專利名稱：5-?；?1，4-二氫吡啶類的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在某些情形下已知的1-烷基-3，5-二?；?1，4-二氫吡啶類的新用途，它們的制備方法以及它們作為藥物、如選擇性鉀通道調節(jié)劑、特別是在治療中樞神經系統(tǒng)方面的應用。
在DOS(德國專利公開說明書)2018738和2018739以及US3966948中公開了具有促進循環(huán)作用的?；?1，4-二氫吡啶類。
在Chem.Het.Compounds(英文翻譯片譯版)Vol 19，1983，part 4，415-419頁(相當于Khim.Geterosikl.Soedin Vol 4，1983，508-513頁)中，另外敘述了作為合成結構單元的幾種4-芳基-2，6-二甲基-3，5-二乙酰-1，4-二氫吡啶類。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在某些情形下已知的通式(I)的1-烷基-5-?；?1，4-二氫吡啶類出乎意料地對鉀通道具有選擇性調節(jié)作用，并適合用于控制中樞神經系統(tǒng)疾病和鐮狀細胞性貧血病， 式中R1代表有6到10個碳原子的芳基，它可任選地有最多5個相同或不相同的硝基、氰基、鹵素或三氟甲基取代基，或是最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代基。
R2和R3相同或不相同，各代表有最多8個碳原子的直鏈烷基或支鏈烷基，或是苯基，或者R2還可代表有最多8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或苯氧基，R4代表有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明的化合物可以以立體異構體的形式存在，它們或者是呈同像與鏡像(對映體)，或者不呈同像與鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及對映體和外消旋體這兩種形式以及非對映體混合物。與非對映體相似，外消旋體形式也可以按照已知方式分離成為在立體異構上均一的組分。
在控制中樞神經系統(tǒng)疾病方面所優(yōu)選使用的通式(I)化合物是這樣的化合物，其中R1代表苯基或萘基，它們各自均可任選地最多有三個相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基域苯基，R2還可代表最多有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯氧基，R4代表最多有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在控制中樞神經系統(tǒng)疾病方面特別優(yōu)先使用的是以下通式(I)化合物，其中R1代表苯基，它可任選地最多有3個相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或甲硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有4個碳原子的烷基或苯基，或者R2還可代表苯氧基或最多含有4個碳原子的烷氧基，以及R4代表甲基或乙基。
本發(fā)明的通式(I)化合物顯示出未曾料到的有用的藥理作用范圍。
它們是通道調節(jié)劑，對于依賴于鈣的高傳導率鉀通道(BK(Ca)通道)，特別是中樞神經系統(tǒng)的鉀通道，具有令人驚奇的選擇生。
基于它們的藥理性質，它們可以用來制造用于治療退化性中樞神經系統(tǒng)疾病的藥物，這些疾病的實例包括癡呆發(fā)作(多發(fā)梗塞性癡呆(MID)，原發(fā)退化性癡呆(PDD)、早老性和老年性癡呆、艾滋病毒癡呆和其它形式的癡呆癥)，帕金森氏病或肌萎縮性脊髓側索硬化及多發(fā)性硬化。
這些活性化合物還適合用于治療老年人的大腦功能障礙，器質性腦綜合癥(OBS)和與年齡有關的記憶障礙(與年齡有關的記憶損傷，AAMI)。
它們適合于預防、治療和控制大腦循環(huán)障礙(例如大腦局部缺血、中風、顱腦外傷和蛛網膜下出血)的后遺癥。
它們可用于治療抑郁癥和精神病，例如精神分裂癥。它們還適合于治療神經內分泌失調和神經傳遞質分泌失調以及與諸如躁狂、酗酒、濫用藥用、與飲食癖好或反常等有關的健康問題。其它的應用領域包括治療偏頭痛、睡眼失調和神經病。它們還適合作為止痛藥。
這些活性化合物還適合治療免疫系統(tǒng)疾病，特別是T-淋巴細胞增生，以及影響平滑肌組織，特別是子宮，膀胱和支氣管的病變，還可用于治療與哮喘和尿失禁有關的疾病及心律失常、咽峽炎和糖尿病。
本發(fā)明還涉及具有下表所示取代基含義的選定的通式(I)新化合物R1R2R3R42，4，5-Cl-C6H2CH3CH3CH32，3，5-Cl-C6H2CH3CH3CH33，4，5-F3-C6H2CH3CH3CH32，3-Cl-C6H3CH3CH3CH34-Cl-C6H4CH3CH3CH33，4-Cl-C6H3CH3CH3CH34-F-C6H4CH3CH3CH34-Cl-C6H4OCH3-CH3-CH32，3-Cl-C6H3OCH3-CH3-CH33-NO2-C6H4OCH3-CH3-CH33，4，5-F-C6H2OCH3-CH3-CH34-F-C6H4OCH3-CH3-CH33，4-Cl-C6H3OCH3-CH3-CH34-NO2-C6H4OCH3-CH3-CH33-CF3，4-Cl-C6H2OCH3-CH3-CH3本發(fā)明的式(I)化合物可以用以下方法制備A)使通式(II)的醛與通式(III)的β-酮化合物及烷基胺氫氯化物在惰性溶劑中反應，必要時在堿存在下反應，R1-CHO(II)其中R1具有上述定義， 其中R2和R3具有上述定義；或者B)使式(II)的醛與式(IIIa)的β-酮化合物及式(IV)的烯胺在惰性溶劑中反應，先形成通式(V)的1，4-二氫吡啶。 其中R3具有上述定義， 其中R1、R2和R3具有上述定義，然后使它們與通式(VI)的烷基化試劑反應，必要時在保護氣氛、惰性溶劑及堿存在下反應，R4-L (VI)
其中R4具有以上定義，L代表鹵素，優(yōu)選溴或碘。
本發(fā)明的方法可以用以下反應示意圖示例說明
在反應條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑都是合適的溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)，或醚類(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚)，乙腈、丙酮或酰胺(例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)，或鹵代烴類(例如二氯甲烷、四氯化碳)，或烴類(例如苯或甲苯)，或吡啶。也可以使用上述溶劑的混合物。方法(A)優(yōu)選使用吡啶，方法(B)用異丙醇。
反應溫度可以在很寬的范圍內變化。一般來說，反應在+10℃和+150℃之間進行，優(yōu)選在+20℃和+100℃之間，特別是在各個溶劑的沸點進行。
反應可以在常壓進行，但也可以在高壓或低壓下進行(例如0.5至3巴)。通常是在常壓進行反應。
對于烷基化反應，合適的溶劑一般是在反應條件下不發(fā)生變化的通常的有機溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醚類(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚)，或烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分)，或鹵代烴類(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯斷烯或氯苯)，或乙酸乙酯，或三乙胺吡啶，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二甲基甲酰胺。
適合用于烷基化反應的合適的堿一般是堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或者叔丁醇鉀。也可以使用堿金屬，例如鈉或其氫化物(如氫化鈉)作為堿。優(yōu)選使用氫化鈉。
該烷基化反應一般用烷基化試劑進行，例如，(C1-C4)烷基鹵、磺酸酯或者被取代或未被取代的(C1-C4)二烷基硫酸酯，優(yōu)選使用甲基碘或硫酸二甲酯。
該烷基化反應一般在上述的一種溶劑中(優(yōu)選二甲基甲酰胺)于0℃至+70℃的溫度范圍內(優(yōu)選0℃至+30℃)和在正常大氣壓下進行。
當進行本發(fā)明的方法時，參與反應的物質可以采用所希望的任何比例。但一般來說，本方法用摩爾數量的反應物進行。
通式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物是已知化合物，或是可以用已知方法制備。
通過例如以下的方式得到對映體純的形式將其中的R2代表旋光性酯基的通式(I)化合物的非對映體混合物按常用方法分離，然后或是直接進行酯基轉移作用，或是先制備手性羧酸，隨后再通過酯化反應制備對映體純的二氫吡啶。
一般來說，用分級結晶法、柱狀色譜法或逆流分配法分離非對映體。哪一種方法最佳須視情況而定，有時宜將各方法結合使用。用結晶法或逆流分配法或者將兩種方法結合進行分離特別合適。
除此之外，對映體純的化合物還可以通過在手性相上的外消旋酯的層析法得到。
本發(fā)明的通式(I)化合物顯示出出乎意料的作用范圍，特別是它們對于依賴于鈣的高傳導率鉀通道的選擇性。
C6-BU1神經膠質瘤細胞的86銣流出物。
根據稍作改動的Tas等人的方法(Neurosci，Lett.94，279-284，(1988))進行實驗。實驗時使用得自大鼠的C6-BU1神經膠質瘤細胞。根據用液體閃爍放射性分析法得到的數據，計算出用伊屋諾霉素產生的流出物中比基礎流出物增加的值，設其為100％。然后使在試驗物質存在下的激發(fā)作用與此值相聯(lián)系。
本發(fā)明還包括藥物制劑及其制備方法，這些藥物制劑除了惰性、無毒、藥學上合適的輔助劑和賦形劑之外，還包括一種或多種通式(I)化合物，或者由一種或多種(I)的活性化合物組成。
在這些制劑中的式(I)活性化合物的濃度應為混合物總重量的0.1-99.5％，優(yōu)選0.5-95％。
除了式(I)活性化合物以外，藥物制劑中還可以含有其它的藥學活性物質。
上述的藥物制劑可以用已知方法按常用方式制備，例如使用輔助劑或賦形劑。
一般來說，為達到理想效果，已證實每24小時服用總量約為0.01至約為100mg/kg體重的式(I)化合物是有利的，優(yōu)選服用總量為約1mg/kg至50mg/kg，如果必要，分成幾次服用。
但是，如有必要，服藥量偏離上述范圍可能更有利，即這取決于所治療對象的類型及體重，對藥物的個體反應，病癥的本質及嚴重性，制劑和用藥的類型，用藥的時間及間隔等。起始化合物實施例15-乙酰基-2，6-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯
將5.64g(40mmol)4-氯苯甲醛、4.0g(40mmol)4-氨基戊-3-烯-2-酮和4.6g(40mmol)乙酰乙酸甲酯在100ml異丙醇中回流加熱12小時，將該反應混合物冷卻并濃縮。從乙醚中結晶出1.85g標題化合物。制備實施例實施例11-[5-?；?4-(2，4，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮。 5.0g(23.9mmol)2，4，5-三氯苯甲醛、4.8g(47.8mmol)乙酰丙酮和1.78g(26.3mmol)甲胺氫氯化合物在4ml吡啶中回流沸騰5小時。然后除掉吡啶，殘余物與甲苯一起共餾兩次。將它溶解在乙酸乙酯中，用1N鹽酸水溶液萃取。將水相干燥并濃縮。得到褐色油狀物，用閃蒸色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)。最后在乙醚中使產物重結晶，得到標題化合物4.2克(理論值的45％)。
MS385Rf＝0.65(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)用與實施例1相似的步驟制備表1所列的化合物。表1
*＝石油醚/乙酸乙酯＝1∶1
實施例85-乙?；?4-(4-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 將1.0g(3.2mmol)實施例1化合物溶在15ml二甲基甲酰胺中，在氬氣下用180mg NaH處理。在0℃下攪拌該混合物15分鐘。然后逐滴加入0.51ml(6.2mmol)甲基碘，將該混合物再攪拌30分鐘。依次用H2O和乙酸乙酯處理，用飽和的NaCl水溶液洗有機相。隨后將溶液濃縮，將殘余物在硅膠上分離(石油醚/乙酸乙酯＝1＋1)。自乙醚/石油醚中結晶合適的級分。得到230mg標題化合物。
MS333.8Rf＝0.57(石油醚/乙酸乙酯＝1＋1)
權利要求
1.使用通式(I)的1-烷基5-?；?1，4-二氫吡啶類制造用于控制中樞神經系統(tǒng)疾病的藥物，該藥物對鉀通道具有選擇性調節(jié)作用， 其中R1代表有6到10個碳原子的芳基，該基團可任選地有最多5個相同或不相同的硝基、氰基、鹵素或三氟甲基取代基，或是有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基，R2和R3相同或不相同，各代表最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯基，或者R2還可代表最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯氧基，R4代表最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
2.使用權利要求1的通式(I)化合物制造權利要求1的藥物，其中R1代表苯基或萘基，它們各個均可任選地有3個相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或是有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，R2和R3相同或不相同，各代表有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯基，或者R2還可代表最多具有6個碳原子的烷氧基或苯氧基，R4代表有最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.使用權利要求1的通式(I)化合物制造權利要求1的藥物，其中R1代表苯基，它可任選地最多具有3個相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或是甲硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有4個碳原子的烷基或苯基，或者R2代表最多有4個碳原子的烷氧基或苯氧基，R4代表甲基或乙基。
4.根據權利要求1的通式(I)化合物，該化合物選自下列化合物1-[5-乙?；?-(2，4，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基-4-(2，3，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基4-(3，4，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙?；?-(2，3-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基-4-(4-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙?；?4-(4-氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮5-乙酰基4-(4-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基4-(2，3-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?4-(3-硝基苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?-(4-氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?-(3，4-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?-(4-硝基苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯
5.制備權利要求1的通式(I)化合物和權利要求4的化合物的方法，其特征在于，A)通式(II)的醛類與通式(III)的β-酮類化合物及烷基胺氫氯化物類在惰性熔劑中反應，若有必要，在堿存在下反應，R1-CHO(II)其中R1的定義如上所述 其中R2和R3的定義如上所述；或是B)使式(II)的醛類與式(IIIa)β-酮類化合物及式(IV)的烯胺類在惰性溶劑中反應，先形成通式(V)的1，4-二氫吡啶類， 式中R3具有上述定義， 式中R1、R2和R3具有上述定義，隨后使其與通式(IV)的烷基化試劑反應，如果需要，在保護性氣氛下，在惰性溶劑中和堿存在下反應，R4-L(VI)其中R4具有上述定義，L代表鹵素，優(yōu)選為溴或碘。
6.用于治療中樞神經系統(tǒng)的藥物，其中含有至少一種權利要求1的通式(I)化合物作為選擇性鉀通道調節(jié)劑。
7.制造藥物的方法，其特征在于，將至少一種權利要求1的通式(I)化合物轉化成合適的用藥形式，如有必要，使用常用的輔助劑和賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及在某些情形下已知的通式(I)的1-烷基-3，5-二?；?1，4-二氫吡啶類的新應用，它們的制備方法及其作為藥物、作為選擇性鉀通道調節(jié)劑、特別是在治療中樞神經系統(tǒng)方面的應用。其中的R
文檔編號A61P25/28GK1130505SQ95121330
公開日1996年9月11日 申請日期1995年12月15日 優(yōu)先權日1994年12月16日
發(fā)明者K·烏班斯, H·-G·海尼, T·格拉澤, R·韋特卡, J·-M·-V·迪弗賴, H·索默邁耶 申請人:拜爾公司