專利名稱：奧氮平二水合物d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜(本文稱之為“奧氮平”)的結(jié)晶二水合物D。本發(fā)明更具體地涉及新的結(jié)晶形式，其特別用來制備含水的奧氮平制劑。
穩(wěn)定的結(jié)晶二水合物D對于藥物活性奧氮平的新的制劑的商業(yè)發(fā)展是特別重要的。奧氮平用于治療精神病患者。通常含水制劑或者用有水混合制備的制劑是所期望的。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)晶型Ⅱ奧氮平是奧氮平最穩(wěn)定的無水形式，提供具有藥學(xué)上期望特性的穩(wěn)定的無水制劑。但是，期望穩(wěn)定的二水合物來提供藥學(xué)上第一流的含水制劑。
現(xiàn)在合成和表征了奧氮平的新的二水合物結(jié)晶形狀，其具有好于先前已知的晶型的獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，先前已知的晶型即當(dāng)期望含水制劑或穩(wěn)定的含水中間體時(shí)，用美國專利No.5299382(后文稱之為’382專利)描述的方法制備的物質(zhì)。新的二水合物結(jié)晶形狀通過其X-射線粉末衍射法是可清楚區(qū)分的。美國專利No.5229382全文在此引作參考。
申請人發(fā)現(xiàn)二水合物D奧氮平對保證藥學(xué)上第一流的含水制劑是必要的。申請人發(fā)現(xiàn)奧氮平形成二水合物B；但是，該晶型與二水合物D相比表現(xiàn)出十分不穩(wěn)定。二水合物D需要控制的條件來制備基本上純的二水合物D物質(zhì)；但是，一旦制備出來，二水合物D令人驚奇地茁壯而穩(wěn)定。因此，二水合物D奧氮平是最期望的，并且表明對于在制備始終如一穩(wěn)定的商業(yè)的藥學(xué)上第一流的含水奧氮平制劑中的用途以及對于用充分的有水混合而制備的藥學(xué)上第一流的制劑是必要的。
現(xiàn)在權(quán)利要求書所要求的本發(fā)明提供具有下面表1所列出的面間距(d)所代表的典型的X-射線粉未衍射圖譜的穩(wěn)定的結(jié)晶二水合物D奧氮平多晶型物(本文稱之為“二水合物D”)表1d9.45117.70987.44826.9807
6.52525.70765.55395.2234.98034.89084.7844.69474.42714.39564.34924.28344.11563.78373.71183.57573.4823.37583.32743.24133.18793.1353.09793.0162.96372.9072.82562.79142.73172.67322.5863這里所列出的X-射線粉末衍射圖譜是用波長=1.541的銅k獲得的。以“d”標(biāo)記的列中的面間距以埃計(jì)。檢測儀是Kevex硅鋰固態(tài)檢測儀。
本發(fā)明進(jìn)一步提供含有作為活性成分的二水合物D和一種或多種其載體或稀釋劑的含水制劑。
申請人發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)化合物2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜以兩種不同的二水合物形式存在，這兩種形式通過X-射線粉末衍射學(xué)是可區(qū)分的
較不穩(wěn)定因而較不期望的二水合物稱為二水合物B。申請人發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的二水合物對于制備始終如一穩(wěn)定的藥學(xué)上第一流的含水制劑是必需的。兩種二水合物形式與’382專利公開的多晶型物可清楚地區(qū)分。
通過’382專利公開的方法可獲得的多晶型物是無水物形式，其不象所期望的那樣穩(wěn)定，并且不很好地適合藥物制劑。通過’382專利的方法可獲得的無水物稱為晶型Ⅰ，其具有實(shí)質(zhì)上如下的典型的X-射線粉末衍射圖譜，該X-射線粉末衍射圖譜是用Siemens D5000 X-射線粉末衍射儀得到的，其中d代表面間距d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.4624
4.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956晶型Ⅰ的X-射線衍射圖譜的典型例子如下，其中d代表面間距和I/I1代表典型的相對強(qiáng)度d I/I19.9463100.008.5579 15.188.2445 1.966.8862 14.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.14
4.833368.374.725521.884.6286 3.824.533 17.834.4624 5.024.2915 9.194.234618.884.085517.293.8254 6.493.748910.643.698314.653.5817 3.043.5064 9.233.3392 4.673.2806 1.963.2138 2.523.1118 4.813.0507 1.962.948 2.402.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.6336 1.102.5956 1.73這里的X-射線粉末衍射圖譜是用波長λ=1.541的銅Kα獲得的。以“d”標(biāo)記的列中的面間距以埃計(jì)。典型的相對強(qiáng)度在列中標(biāo)記為“I/I1”。
無水晶型Ⅱ多晶型物(參見EP733635)的X-射線衍射圖譜的典型例子如下，其中d代表面間距和I/I1代表典型的相對強(qiáng)度
dI/I110.2689100.008.5777.967.4721 1.417.1256.506.1459 3.126.0715.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.5366 4.853.3828 3.473.2516 1.253.1340.813.0848 0.453.0638 1.343.0111 3.512.8739 0.792.8102 1.472.7217 0.202.6432 1.262.6007 0.77
如這里所使用的，“基本上純的”指有少于大約20％二水合物B，優(yōu)選少于大約5％二水合物B和優(yōu)選少于大約2％二水合物B的二水合物D。此外，“基本上純的”二水合物D含有少于大于0.5％相關(guān)的物質(zhì)，其中“相關(guān)的物質(zhì)”指不期望的化學(xué)雜質(zhì)或殘余的有機(jī)溶劑。
有利地，本發(fā)明新的多晶型物沒有化學(xué)溶劑化物，例如作為基本上純的二水合物D存在。
含有二水合物D的藥物制劑應(yīng)該含有少于大約20％二水合物B，更優(yōu)選少于大約10％二水合物B多晶型物。
奧氮平具有有用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。該活性已經(jīng)用已建立的方法，例如如’382專利所述的方法證實(shí)。本發(fā)明提供的二水合物D表現(xiàn)出和’382專利所述的奧氮平一樣具有相同的受體活性和具有相同的治療用途。因此，二水合物D用于治療精神分裂癥，精神分裂癥樣的疾病，精神病，輕度焦慮狀態(tài)，和腸功能性紊亂。
二水合物D在寬劑量范圍是有效的，給藥的實(shí)際劑量取決于要治療的病癥。例如對成人治療，可以用每天大約0.25-50mg，優(yōu)選1-30mg，最優(yōu)選1-25mg的劑量。正常情況下一天一次劑量就足夠了，但是也可以分次劑量給藥。對于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，每天1-30mg，優(yōu)選2.5-20mg劑量范圍是合適的。
二水合物D的X-射線衍射圖譜的典型例子如下，其中d代表面間距和I/I1代表典型的相對強(qiáng)度dI/I19.4511100.007.7098 14.237.4482 22.436.9807 5.736.5252 5.455.7076 4.245.5539 1.605.223 62.984.9803 22.214.8908 15.034.784 27.814.6947 5.15
4.427113.004.395616.634.349234.434.283451.384.115618.323.7837 5.303.7118 1.563.5757 0.713.482 9.393.375824.873.327413.493.2413 5.973.1879 1.043.135 3.183.0979 1.433.016 1.952.9637 0.482.907 2.422.8256 7.462.7914 3.612.7317 1.472.6732 5.192.586310.62這里的X-射線粉末衍射圖譜是用波長λ=1.541的銅Kα獲得的。以“d”標(biāo)記的列中的面間距以埃計(jì)。典型的相對強(qiáng)度在列中標(biāo)記為“I/I1”。
較不穩(wěn)定性的二水合物B多晶型物的X-射線衍射圖譜的典型例子如下，其中d代表面間距和I/I1代表典型的相對強(qiáng)度d I/I19.9045100.006.9985 0.396.763 0.176.4079 0.136.1548 0.856.0611 0.995.8933 0.355.6987 0.125.4395 1.305.1983 0.675.0843 0.24
4.94780.344.79416.534.696 1.264.52722.654.43512.184.34741.854.26570.494.19540.694.05550.423.99030.893.92441.523.85610.993.81371.443.76710.923.69891.783.65270.603.56650.343.48791.413.39110.273.32890.203.23160.313.19820.193.13930.353.08240.182.98990.262.94840.382.90810.292.85510.372.83240.492.751 0.372.73230.642.67870.232.64240.382.59370.21無水晶型Ⅱ多晶型物的X-射線衍射圖譜的典型例子如下，其中d代表面間距和I/I1代表典型的相對強(qiáng)度
dI/I110.2689100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.5366 4.853.3828 3.473.2516 1.253.134 0.813.0848 0.453.0638 1.343.0111 3.512.8739 0.792.8102 1.472.7217 0.202.6432 1.262.6007 0.77如這里所使用的，術(shù)語“哺乳動(dòng)物”應(yīng)該指高級(jí)脊椎動(dòng)物的哺乳動(dòng)物綱。術(shù)語“哺乳動(dòng)物”包括但不限于人。如這里所使用的術(shù)語“治療”包括對所述病癥的預(yù)防或?qū)σ鸦疾“Y的改善或消除。
本發(fā)明的化合物和方法用于制備具有有益的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的化合物。本發(fā)明范圍內(nèi)的一些化合物和病癥是優(yōu)選的。以表的形式列出的下面的疾病，發(fā)明實(shí)施方案，和化合物特征可以各自組合，以產(chǎn)生各種各樣的優(yōu)選化合物和合成條件。下面給出的本發(fā)明實(shí)施方案不是為了在任何方面限制本發(fā)明范圍。
本發(fā)明一些優(yōu)選的特征包括如下A)一種化合物，其是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜的二水合物D多晶型物(二水合物D多晶型物)；B)一種化合物，其是基本上純的二水合物D多晶型物；C)含有二水合物D的含水懸浮液制劑；D)含有基本上純的二水合物D的片劑，二水合物D在濕條件下填充包裝；E)含有基本上純的二水合物D的始終如一穩(wěn)定的藥學(xué)上第一流的含水制劑。
F)基本上純的二水合物D配制成單位劑量形式；G)為快速溶解配制基本上純的二水合物D；H)基本上純的二水合物D用于治療選自精神病，精神分裂癥，精神分裂癥樣的疾病，輕度焦慮，和急性狂躁的病癥；I)含有二水合物D為活性成分的水懸浮液制劑，其中該制劑適合注射；J)含有基本上純的二水合物D的片劑，其填充在耐空氣的包裝中。
根據(jù)給藥方法，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的組合物可以配制成片劑，膠囊，用于經(jīng)皮投遞的凝膠或懸浮液，用于口服使用的懸浮液或者栓劑。如果這樣的制劑是片劑或膠囊，則這樣的制劑最優(yōu)選在濕條件下填充并且密閉在不通空氣的囊或泡罩包裝中。優(yōu)選地，組合物配制成單位劑量形式，各劑量含有0.25-100mg，更通常1-30mg活性成分。當(dāng)期望緩釋制劑時(shí)，單位劑量形式可以含有0.25-200mg活性成分。本發(fā)明優(yōu)選制劑是含有0.25-75mg或1-30mg活性成分和其藥學(xué)可接受載體的含水懸浮液。
用于本發(fā)明的起始物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法制備。要用作本發(fā)明方法的起始物的物料可以通過Chakrabarti在美國專利No.5229382(‘382)中公開的一般方法來制備，該專利全文在此引作參考。
二水合物D通過充分?jǐn)嚢枞缰苽?所描述的，在有水條件下制備的技術(shù)級(jí)奧氮平來制備。術(shù)語“有水條件”指含水溶劑，其可以是水或者含有水和有機(jī)溶劑的溶劑混合物，所述有機(jī)溶劑是與水充分可混溶的以使需要的計(jì)量化學(xué)水的量存在于溶劑混合物中。如果使用溶劑混合物，則一定要去除有機(jī)溶劑，只剩下水，和/或用水置換。術(shù)語“充分?jǐn)嚢琛睉?yīng)該指大約一(1)小時(shí)至大約六(6)天；但是，技術(shù)人員應(yīng)該理解時(shí)間應(yīng)該隨著反應(yīng)條件例如溫度，壓力和溶劑而變化。優(yōu)選攪拌至少大約四(4)小時(shí)。優(yōu)選有水條件包括含水溶劑。但是，要注意，生成多晶型物D而不是其它二水合物多晶型物需要更充分的攪拌和/或攪動(dòng)，優(yōu)選多于12小時(shí)，更優(yōu)選多于24小時(shí)。此外，可以向含水混合物中加入濕潤劑來加速穩(wěn)定的二水合物D的生成。
二水合物D可以空氣風(fēng)干或者使用足夠適度以避免二水合物D去溶劑化的其它標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)干燥。
可以用X-射線粉末衍射和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的這樣的方法來監(jiān)測反應(yīng)的完全。下面描述了幾種這樣的技術(shù)。
化合物表征方法包括例如X-射線粉末圖案分析法，熱解重量分析法(TGA)，差示掃描量熱法(DSC)，水滴定分析法，和溶劑含量H1-NMR分析法。
因此可以制備含有作為活性成分的二水合物D和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。制備本發(fā)明組合物中可以使用制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)。例如，活性成分通常可以與載體混合，或者用載體稀釋，或者密封在載體中，其可以是膠囊，香囊，紙或其它外殼形式。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，其可以是作為活性成分的載體，賦形劑或基質(zhì)的固體，半固體或液體物質(zhì)?；钚猿煞挚梢晕赵诹罟腆w外殼中，例如在香囊中。合適的載體的一些例子是乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，西黃蓍膠，明膠，糖漿，甲基纖維素，甲基-和丙基-羥基-苯甲酸酯，滑石，硬脂酸鎂或礦物油。如果需要，本發(fā)明組合物可以配制以提供對患者給藥后活性成分快速釋放，緩釋或延釋。例如美國專利4305502和4371516描述的一種這樣的快速釋放制劑，這兩項(xiàng)專利引作參考。
一般優(yōu)選這樣的制劑，其含有藥學(xué)可接受調(diào)味劑或其組合，包括天然的和合成的調(diào)味劑，例如ASPARTANE和增強(qiáng)味覺的試劑，例如商售的產(chǎn)品VELTOL(Pfizer)；保鮮劑，例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，并且其組合是更優(yōu)選的。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案是美國專利No.4758598描述的配制方法，這里其全文引作參考。
治療患有或者懷疑患有精神病的患者特別優(yōu)選的方法包括施用含有二水合物D奧氮平和藥學(xué)可接受載體和/或賦形劑的含水口服懸浮制劑。
提供下面的實(shí)施例是為了詳細(xì)說明的目的，而不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。制備1技術(shù)級(jí)奧氮平
向合適的三口燒瓶中加入下面的物質(zhì)二甲亞砜(分析純):6體積中間體1: 75gN-甲基哌嗪(試劑):6當(dāng)量中間體1可以用技術(shù)人員公知的方法制備。例如中間體1的制備公開于’382專利中。
加液面下的氮?dú)鈱?dǎo)管來去除反應(yīng)中生成的氨。將反應(yīng)加熱到120℃并且反應(yīng)自始至終保持該溫度。用HPLC跟蹤反應(yīng)，直到剩下等于或少于5％的中間體1未反應(yīng)。反應(yīng)完全后，使混合物緩慢冷卻到20℃(大約2小時(shí))。然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到合適的三口圓底燒瓶中并置于水浴中。攪拌下向該溶液中加入10體積試劑級(jí)甲醇，并將反應(yīng)在20℃下攪拌30分鐘。經(jīng)大約30分鐘緩慢加入3體積水。將反應(yīng)漿液冷卻到0-5℃，并攪拌30分鐘。過濾產(chǎn)物，并用冷卻了的甲醇洗滌濕濾餅。濕濾餅在真空中在45℃下干燥過夜。產(chǎn)物鑒定為技術(shù)級(jí)奧氮平。產(chǎn)率76.7％；效能98.1％。實(shí)施例1二水合物D將100g技術(shù)級(jí)奧氮平樣品(參見制備1)懸浮于水(500mL)中。將混合物在大約25℃下攪拌大約5天。用真空過濾分離產(chǎn)物。產(chǎn)物用X-射線粉末分析鑒定為二水合物D奧氮平。產(chǎn)率100g。TGA質(zhì)量損失10.2％。實(shí)施例2明膠粉末樣品(1g)與麥芽糖糊精(2g)，明膠A(0.5g)；蔗糖(2g)和ASPARTANE(1g)混合。向混合物中加入蒸餾水至大約100ml總體積。攪拌混合物并且加熱到大約60℃。應(yīng)該加熱混合物直到其變成澄清的溶液。混合物冷卻到大約37℃。通過用大約190標(biāo)準(zhǔn)谷物酒精中的卵磷脂(lecithein)溶液(大約10％)澆淋來制備泡罩模。這樣制備的模在室溫下干燥。向模的各部分加等份冷卻的混合物。含有混合物的模冷卻到大約-10℃或更低的溫度下大約40分鐘。從低于-10℃的環(huán)境取出含有混合物的模，并且向模中的各片劑的表面加大約20mg無水奧氮平。應(yīng)該保持保護(hù)模防止變軟。含有混合物和奧氮平的模再次冷卻到大約-10℃大約40分鐘。
使模離開大約-10℃冷卻的環(huán)境，并且向根據(jù)上文描述制備的模的各部分的表面加另外等份的以明膠為基礎(chǔ)的混合物(該混合物中沒有加入奧氮平)。模再次冷卻到大約-10℃大約40分鐘。
從模中取出片劑到網(wǎng)孔塑料袋中。袋及其內(nèi)含物被密封在無水乙醇的容器中并保持在-20℃溫度下。片劑保持在密封袋中直到片劑完全脫水。繼續(xù)脫水直到片劑上不能監(jiān)測到醇的氣味或其它證明。用X-射線粉末衍射技術(shù)分析制劑，以確保存在基本上純的二水合物D。實(shí)施例3每5ml劑量含有5mg藥物的每劑懸浮劑如下每5ml懸浮劑二水合物D5mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 適量著色劑 適量水足量至5ml藥物通過No.45網(wǎng)孔美國篩，并且與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合生成光滑的糊劑。用一些水稀釋苯甲酸溶液，調(diào)味劑和著色劑，并且在攪拌下加入到糊中。然后加入足量的水，產(chǎn)生期望的體積。實(shí)施例4每5ml劑量含有20mg藥物的每劑懸浮劑如下每5ml懸浮劑二水合物D 20mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 適量著色劑 適量水足量至5ml藥物通過No.45網(wǎng)孔美國篩，并且與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合生成光滑的糊劑。用一些水稀釋苯甲酸溶液，調(diào)味劑和著色劑，并且在攪拌下加入到糊中。然后加入足量的水，產(chǎn)生期望的體積。
權(quán)利要求
1．具有下面表1所列出的面間距(d)所代表的典型X-射線粉末衍射圖譜的二水合物D奧氮平多晶型物表1d9.45117.70987.44826.98076.52525.70765.55395.2234.98034.89084.7844.69474.42714.39564.34924.28344.11563.78373.71183.57573.4823.37583.32743.24133.18793.1353.09793.0162.96372.9072.82562.79142.73172.67322.5863
2．權(quán)利要求1的二水合物D多晶型物，進(jìn)一步特征在于基本上下面的X-射線粉末衍射圖譜，其中d代表面間距和I/I1代表典型的相對強(qiáng)度d I/I19.4511100.007.7098 14.237.4482 22.436.9807 5.736.5252 5.455.7076 4.245.5539 1.605.223 62.984.9803 22.214.8908 15.034.784 27.814.6947 5.154.4271 13.004.3956 16.634.3492 34.434.2834 51.384.1156 18.323.7837 5.303.7118 1.563.5757 0.713.482 9.393.3758 24.873.3274 13.493.2413 5.973.1879 1.043.135 3.183.0979 1.433.016 1.952.9637 0.482.907 2.422.8256 7.462.7914 3.612.7317 1.472.6732 5.192.5863 10.62
3．權(quán)利要求1的二水合物D，其中二水合物D是基本上純的。
4．權(quán)利要求2的二水合物D，其中二水合物D是基本上純的。
5．權(quán)利要求2的二水合物D，其中“基本上純的”指少于2％二水合物B，其中二水合物B具有下面表2所列出的面間距(d)所代表的典型的X-射線粉末衍射圖譜表2dI/I19.9045100.006.9985 0.396.763 0.176.4079 0.136.1548 0.856.0611 0.995.8933 0.355.6987 0.125.4395 1.305.1983 0.675.0843 0.244.9478 0.344.7941 6.534.696 1.264.5272 2.654.4351 2.184.3474 1.854.2657 0.494.1954 0.694.0555 0.423.9903 0.893.9244 1.523.8561 0.993.8137 1.443.7671 0.923.6989 1.783.6527 0.603.5665 0.343.4879 1.413.3911 0.273.3289 0.203.2316 0.313.1982 0.193.1393 0.353.08240.182.98990.262.94840.382.90810.292.85510.372.83240.492.751 0.372.73230.642.67870.232.64240.382.59370.21
6．權(quán)利要求1的二水合物D，其中二水合物D是穩(wěn)定結(jié)晶的藥學(xué)上第一流的多晶型物。
7．權(quán)利要求2的二水合物D，其中二水合物D是穩(wěn)定結(jié)晶的藥學(xué)上第一流的多晶型物。
8．一種藥物制劑，其含有作為活性成分的權(quán)利要求1的化合物和一種或多種其藥學(xué)上可接受載體，稀釋劑或賦形劑。
9．一種藥物制劑，其含有作為活性成分的權(quán)利要求2的化合物和一種或多種其藥學(xué)上可接受載體，稀釋劑或賦形劑。
10．權(quán)利要求8的制劑，其中該制劑是含水懸浮液。
11．權(quán)利要求8的制劑，其中該制劑是片劑。
12．一種藥物制劑，其含有作為活性成分的權(quán)利要求3的化合物和一種或多種其藥學(xué)上可接受載體，稀釋劑或賦形劑。
13．權(quán)利要求12的制劑，其中該制劑是含水懸浮液。
14．治療哺乳動(dòng)物精神病的方法，包括施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15．治療哺乳動(dòng)物選自焦慮，精神分裂癥，精神分裂癥樣的疾病，腸功能性紊亂，和精神病的病癥的方法，包括施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供新的二水合物D2－甲基—噻吩并—苯并二氮雜及其制劑。
文檔編號(hào)A61P25/18GK1234738SQ97198121
公開日1999年11月10日 申請日期1997年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月23日
發(fā)明者S·D·拉森, J·R·尼科爾斯, S·M·雷烏特澤, G·A·斯蒂芬森 申請人:伊萊利利公司