥物制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用鈣離子拮抗劑與紅曲提取物治療高血壓、心絞痛和高血脂的方法。以氨氯地平為例，方中氨氯地平和紅曲提取物組合的量可以為2.5mg/150mg，2.5mg/300mg，2.5mg/450mg，5mg/150mg，5mg/300mg，5mg/450mg；或以拉西地平為例，方中拉西地平和紅曲提取物組合的量可以為1mg/150mg，1mg/300mg，1mg/450mg，1.5mg/150mg，1.5mg/300mg，1.5mg/450mg。該組合物每日給藥兩次用于治療高血壓、心絞痛、冠心病、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、糖尿病合并高脂血癥等。
本發(fā)明涉及藥用輔料中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等。優(yōu)選微晶纖維素和乳糖。
粘合劑優(yōu)選具有高稠度的聚合物?？蛇x擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優(yōu)選聚維酮，和羥丙基纖維素。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)明膠化淀粉和玉米淀粉等，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
組合物中包括的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
腸溶性包衣材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性丙烯酸樹脂I，II，III號等。
本發(fā)明還提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法即可采用粉末直接壓片又可采用濕法制粒。腸溶制劑或緩釋制劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣制得。緩釋制劑還可加入骨架材料采用普通工藝制得，以上制劑的制備方法均為制劑學(xué)常規(guī)方法。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果 藥物協(xié)同作用 根據(jù)高血壓和高脂血癥的病理過程，我們開發(fā)了復(fù)方紅曲提取物鈣離子拮抗劑，兩者結(jié)合具有協(xié)同作用，可以擴(kuò)張周圍動脈，對輕、重度高血壓患者能夠平穩(wěn)降低。能夠使平均收縮壓和舒張壓降低10～18％。降低血清中總膽固醇和LDL-C水平。對高甘油三酯血癥患者，有良好的血脂澄清作用，也可使外源性膽固醇吸收減少。多種成分均有不同程度的降脂功效，藥理作用呈相加作用，這是該藥降血脂作用強(qiáng)的特點(diǎn)。即可降血壓，又能降脂，緩解冠心病心絞痛，同時還可改善內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎、抗免疫、調(diào)節(jié)血小板功能及抗動脈粥樣硬化。
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照900人參加的臨床試驗(yàn)中，我們以氨氯地平和紅曲提取物復(fù)方制劑為例，說明這兩類藥物合用具有協(xié)同作用。所有患者均為高血壓合并高脂血癥，且在用藥前2周控制飲食及停用其他降脂藥物。隨機(jī)分為4組，單獨(dú)氨氯地平組(5或10mg)，安慰劑對照組，單獨(dú)紅曲提取物組(800、1000、1200mg)，復(fù)方氨氯地平紅曲提取物6種不同劑量(5/800、5/1000、5/1200、10/800、10/1000和10/1200)，每日分2次服用，共計(jì)用藥8周。所有患者在服藥前和服藥8周后分別測定TC、TG、ALT、AST、CK和HDL，并查肝腎功能，且試驗(yàn)過程中每日定時監(jiān)測血壓。結(jié)果如下表1，2，3表1復(fù)方氨氯地平紅曲提取物降低收縮壓的比較 參數(shù)/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg氨氯0mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-1.8-2.1-1.2 -2.4 -2.1 -3.4 -2.7氨氯5mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-12.8-9.8-16.8-10.7 -17.8 -11.2 -19.5 -12.4氨氯10mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-12.9-11.6-18.2-13.0 -19.8 -13.2 -21.6 -16.2 表2復(fù)方氨氯地平紅曲提取物降低舒張壓的比較 參數(shù)/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg氨氯0mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-3.3-2.3-2.1 -3.2 -2.4 -3.3 -2.6氨氯5mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-5.2-4.3-6.5-5.8 -7.6 -6.0 -8.9 -6.0氨氯10mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-6.0-4.8-7.2-5.4 -9.5 -7.3 -9.6 -6.2 表3復(fù)方氨氯地平紅曲提取物降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％) 參數(shù)/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg氨氯0mg平均改變值(％)-0.5-33.0 -36.5 -38.9氨氯5mg平均改變值(％)-1.0-39.6 -43.8 -45.0氨氯10mg平均改變值(％)-1.9-40.6 -44.2 -46.8 由表中可以看出，治療8周后，復(fù)方氨氯地平紅曲提取物組相對于單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平和單獨(dú)應(yīng)用紅曲提取物以及安慰劑組，在降低舒張壓、收縮壓以及降低低密度脂蛋白膽固醇方面，三組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，具有明顯的優(yōu)勢，證明氨氯地平和紅曲提取物兩者具有協(xié)同作用。且試驗(yàn)過程中，沒有任何不良反應(yīng)發(fā)生。
以拉西地平和紅曲提取物復(fù)方制劑為例，在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照750人參加的臨床試驗(yàn)證明這兩類藥物合用具有協(xié)同作用。病例采集的排出標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)同上。隨機(jī)分為4組，單獨(dú)拉西地平組(4或6mg)，安慰劑對照組，單獨(dú)紅曲提取物組(800、1000、1200mg)，復(fù)方拉西地平紅曲提取物6種不同劑量(4/800、4/1000、4/1200、6/800、6/1000和6/1200)，每日分2次服用，共計(jì)用藥8周。所有患者在服藥前和服藥8周后分別測定TC、TG、ALT、AST、CK和HDL，并查肝腎功能，且試驗(yàn)過程中每日定時監(jiān)測血壓。結(jié)果如下表4，5，6 表4復(fù)方拉西地平紅曲提取物降低收縮壓的比較 參數(shù)/分析 紅曲 0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg拉西0mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性 -1.5-2.3-1.5 -2.6 -2.2 -3.0 -2.5拉西4mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性 -11.4 -9.2-15.8-11.6 -17.6 -12.0 -18.9 -13.2拉西6mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性 -13.0 -12.4-17.9-13.5 -18.9 -14.6 -19.7 -15.7表5復(fù)方拉西地平紅曲提取物降低舒張壓的比較參數(shù)/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg拉西0mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-2.6-2.6-2.2 -3.0 -2.5 -3.1 -2.3拉西4mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-5.4-4.0-6.0-5.2 -6.8 -6.1 -7.8 -6.4拉西6mg平均改變值(mmHg)和安慰劑對照差異性-6.2-5.0-7.8-5.5 -8.9 -6.2 -9.0 -6.1表6復(fù)方拉西地平紅曲提取物降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％) 參數(shù)/分析紅曲0mg紅曲800mg 紅曲 1000mg 紅曲 1200mg拉西0mg平均改變值(％)-0.6-34.5 -36.8 -38.4拉西4mg平均改變值(％)-1.3-38.9 -42.8 -43.5拉西6mg平均改變值(％)-1.7-41.2 -43.9 -45.9 由表中可以看出，治療8周后，復(fù)方拉西地平紅曲提取物組相對于單獨(dú)應(yīng)用拉西地平和單獨(dú)應(yīng)用紅曲提取物以及安慰劑組，在降低舒張壓、收縮壓以及降低低密度脂蛋白膽固醇方面，三組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，具有明顯的優(yōu)勢，證明拉西地平和紅曲提取物兩者具有協(xié)同作用。且試驗(yàn)過程中，沒有任何不良反應(yīng)發(fā)生。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療高膽固醇血癥、治療各種原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓、冠心病、心絞痛、高脂血癥并發(fā)癥腦梗塞伴高脂血癥、急性心肌梗塞伴高脂血癥、腎病綜合征及慢性腎功能不全透析或腎移植治療后并發(fā)的高脂血癥等。
劑量和用法成人常用量口服開始劑量為I、II和IV、V方，如2周后未達(dá)到治療效果，可增加到III和VI。每日一次，晚餐服用。劑量可以按需調(diào)整，但是最大劑量不超過每天910mg。
配方組成可以是


具有實(shí)施方式 實(shí)施例 實(shí)施例1 制備氨氯地平+紅曲提取物普通片 成分 重量百分比％(mg/mg)量/片(mg)氨氯地平0.562.5紅曲提取物66.7300乳糖24.3109.2羥丙基纖維素3.013.5 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.018.0微粉硅膠1.04.5硬脂酸鎂0.52.3總量100.06450 制備方法藥物和輔料分別過80目篩，將氨氯地平、紅曲提取物、乳糖、羥丙基纖維素、教練羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻，粉末直接壓片即得。
實(shí)施例2 制備腸溶片。
將上述普通片做片心，包腸溶衣。腸溶液配制如下 1000片 用量 作用 聚丙烯酸樹脂II 3.05g 包衣聚合物 聚丙烯酸樹脂III3.05g 包衣聚合物 苯二甲酸二乙酸 1.02g 增塑劑 吐溫-800.9g乳化劑 蓖麻油 1.92g 增塑劑 95％乙醇 61.1g 有機(jī)溶劑 配制方法按處方量稱取聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III置于容器中，加入95％乙醇，在攪拌下，使樹脂完全濕潤，后密封貯存24小時，使之完全溶解，再依次加入吐溫-80、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油，攪拌均勻后備用。
實(shí)施例3 制備普通膠囊。
成分 重量百分比％(mg/mg)量/粒(mg)左旋氨氯地平1.15.0紅曲提取物66.7300.0微晶纖維素26.7120.2 聚維酮1.56.8羧甲基淀粉鈉3.013.5滑石粉1.04.5總量約100約450 制備方法藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量左旋氨氯地平、紅曲提取物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混勻，用5％的聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過篩，60～70℃干燥，整粒，加入滑石粉混勻后，填裝與膠囊殼中。
實(shí)施例4 制備緩釋膠囊。
成分 重量百分比％(mg/mg)量/粒(mg)拉西地平0.31.5紅曲提取物60.0300.0微晶纖維素12.663.0聚維酮2.010.0羥丙甲纖維素24.1120.5滑石粉1.05.0總量100.0500 制備方法藥物與輔料分別過80目篩，將拉西地平、紅曲提取物、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻，用5％的聚維酮95％乙醇溶液制軟材，過篩，60～70℃干燥，整粒，加入滑石粉混勻，填裝于膠囊殼。
實(shí)施例5 制備緩釋片。
成分 重量百分比％(mg/mg)量/片(mg)非洛地平0.62.5紅曲提取物55.6250.0羥丙甲纖維素25.6115.0聚維酮1.36.0 乳糖15.569.7滑石粉1.04.5硬脂酸鎂0.52.3總量100.1450 制備方法藥物與輔料分貝過80目篩，將非洛地平、紅曲提取物、羥丙基纖維素、乳糖混勻，用5％的聚維酮95％乙醇溶液制軟材，過篩，60～70℃干燥，整粒，加入滑石粉、硬脂酸鎂混勻后，直接壓片即得。
權(quán)利要求
1 一種藥物組合物，含有有效量的紅曲提取物和至少一種抗高血壓藥物。
2 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的抗高血壓藥物是鈣離子拮抗劑。
3 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鈣離子拮抗劑選自氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼伐地平、硝苯地平、依拉地平、尼群地平、貝尼地平或它們藥用鹽或它們的旋光異構(gòu)體。
4 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鈣離子拮抗劑尤指氨氯地平、非洛地平、拉西地平或它們藥用鹽或它們的旋光異構(gòu)體。
5 權(quán)利要求1的藥物組合物，為藥用口服制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、口崩片、控釋片、控釋膠囊、散劑或滴丸。
6 權(quán)利要求5的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有紅曲提取物10-1000mg，含有鈣離子拮抗劑1mg-50mg。
7 權(quán)利要求6的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有紅曲提取物10-1000mg，含有氨氯地平或其藥用鹽或其旋光異構(gòu)體1mg-50mg。
8 權(quán)利要求6的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有紅曲提取物10-1000mg，含有非洛地平或其藥用鹽或其旋光異構(gòu)體1mg-50mg。
9 權(quán)利要求6的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有紅曲提取物10-1000mg，含有拉西地平或其藥用鹽或其旋光異構(gòu)體1mg-50mg。
10 權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)組合物，其中還含有藥物可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)方紅曲提取物藥物制劑及其應(yīng)用，該組合物含有紅曲提取物和鈣離子拮抗劑，特別是涉及含有紅曲提取物10～1000mg、鈣離子拮抗劑1mg－50mg，及適量可藥用的輔料。
文檔編號A61P9/00GK1650981SQ20041009843
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者鄂滟, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司