專利名稱：：含苦味劑和天然呼吸道分泌物液化劑的粘附標簽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及應用于外衣的貼片或標簽，所述貼片或標簽散發(fā)出蒸氣用于減輕充血或其他的感冒癥狀。
背景技術：
：感冒是一種普遍的疾病。其特征在于由病毒和/或細菌的活動引起顯著增加的內源性分泌物量，從而產生令人不適的上呼吸道充血。因此，如果能促進排出所述分泌物，受感染軀體將會立即出現(xiàn)緩解。在現(xiàn)有技術中早已知道，富含醚油(etheroils)的植物成分適宜于促進這種排出。這類醚油可作為茶或被包括在膠嚢中(例如Gelomyrt、olTM,Pohl-Boskamp),但是它們經常會刺激胃和膽嚢。因此，經常以軟膏的形式進行局部使用，該軟膏包含醚油并且可被患者應用于胸部，使得所述物質穿透皮膚并經呼吸道進入體內。相關的制劑為WickVapoRub(WickPharma)、Bronchoforten(Plantorgan)和Pinimenthol(Spitzner)。所述物質釋放的持續(xù)時間局限于大約1-2小時。軟膏應用的另一個問題是粘性的、刺激皮膚的醚油對手的污染。為了避免藥物接觸眼睛，患者必須在使用之后洗手。為了避免上述缺點，已經開發(fā)了非織造材料或織物的載體系統(tǒng)，這些系統(tǒng)可吸收所述物質并使應用更加簡便。這些系統(tǒng)被靠近身體放置(DE4204222、DE4007275、DE3911617、DE3823395)或者粘附于皮膚(DE3540515),然后可在較長的時間內在皮膚側釋放醚油并將其釋放到空氣中。在另外的開發(fā)工作中，由兩個可通透所述物質的膜圍成所述物質的蓄積池(DE3902981、DE3216609)。美國專利申請/>開文本No.20040156928(Cordesetal.)描述了對這些早期標簽的改良，其中粘附層直接與活性成分層相鄰，而沒有任何的居間保護層。該標簽應用了一種特別配制的粘合劑，它可抵抗所述標簽中活性劑的溶解作用。軟膏以及上述系統(tǒng)的應用使得適于吸入的物質還與皮膚接觸。多種醚油(迷迭香油、松節(jié)油、樟腦)對皮膚的刺激是已知的，并且被用于治療類風濕性疾病。然而，在用醚油治療感冒相關疾病時，這種伴隨的效應是不需要的。但是在常規(guī)的軟膏制劑和上述蓄積池系統(tǒng)中，這一點無法避免。前述的送遞方法的又一個問題是，在兒童出于無知或濫用而吮吸所述標簽時有中毒的可能性。美國專利申請公開文本20030064099(Oshlacketal.)描述了在包含阿片樣物質的貼片中使用苦味劑，以防止上癮者和其他娛樂性藥物濫用者對阿片樣物質的獲取。根據(jù)該公開文本，該苦味劑"在該劑型被原封不動給予的時候是不可釋放的，而在該劑型被破壞或改動以從該透皮系統(tǒng)釋放阿片樣物質時是可釋放的"。見160節(jié)。
發(fā)明內容本發(fā)明提供了一種系統(tǒng)，使用該系統(tǒng)可避免上述缺點。因此，本發(fā)明以一種標簽的形式實施，該標簽包含稀釋劑(thiningagent),該稀釋劑由內源的4區(qū)體頭部(endogenousbodyhead)協(xié)助進入至上呼吸道的天然軀體開口中，并在那里導致由感冒引起的分泌物的液化。本發(fā)明使用"苦味劑"，以用于阻礙兒童吮吸所述標簽以及用口吞食所述活性成分。因此，本發(fā)明的目標可通過下述標簽解決，即該標簽的特征在于它可粘附于貼身穿的衣服上并含有一種稀釋劑，該稀釋劑從所述粘附標簽釋放至穿該衣服者的周圍環(huán)境中并進入至上呼吸道的天然軀體開口中，并且能夠液化由感冒引起的累積呼吸道分泌物。具體實施例方式通過參考以下對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案以及其中包含的實施例的詳細描述，可更容易地理解本發(fā)明。術語的定義和使用除非在上下文中明確地指出，否則本說明書中和后附的權利要求書中使用的單數(shù)形式"一"、"一種"和"該"包括復數(shù)的指代物。因此，例如提到"一種成分"包括多成分的混合物，提到"一種活性藥劑"包括多于一種的活性藥劑，等等。"治療"疾病或疾病的"治療"包括(1)在可能易感該疾病但還未感染該疾病或未表現(xiàn)該疾病的癥狀的動物中預防該疾病出現(xiàn)，(2)抑制該疾病，即阻止其發(fā)展，或者(3)減輕該疾病，即引起該疾病的消退。"可藥用"是指可用于制備這樣的藥物組合物，即該藥物組合物通常是安全的、無毒的，且既非生物學不良的也非其他不良的，并包括適合于獸醫(yī)應用的以及人類藥物應用的藥物組合物。"治療有效量"是指這樣的量，即該量在被給予動物用于治療一種疾病時，足以實現(xiàn)對該疾病的該治療。討論在第一個主要實施方案中，本發(fā)明提供了一種液化由感冒引起的累積呼吸道分泌物的方法，包括(a)提供一種包含粘合劑層和活性成分層的粘附標簽；以及(b)將該標簽敷貼于患感冒的人的衣物上；其中所述活性成分層包含稀釋混合物和苦味劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于液化由感冒引起的累積呼吸道分泌物的標簽，包含粘合劑層和活性成分層，其中所述活性成分層包含稀釋混合物和苦味劑?？梢勒諝W洲藥典5.0的第2.18.5節(jié)測量化合物的苦味。按其中的解釋，化合物的苦味值是該化合物、液體或提取物的仍有苦味的稀釋度的倒數(shù)?？辔吨低ㄟ^參照鹽酸奎寧進行確定，將鹽酸套寧的苦味值設定為200,000。該苦味值試驗通過以下方式評估苦味，即經一組個體測試不同稀釋度的試液(感官味覺測試)?？紤]測試人的個體苦味感覺的校正因子。在優(yōu)選的實施方案中，所述苦味劑具有大于10，000、100，000或200,000的苦p未值?？辔秳┑目辔哆€可通過使用諸如來自AlphaM.0.S.(www.alpha-moss.com)的eTongue裝置或電子舌(ElectronicTongue)(www.electronictongue.com)的電子裝置進行確定。eTongue裝置和電子舌裝置使用一組不同的電極來評定苦味。原始電子信號經過處理，并通過統(tǒng)計模式識別技術顯示不同的傳感器反應。在優(yōu)選的實施方案中，所述物質僅需要以約1000、500或甚至200ppb的量存在，就可被品嘗為苦物。苦味劑的一個實例是Bitrex⑧(苯曱地那銨(denatoniumbenzoate))，可從MacfarlanSmith獲得。據(jù)報道苯曱地那銨是已知最苦的物質，其中50-100ppb即足以被品嘗為苦物。另一種合適的苦味劑是柚皮苷，它是葡萄柚中主要的生物類黃酮并使葡萄柚汁有苦味。柚皮苷已知在化學上為4，，5，7-三羥基黃烷酮-7-鼠李葡萄糖苷。在本發(fā)明的標簽中應存在以下量區(qū)間的一種或多種苦味劑，即基于所述稀釋劑的重量或與所述粘合劑層結合的稀釋劑的重量，每個標簽約I至約IOOOppm，這將在下文中被更詳細地描述。在更加優(yōu)選的實施方案中，存在的所述苦^^未劑的量區(qū)間為約1至約100ppm，約l至約20ppm，或者最優(yōu)選約8ppm?；蛘撸隹辔秳┛杀粶y量為其在所述標簽中的總重量，或者其相對于該制劑中其他成分的重量。因此，存在于所述最終標簽中的所述苦^^未劑的量可以為約0.01至約1.Omg、約0.05至約0.5mg或約0.1至約0.25mg?；蛘吡硗獾?，存在的所述苦味劑相對于所述稀釋劑(例如桉葉油和樟腦)重量的重量比為約0.00001:1至約0.01:1、約0.0001:1至約0.001:1或約0.0002:1至約0.0008:1。本發(fā)明的標簽的特征可在于一個粘合劑層和/或一個用于粘性粘附的層、所述粘合劑層或所述粘性粘附層的一個可除去的保護層以及一種包含稀釋劑的非織造材料，具體地，兩種或多種醚油的混合物作為所述稀釋劑。另外，本發(fā)明的標簽的特征可在于這樣的稀釋劑在使用開始時可釋放初始劑量并且隨后在較長時間范圍內釋放所述稀釋劑的維持劑量，用來液化由感冒引起的累積呼吸道分泌物，由此，初始劑量的釋放率(稀釋劑毫克數(shù)/非織造層表面/小時)大于維持劑量的釋放率。再者，本發(fā)明的標簽的特征可在于所述稀釋劑在開始使用后最初2小時可釋放100-300mg/小時的初始劑量，優(yōu)選大約150mg/小時，并且在之后的至少6小時可釋放10-30mg/小時的維持劑量，優(yōu)選大約15mg/小時，用來液化由感冒引起的累積呼吸道分泌物。另外，本發(fā)明的標簽的特征可在于所述粘合劑層可排他地從丙烯酸曱酯、丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸單體，通過用另加的交聯(lián)劑進行自由基共聚合而制得。另外，本發(fā)明的標簽的特征可在于所述粘合劑層可以用乙酰丙酮鋁作為交聯(lián)劑制得，具體而言，乙酰丙酮鋁的用量(參照所有單體的量)為0.04-1%。另外，本發(fā)明的標簽的特征可在于所述粘合劑層和所述非織造材料層在濕態(tài)時相互結合，之后進行干燥。另外，根據(jù)本發(fā)明的標簽的特征可在于以合成紡墊為所述非織造材料層(載體墊)，具體而言，具有70-130g/n^的每單位面積的涂料重量。再者，本發(fā)明的標簽的特征可在于以聚酯、人造絲(rayon)、Trevira、Dralon或Modal作為所述合成紡墊的材料。另外，根據(jù)本發(fā)明的標簽的特征可在于一種羊毛表觀的以及/或者白色或有色的非織造墊層。另外，本發(fā)明的標簽的特征可在于醚油的混合物作為所述稀釋劑，其中所述混合物包含一種醚油，該醚油在貼身穿的衣服的溫度(具體為30-34。C的區(qū)間)下不具有低粘度或者為固體；并且所述混合物還包含一種醚油，該醚油在貼身穿的衣服的溫度是流動的；其中所述油混合物在貼身穿的衣服的溫度下同樣是流動的，而不需要其他的輔助材料。而且，根據(jù)本發(fā)明的標簽的特征可在于一種以植物醚油為基礎的混合物作為所述稀釋劑，其中所述醚油可用于呼吸道分泌物的分泌物溶散(secretolysis)。另外，本發(fā)明的標簽的特征可在于一種來自以下的植物組分的醚油的混合物，即該植物組分的內容物或主要內容物選自薛類，優(yōu)選選自單萜類，具體地選自1，8-桉葉油素桉葉腦(1，8-cineo1eucalyptol)、樟腦、莰烯、薄荷腦(menthol)、松油醇(aterpinol)、麝香草酚(thymol)、蒗烯和檸檬烯。本發(fā)明的標簽的進一步的特征可在于所述稀釋劑包含桉葉油和樟腦的混合物作為所述醚油，或者優(yōu)選地包含大約3:1重量比的桉葉油樟腦。再者，本發(fā)明的標簽的特征可在于以桉葉油作為所述稀釋劑或者作為其組分中的一種，優(yōu)選與樟腦結合。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述標簽包含約50至約1，000mg、約100至約500mg或約150至約250mg的桉葉油。如果存在樟腦，那么它優(yōu)選以每個標簽約10至約500mg、約20至約250mg或約50至約100mg的量存在。在另一個實施方案中，所述標簽除包含桉葉油外還包含松油和/或麝香草油，任選包括上述量的樟腦。個體的標簽可包含約5至約300mg、約10至約200mg或約15至約75mg的松油、麝香草油或它們的組合物。根據(jù)本發(fā)明的標簽的特征還可在于所述標簽的尺寸為20-200cm2、優(yōu)選的尺寸為30-60cm2。另外，本發(fā)明的標簽的特征可在于對于足夠用于一次急性感冒的一個標簽或多個標簽可在一個包裝中，該包裝優(yōu)選不透氣。藥物在呼吸道的軀體表面的天然開口中的穿透性基本上由該物質的理化性質決定。在這一點上，物質的蒸氣壓和沸騰溫度或揮發(fā)性起到重要作用。在此，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，液體桉葉油和固體結晶樟腦以大約3:1結合的低共熔、自液化混合物可優(yōu)良地從所述標簽進入呼吸道的軀體開口中，并且導致該處的分泌物液化。除所述標簽外不再需要使用醚油。不需要其他栽體，例如為了運輸所述內容物至呼吸道，在其他外用軟膏制劑中使用的松節(jié)油、乙醇、凡士林等?，F(xiàn)有技術中已知松節(jié)油可加強該液化效應；事實上，還已經確定，松節(jié)油的遷移使得氣味從包裝裝置中滲出，這種情況還會不利地影響所述穩(wěn)定性基礎或安全性基礎。同時，通過在感染感冒的軀體的衣服上貼敷所述標簽，可避免醚油與所有粘膜(眼、胃)與其他軀體表面(皮膚)的接觸(如果發(fā)生這樣的接觸可能需要進行灌洗)，并且無需接觸，所述醚油仍可到達被分泌物阻塞的呼吸道。這些分泌物包含粘液，粘液通過連接于蛋白聚合體的二硫鍵調節(jié)分泌物?，F(xiàn)在已經顯示，通過例如乙酰半胱氨酸(FluimucilTM,產品Zambon)專門地分離二硫鍵不能很確定地導致所需的有利作用(如粘液的水化)，該所需的有利作用可通過桉葉油以及通過愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesine)來實現(xiàn)。樟腦作為補充物在這里發(fā)揮作用，它在粘膜上導致冷刺激并以此抵消炎癥表現(xiàn)的熱(充血)。當醚油被以非稀釋的形式釋放用于吸入時，該油以非突然的方式發(fā)生釋放是重要的，因為如果發(fā)生突然釋放，所述醚油可能被以過于濃縮的形式釋放并可能導致一個雙相的逆效應，該逆效應可能是不利的。所述醚油應該被足夠高度地稀釋以至于所述氣味僅輕微可辨(BoydandSheppard，1970)。由于體外的蒸發(fā)行為測量結果^f艮明確，因此這一點可通過將所述標簽(將該油應用于吸收墊中)和30-34iC體溫的選擇相結合來最佳地實現(xiàn)。不需要另外的添加物例如乙醇、凡士林等用于稀釋。通過對于所述非織造材料和溫度的控制，可獲得雙相的或兩個速率的發(fā)散，具體而言，最初兩個小時的較高速率(具有大約150mg油/小時的初始劑量)以及兩小時后一個較低的、所謂的維持劑量(大約15mg油/小時)，該維持劑量在至少6小時后終止。因此，所述標簽特別適宜于夜間在睡衣上使用。在具有該類型的有效液化系統(tǒng)的這種標簽的制備中的重要一點是，稀釋劑不會結合和液化所述標簽上的聚合物。已經發(fā)現(xiàn)，使用完全特化的丙烯酸酯共聚物與確定量的交聯(lián)劑聯(lián)合來對抗最終的所述標簽的液化，可形成一種穩(wěn)定的產品，而不必使用其他的保護性材料，例如抑制膜、鋁阻尼等；這使得可以在多種衣物表面(天然纖維例如羊毛和棉，以及合成材料例如聚酯、聚酰胺等)上實現(xiàn)最佳粘合；并且可被無殘留地去除。因為在濕態(tài)(即溶液駐留的狀態(tài))時粘合基質與所述吸收墊結合并隨后被千燥，由此實現(xiàn)了上述兩個層的特別好的結合。然后，還通過添加液化醚油使得脫粘或細絲的牽拉不會發(fā)生。至于用于吸收所述醚油的材料，稍厚一些的吸收性非織造材料是合適的。最好是具有至少70-130g/m2的每單位面積涂料重量的非織造材料("無紡的織物")，這可以從例如多種類型的聚酯或人造絲制備。作為用于所述標簽的粘合面的保護性膜，可以使用硅化處理的聚酯薄膜，例如本領域技術人員已知的來自Diafoil，Noechst，Germany的HostaphanRN100，easy/easy,該聚酯薄膜不應該太薄(至少36jim的層厚度，優(yōu)選IOOjam的層厚度)，使得該標簽在實踐中可被很好地以30-200cm2,優(yōu)選30-60cn^的尺寸使用。實施例以下實施例的給出是為了向本領域普通技術人員提供關于如何制備并評估本發(fā)明要求保護的化合物的完整公開和描述；并且這些實施例純粹被意欲作為本發(fā)明的實例，并不被意欲來限制本發(fā)明人認為的其發(fā)明的范圍。已經盡力確保有關數(shù)字(如量、溫度等)的準確度，但是應考慮到會有某些誤差和偏差。除非另外指出，否則份數(shù)為重量份數(shù)，溫度以x:表示或在室溫下，壓力為大氣壓或接近大氣壓。實施例i為了制備1001112的標簽巻，將0.051kg乙酰丙酮鋁添加至28.858kg的35%(m/m)的丙烯酸酯粘合劑(Durotak87-2852.NationalStarchandChemicalB.V.，NL-Zutphen)溶液中。通過每半小時的攪拌將該溶液均質化，隨后用涂敷刀將其以400jam的濕層厚度鋪于經過硅化處理的、100jLim厚的聚酯薄膜(FL2000100jil-S，RexamReleaseB.V.，NL-Apeldoorn)上。在進行干燥之前，用Paramol1N260/100(Fa.Lohmann:D-Andernach的聚酯非織造材料)將其覆蓋，隨后進行干燥(在70t:下15分鐘)。由此形成的同質層薄片經切割制成單個的60cm'標簽。就在將該標簽包裝于復合包裝材料的封口袋中之前，通過噴嘴對其涂布500mg的桉葉油樟腦(3:1)的醚油混合物。獲得的標簽包含102g/n^的粘附部分和20%桉葉油以及6.7%樟腦。實施例2為了制備1001112的標簽巻，將0.051kg乙酰丙酮鋁添加至28.858kg的35%(m/m)的丙烯酸酯粘合劑(Durotak87-2852.NationalStarchandChemicalB.V.，NL-Zutphen)溶液中。通過每半小時的攪拌將該溶液均質化，隨后用涂敷刀將其以400的濕層厚度鋪于經過硅化處理的、100jam厚的聚酯薄膜(FL2000100ml-S,RexamReleaseB.V.,NL-Apeldoorn)上。在進行干燥之前，用TWE-非織造材料100(Fa.TWE,D-Emsstaetten的人造絲非織造材料)將其覆蓋，隨后進行干燥(在701c下15分鐘)。由此制備的同質層薄片經沖壓制成單個的59cn^標簽。就在將該標簽包裝于復合包裝材料的封口袋中之前，通過噴嘴對其涂布500mg的桉葉油樟腦(3:1)的醚油混合物。獲得的標簽包含102g/m2的粘附部分和20%桉葉油以及6.7%樟腦。實施例3包含苦味劑的標簽的代表性配方示于表1、2和3中。制造過程除以<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>材料每個標簽的量(mg)組成%桉葉油，Eu.Ph.187,50027,87%山*>(MountainPine)精油20,0002,97%麝香草油，Eu.Ph.20,0002，97%Bitrex0,1140,02%D咖-Tak180-129A439,00065,26%鋁5，4880，82%乙醇0,5690,08%總計672,671100，00%100%粘膠支持物(29.3cm2)351,600PET75nm(29.3cm2)硅酮層307,600總計1.331,871在本申請全文中引用了多篇出版物。這些出版物全文所公開的內容特此通過引用的方式納入本申請中，目的是更全面地描述本發(fā)明所屬領域的狀況。對本領域技術人員顯而易見的是，在不偏離本發(fā)明的范圍或主旨的情況下，在本發(fā)明中可進行多種修飾或變化。通過考慮本說明書并實施本文公開的本發(fā)明，本發(fā)明的其他實施方案對于本領域技術人員來說將是顯而易見的。所述說明書和實施例僅被意欲作為實例，本發(fā)明真正的范圍和主旨將通過后附的權利要求書給出。權利要求1.一種液化由感冒引起的累積呼吸道分泌物的方法，包括(a)提供一種包含粘合劑層和活性成分層的粘附標簽；以及(b)將該標簽敷貼于患感冒的人的衣物上；其中所述活性成分層包含稀釋混合物和苦味劑。2.權利要求l的方法，其中所述苦味劑包括苯甲地那銨。3.權利要求l的方法，其中所述苦味劑包括柚皮苷。4.權利要求1的方法，其中所述稀釋混合物包含桉葉油和揮發(fā)性稀釋劑。5.權利要求l的方法，其中所述活性成分層包含a)約0.05至約0.5mg的苯曱地那銨；b)約10至約500mg的桉葉油；以及c)約20至約250mg的樟腦油。6.權利要求l的方法，其中所述活性成分層包含a)約0.05至約0.5mg的苯曱地那銨；b)約10至約500mg的桉葉油；以及c)約10至約200mg的麝香草油或松油或者它們的結合物。7.權利要求l的方法，其中在步驟(b)后第一小時和第二小時過程中所述粘附標簽每小時釋放約100至約300mg的所述稀釋混合物。8.權利要求l的方法，其中在步驟(b)后第3、4、5、6、7和8小時過程中所述粘附標簽每小時釋放約10至約30mg的所述稀釋混合物。9.一種用于液化由感冒引起的累積呼吸道分泌物的標簽，包含粘合劑層和活性成分層，其中所述活性成分層包含稀釋混合物和苦味劑。10.權利要求9的標簽，其中所述苦味劑包括苯曱地那銨。11.權利要求9的標簽，其中所述苦味劑包括柚皮苷。12.權利要求9的標簽，其中所述活性成分層包含a)約0.05至約0.5mg的苯曱地那銨；b)約10至約500mg的桉葉油；以及c)約20至約250mg的樟腦油。13.權利要求l的方法，其中所述活性成分層包含a)約0.05至約0.5mg的苯甲地那銨；b)約IO至約500mg的桉葉油；以及c)約10至約200mg的麝香草油或松油或者它們的結合物。14.權利要求9的標簽，其中所述粘合劑層與所述活性成分層相鄰。15.權利要求9的標簽，其中所述粘附標簽還包含與所述粘合劑層相鄰的可除去的保護層。16.權利要求9的標簽，其中所述活性成分層包含一種填充有所述稀釋混合物的非織造織物。17.權利要求9的標簽，其中所述粘合劑層包含一種丙烯酸甲酯、丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸的共聚物，以及一種交聯(lián)劑。18.權利要求16的標簽，其中所述標簽通過下述過程制備，該過程包括在所述粘合劑層處于濕態(tài)時將所述非織造織物與所述粘合劑層相接觸o19.權利要求16的標簽，其中所述非織造織物包括每單位面積的涂料重量為70-130g/m2的合成紡墊。20.權利要求9的標簽，其中所述標簽具有約20至約200cn^的面積。全文摘要用于外衣的以稀釋呼吸道分泌物的標簽，該標簽包含一種苦味劑以降低意外吞食的可能性。文檔編號A61K9/00GK101553205SQ200780038525公開日2009年10月7日申請日期2007年10月17日優(yōu)先權日2006年10月17日發(fā)明者I·萊爾克申請人:拉伯泰克技術研發(fā)有限公司