專利名稱：1,8－二氮雜萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別涉及作為IV型磷酸二酯酶抑制劑的1，8-二氮雜萘衍生物。
背景技術(shù)：
氣喘是因呼吸道收縮而反復(fù)喘鳴和發(fā)作的呼吸器官疾病。這類疾病的患者數(shù)量越來越多，今后還有進一步增加的可能。
目前對氣喘進行治療主要采用支氣管擴張藥物氨茶堿和茶堿等黃嘌呤衍生物及異丙喹喘寧等β受體興奮劑。
這些化合物的作用機理是通過使呼吸道平滑肌細(xì)胞中的環(huán)腺苷酸(cAMP)產(chǎn)生的酶腺苷酸環(huán)化酶活化或抑制cAMP的分解酶磷酸二酯酶(PDE)，使細(xì)胞中的cAMP濃度提高，以緩解呼吸道平滑肌的收縮(內(nèi)科69，207-214(1992))。
眾所周知，細(xì)胞中的cAMP濃度提高可抑制呼吸道平滑肌的收縮(Clin.Exp.Allergy，22，337-344(1992)，Drugs of the Future，17，799-807(1992))，對改善氣喘癥狀很有效。
但是，黃嘌呤衍生物還顯現(xiàn)出使血壓下降和強心作用等全身性副作用(J.Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res.，10，551-564(1985)，J.Pharmacol.Exp.Ther.，257，741-747(1991))。此外，β受體興奮劑還易導(dǎo)致脫敏，如果用量較大，則會出現(xiàn)手指震顫和心悸等副作用。
另一方面，PDE被至少分為I～V型5種不同的類型，它們的分布或機能各不相同(Pharmacol.Ther.，51，13-33(1991))。特別是IV型PDE，它不對核苷酸中的環(huán)鳥苷酸(cGMP)作用，只特異性地分解cAMP，這證明PDE存在于呼吸道平滑肌及浸潤細(xì)胞。
此外，IV型PDE抑制劑在豚鼠中通過抗原及血小板活化因子對嗜酸性細(xì)胞浸潤具有抑制作用(Eur.J.Pharmacol.，255，253-256(1994))，對從嗜酸性細(xì)胞中游離出障礙性蛋白(MBP、ECP)也具有抑制作用(Br.J.Pharmacol.，115，39-47(1995))。另外，IV型PDE抑制劑還對造成收縮的物質(zhì)(組胺、醋甲膽堿、LTD4)引發(fā)的呼吸道平滑肌的收縮顯現(xiàn)出抑制作用(Br.J.Pharmacol.，113，1423-1431(1994))，對與氣喘有很大關(guān)系的細(xì)胞分裂素IL-4的產(chǎn)生具有抑制作用(J.Invest.Dermatol.，100，681-684(1993))，對呼吸道內(nèi)血管透過性的亢進具有抑制作用(Fundam.Clin，Pharmacol.，6，247-249(1992))，對呼吸道過敏癥具有抑制作用(Eur.J.Pharmacol.，275，75-82(1995))。因此，希望IV型PDE抑制劑能夠成為副作用較少的氣喘治療劑。
具有IV型PDE抑制活性的大多數(shù)化合物中都包含1，8-二氮雜萘衍生物。本申請人首先報道下式表示的4位(R6)上具有芳基、雜芳基、環(huán)烷基等環(huán)狀取代基及3位(R5)上無取代或具有低級烷基的1，8-二氮雜萘衍生物，該化合物具有IV型PDE抑制活性(WO96/06843號)。 式中，R5表示氫原子或低級烷基，R6表示具有取代基的芳基、具有取代基的雜芳基、環(huán)烷基或金剛烷基。其他詳細(xì)內(nèi)容參見該公報。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者們的目的是提供能夠有選擇地并有效地對IV型PDE進行抑制、且副作用較少的用于支氣管哮喘等呼吸器官疾病的預(yù)防·治療的新穎化合物，進一步提供含有這些化合物的醫(yī)藥品。
本發(fā)明者們對具有IV型PDE抑制活性的化合物進行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，在先前報道的化合物(WO96/06843號)的3位上導(dǎo)入了特定取代基(X-R6)的1，8-二氮雜萘衍生物是一種新化合物，該化合物顯現(xiàn)出很強的IV型PDE抑制作用。此外，該化合物經(jīng)口吸水性和持續(xù)性也很好。因此，可以認(rèn)為該化合物能夠作為IV型PDE抑制劑使用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及以下通式(I)表示的新穎的1，8-二氮雜萘衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽及以它們?yōu)橛行С煞值尼t(yī)藥品。 式中符號含義如下R1-R0、-低級亞烷基-環(huán)烷基或-環(huán)烷基，R0-低級烷基，R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示-H、-R0、-鹵素、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-SH、-低級亞烷基-O-R0、-低級亞烷基-S-R0、-低級亞烷基-O-CO-R0、-低級亞烷基-S-CO-R0、-OH、-O-R0、-S-R0、-SO-R0、-SO2-R0、-NH2、-NHR0、-NR02、-環(huán)烷基、-CO-R0或-CH＝N-OR9，R9-H、-R0或-低級亞烷基-芳基，R5可被選自R10表示的基團取代的環(huán)烷基、可被選自R10表示的基團取代的環(huán)烯基、可被選自R10表示的基團取代的雜環(huán)基或可被選自R10表示的基團取代的苯基，R6-OH、-OR7、-COOH、-COOR7、-CONH2、-CONHR7、-CON(R7)2、-O-COR7、-O-COOR7、-CHO、-COR7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-NHCOR7、-N(R7)COR7、-NHSO2R7、-N(R7)SO2R7、-CN、-NHCOOR7、-N(R7)COOR7、-C(NH)NH2、-NHC(NH)NH2或-N(R7)C(NH)NH2或-Y-R8表示的基團，R7可被選自-OH、-苯基、-鹵素、-OR0、-CO2H、-CO2R0、-NH2、-NHR0、-NR02、-NO2、-CN及-COR0的基團取代的低級烷基，R8可被選自R10表示的基團取代的環(huán)烷基、可被選自R10表示的基團取代的芳基或可被選自R10表示的基團取代的雜環(huán)基，R10-OH、-苯基、-鹵素、-OR0、-CO2H、-CO2R0、-NH2、-NHR0、-NR02、-NO2、-CN或-COR0或R7表示的基團，Y鍵、-O-、-COO-、-CONH-、-CON(R7)-、-O-CO-、-O-COO-、-CO-、-NH-、-N(R7)-、-NHCO-、-N(R7)CO-、-NHCOO-、-N(R7)COO-、-NHSO2-或-N(R7)SO2-，X鍵、低級亞烷基或低級亞烯基。
此外，本發(fā)明還提供了含有1，8-二氮雜萘衍生物或其鹽的醫(yī)藥品，特別是IV型抑制劑。
以下，對本發(fā)明進行詳細(xì)說明。
本說明書中，“低級”是指碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈烴鏈?！暗图壨榛卑谆?、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，其中較好的是碳原子數(shù)1～4的烷基，特別好的是甲基和乙基。“低級亞烷基”是指上述“低級烷基”中除去了任意1個氫原子的二價基團，較好的是碳原子數(shù)1～4的亞烷基，特別好的是亞甲基、亞乙基及亞丙基?！暗图墎喯┗笔侵柑荚訑?shù)在2以上的“低級亞烷基”的任意位置上具有1個以上雙鍵的基團，較好的是碳原子數(shù)2～4的亞烯基。
“環(huán)烷基”較好為碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基，特別好的是環(huán)丙基及環(huán)己基?！碍h(huán)烯基”較好為碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯基，特別好的是環(huán)己烯基。“芳基”表示碳原子數(shù)6～14的芳香族烴基，較好的是苯基?！半s環(huán)基”是指具有1～4個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的單環(huán)～三環(huán)式雜環(huán)基，可形成橋式環(huán)也可與苯環(huán)形成稠環(huán)，該雜環(huán)基較好為5～7元飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)基，特別好的是吡啶基、哌啶基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、哌嗪基。
“鹵素”是指F、Cl、Br及I。
“可取代”是指“無取代”或“具有1～5個相同或不同的取代基”。
“可取代的環(huán)烷基”、“可取代的環(huán)烯基”、“可取代的雜環(huán)”、“可取代的苯基”及“可取代的芳基”中的取代基只要能夠用作醫(yī)藥上、特別是IV型PDE抑制劑中的環(huán)的取代基即可，對其無特別限定，較好的是-OH、-苯基、-鹵素、-OR0、-CO2H、-CO2R0、-NH2、-NHR0、-NR02、-NO2、-CN或-COR0或可被這些基團取代的低級烷基。
1，8-二氮雜萘3位上的基團(X-R6)最好是與碳原子數(shù)相同的烷基相比親水性更好的基團，例如，X最好表示鍵或低級亞烷基，R6最好表示-OH、-COOH、-COOR7、-O-COR7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-C(NH)NH2、-NHC(NH)NH2或-N(R7)C(NH)NH2或-Y-R8表示的基團。R8最好表示芳基或雜環(huán)基，這些基團可被選自-OH、-苯基、-鹵素、-OR0、-CO2H、-CO2R0、-NH2、-NHR0、-NR02、-NO2、-CN或-COR0的基團取代。
1，8-二氮雜萘4位上的基團(R5)較好為環(huán)烷基、3位上具有取代基的苯基等，該取代基較好為鹵素、低級烷基等。1，8-二氮雜萘5位及6位上的基團(R3，R4)較好為低級烷基或氫原子，更好為氫原子。1，8-二氮雜萘7位上的基團(R2)較好為-低級烷基、-鹵素、-低級亞烷基-OH或式-CH＝N-OH表示的基團等。
本發(fā)明化合物中特別好的例子是選自3-(2-脒基乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(2-胍基乙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1 H)-酮、4-環(huán)己基-1-乙基-7-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸、3-(4-環(huán)己基-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基)丙酸、3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]苯甲酸、3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(羥基亞氨基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基]丙酸、3-[7-氯-4-(3-氯苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基]丙酸、3-[1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基]丙酸、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(哌啶-4-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮及1-{2-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]乙基}哌啶-4-羧酸的化合物及其鹽。
本發(fā)明化合物因取代基的種類不同有時存在幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，本發(fā)明包括這些異構(gòu)體的分離體或它們的混合物。
此外，本發(fā)明化合物中有時存在手性碳原子，還包括以此為基礎(chǔ)的(R)體、(S)體旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些旋光異構(gòu)體的混合物及它們的分離體。
本發(fā)明化合物還包括藥理學(xué)上允許的藥物前體。藥理學(xué)上允許的藥物前體是指具有通過溶劑分解或在生理學(xué)條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的NH2、OH、CO2H等的基團的化合物?？尚纬伤幬锴绑w的基團為Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和《醫(yī)藥品的開發(fā)》(廣川書店，1990年)第7卷、分子設(shè)計163-198中記載的基團。
本發(fā)明的化合物還包括酸加成鹽或根據(jù)不同取代基與堿形成的鹽。這些鹽是指制藥學(xué)上允許的鹽，具體包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸和甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸形成的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿和甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿形成的鹽和銨鹽等。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(I)及其鹽的各種水合物和溶劑合物及多晶型物。
(制備方法)利用本發(fā)明化合物的基本骨架或不同種類的取代基特征，采用各種公知的合成方法可制備本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上允許的鹽。因官能團的種類不同，在制備目的化合物時在原料至中間體階段有時會出現(xiàn)保護基，即很易除去而轉(zhuǎn)變?yōu)樵摴倌軋F的基團。在其后的步驟中，可根據(jù)需要除去保護基，獲得目的化合物。這種官能團包括羥基和羧基等，它們的保護基如Greene及Wuts著《Protective Groups in Organic Synthesis(第2版)》所述，可根據(jù)反應(yīng)條件作適當(dāng)選擇。
(1)制備方法1 式中，L1表示離去基團，以下也是如此。
本制備方法是使氨基吡啶衍生物(II)與通式(III)表示的?；噭┓磻?yīng)，生成酰胺衍生物(IV)，然后直接進行閉環(huán)反應(yīng)，制得本發(fā)明化合物(Ia)。
L1表示的離去基團較好為鹵素、酰氧基、烷氧基碳酰氧基等碳酸酯或甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等有機磺酸殘基。此外，XR6上的取代基可以與L1連接，使通式(III)表示的化合物的分子內(nèi)或分子間形成酸酐(例如戊二酸酐等)。
反應(yīng)在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等對反應(yīng)無活性的有機溶劑中或無溶劑條件下，并在冷卻～加熱下進行。進行反應(yīng)時，可使用當(dāng)量或一方過量的氨基吡啶衍生物(II)及?；噭?III)。如果反應(yīng)時存在有機堿(較好為三乙胺、吡啶、4～(N，N-二甲基氨基)吡啶)、無機堿(較好為氫氧化鈉、碳酸鉀)或金屬堿(氫化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等)，則反應(yīng)能夠更順利地進行。
本制備方法可分階段進行酰胺衍生物(IV)的分離及閉環(huán)反應(yīng)。這種情況下，各反應(yīng)中所用的溶劑、溫度和堿等條件都與前述相同。
(2)制備方法2 本制備方法是由含有羧基的本發(fā)明化合物(Ib)制備含有氨基的本發(fā)明化合物(Id)。作為制備中間體的氨基甲酸酯化合物(Ic)也是本發(fā)明化合物。
由化合物(Ib)獲得的酸酐等羧基反應(yīng)性衍生物與疊氮化鈉等疊氮化物的反應(yīng)或通過二苯氧基磷酰疊氮(DPPA)法獲得的酰疊氮的Curtius重排，或化合物(Ib)的常規(guī)酰胺化反應(yīng)而制得的伯酰胺的Hofmann重排等而獲得的異氰酸酯和醇化合物的反應(yīng)可制得本發(fā)明化合物(Ic)。
反應(yīng)在按照前述《Protective Groups in Organic Synthesis(第2版)》記載的氨基的氨基甲酸酯型保護基的除去反應(yīng)等可由本發(fā)明化合物(Ic)制得本發(fā)明化合物(Id)。
(3)制備方法3使R8上的三氟甲基水解可制得化合物(I)的R8上具有羧基的化合物。
反應(yīng)在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類、DMF等對反應(yīng)無活性的有機溶劑中或無溶劑條件下，在酸(鹽酸、硫酸等)或堿(氫氧化鈉、甲醇鈉等)存在下，并在冷卻～加熱下進行。(4)制備方法4 本制備方法由本發(fā)明化合物(Ie)開始，經(jīng)上述途徑制成本發(fā)明化合物(If)和(Ig)及(Ih)。
使本發(fā)明化合物(Ie)脫水就可制得本發(fā)明化合物(If)，反應(yīng)可采用常規(guī)的脫水反應(yīng)方法。例如，按照日本化學(xué)會編《實驗化學(xué)講座(第四版)》20卷(1992年)(丸善)等記載的方法進行。
使本發(fā)明化合物(If)與疊氮化鈉等疊氮化物反應(yīng)就可制得本發(fā)明化合物(Ig)。反應(yīng)在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類、甲醇和乙醇等醇類、DMF、水等對反應(yīng)無活性的溶劑中或無溶劑條件下，并在冷卻～加熱下進行。進行反應(yīng)時，對應(yīng)于化合物(If)疊氮化物的用量可以是當(dāng)量或過量。如果使反應(yīng)在酸(乙酸、三氟乙酸、三乙胺鹽酸鹽、鹽酸、氯化鋁等)或堿(吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鉀等)存在下進行，則反應(yīng)能夠更順利。
使本發(fā)明化合物(If)與氨、氯化銨等銨鹽、氨基化鈉等氨基化金屬反應(yīng)可制得本發(fā)明化合物(Ih)。此外，使化合物(If)和氯化氫反應(yīng)而制得的亞氨代酰氯再與氯化銨等銨鹽反應(yīng)也可制得化合物(Ih)。反應(yīng)在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類、醇類、DMF、水等對反應(yīng)無活性的溶劑中或無溶劑條件下，并在冷卻～加熱下，常壓～加壓下進行。進行反應(yīng)時，對應(yīng)于化合物(If)氨基化試劑的用量可以是當(dāng)量或過量。(5)制備方法5 本制備方法是使本發(fā)明化合物(Id)進行胍基化反應(yīng)而制得本發(fā)明化合物(Ii)。
反應(yīng)時可使用氨基氰、脒基硫酸、1-脒基吡唑、S-甲基異硫脲等作為胍基化試劑。反應(yīng)在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類、醇類、DMF、水等對反應(yīng)無活性的有機溶劑中或無溶劑條件下，并在冷卻～加熱下進行。進行反應(yīng)時，對應(yīng)于化合物(Id)胍基化試劑的用量可以是當(dāng)量或過量。如果使反應(yīng)在酸(乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸等)或堿(吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鉀等)存在下進行，則反應(yīng)能夠更順利。
(6)制備方法6 式中，Ra及Rb可以相同也可不同，為H、R7或R8表示的基團，以下也是如此。
本制備方法是由本發(fā)明化合物(Ij)制備噻唑衍生物(Ik)。
使化合物(Ij)和溴、N-溴琥珀酰亞胺、三溴化芐基三甲基銨等溴化劑反應(yīng)而獲得的溴化物在分離或不分離的情況下與硫代酰胺(V)反應(yīng)，可制得噻唑衍生物(Ik)。反應(yīng)在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類、醇類、乙酸、DMF、水等對反應(yīng)無活性的溶劑中或無溶劑條件下，并在冷卻～加熱下進行。進行反應(yīng)時，化合物(Ij)和溴化劑或溴化物和硫代酰胺(V)的用量為當(dāng)量或一方過量。如果反應(yīng)時存在酸或堿，則反應(yīng)能夠更順利地進行。(7)制備方法7 本制備方法是在本發(fā)明化合物(Il)的吡啶環(huán)中導(dǎo)入基團氯。
使化合物(Il)與間氯過苯甲酸、過乙酸、過氧化氫水等氧化劑反應(yīng)而制得的吡啶氧化物在分離或不分離的情況下與氧氯化磷、五氯化磷、亞硫酰二氯等氯化試劑反應(yīng)可制得本發(fā)明化合物(Im)。反應(yīng)在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類、醇類、乙酸、DMF、水等對反應(yīng)無活性的溶劑中或無溶劑條件下，并在冷卻～加熱下進行。進行反應(yīng)時，化合物(Il)和氧化劑或吡啶氧化物和氯化試劑的用量可以是當(dāng)量也可過量。如果反應(yīng)時存在酸或堿，則反應(yīng)能夠更順利地進行。
利用WO97/19078號公報等記載的常用取代反應(yīng)本身即能使本制備方法制得的本發(fā)明化合物(Im)中的氯被各種取代基取代。
(8)原料的合成 式中，L2是與L1相同的離去基團，M表示H或金屬鹽。
原料化合物(II)中，取代基R2和吡啶環(huán)以碳-碳結(jié)合的化合物以及在吡啶環(huán)的2位及6位上具有離去基團的原料化合物(VI)可按照WO97/19078號公報19～21頁記載的方法制備。
使原料化合物(VI)依次與具有R1基的胺化合物(VII)和親核試劑R2M(VIII)進行取代反應(yīng)本身即能合成取代基R2和吡啶環(huán)不以碳-碳結(jié)合的原料化合物(II)。取代反應(yīng)的順序可考慮到導(dǎo)入的取代基(R1NH及R2)和離去基團(L1及L2)而作適當(dāng)決定。反應(yīng)在水、芳香族烴類、醚類、DMF等對反應(yīng)無活性的溶劑中或無溶劑條件下，并在冷卻～加熱下進行。進行反應(yīng)時，如果存在有機堿、無機堿(較好為氫氧化鈉、碳酸鉀)或金屬堿，則反應(yīng)能夠更順利地進行。
對上述各制備方法制得的本發(fā)明化合物進一步進行酰胺化、磺酰胺化、酯化、水解、烷基化、酯的還原、親核取代等反應(yīng)可制備其他各種本發(fā)明的化合物。酰胺化、磺酰胺化及酯化反應(yīng)可按照日本化學(xué)會編《實驗化學(xué)講座(第四版)》22卷(1992年)(丸善)等記載的方法進行。水解反應(yīng)可按照前述《Protective Groups in Organic Synthesis(第2版)》的羧基的脫保護反應(yīng)等記載的方法進行。烷基化反應(yīng)可按照日本化學(xué)會編《實驗化學(xué)講座(第四版)》20卷(1992年)(丸善)等記載的方法進行。酯的還原反應(yīng)也可按照日本化學(xué)會編《實驗化學(xué)講座(第四版)》20卷(1992年)(丸善)等記載的方法進行。親核取代反應(yīng)是使具有被羥基取代的烷基的化合物與亞硫酰二氯反應(yīng)生成烷基鹵衍生物，或與甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ鹊确磻?yīng)生成有機磺酸酯，再與親核試劑反應(yīng)。或者利用Mitsunobu反應(yīng)也可制備。反應(yīng)在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類、DMF等對反應(yīng)無活性的有機溶劑中或無溶劑條件下進行，并在冷卻～加熱條件下進行。進行反應(yīng)時如果有堿存在，則反應(yīng)能夠更順利地進行。
以上各制備方法制得的反應(yīng)生成物可作為游離化合物、其鹽或水合物等各種溶劑合物被分離精制。鹽可通過常規(guī)的成鹽反應(yīng)形成。
分離精制可采用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶化、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等常規(guī)化學(xué)操作進行。
各種異構(gòu)體可利用異構(gòu)體間的物理化學(xué)差異分離。例如，旋光異構(gòu)體可通過一般的光學(xué)離析法，例如分級結(jié)晶法或色譜法等進行分離。此外，旋光異構(gòu)體還可由具備適當(dāng)光學(xué)活性的原料化合物制備。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性PDE抑制作用目前至少有I～V型5個類型，本發(fā)明化合物對IV型PDE具有特定的抑制活性，可作為與IV型PDE有關(guān)的呼吸器官疾病(例如，支氣管哮喘(包括特異反應(yīng)性哮喘)、慢性支氣管、肺炎性疾病、成人呼吸窘迫癥候群(ARDS)等)的預(yù)防·治療劑使用。特別是希望能夠作為支氣管哮喘的預(yù)防·治療劑使用。
本發(fā)明化合物還可作為與IV型PDE有關(guān)的其他疾病的預(yù)防·治療劑使用，例如與細(xì)胞分裂素(IL-1、IL-4、IL-6及TNF(腫瘤壞死因子))等有關(guān)的疾病(例如，慢性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性大腸炎、克羅恩病、敗血癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性菌性敗血癥、中毒性休克癥候群、腎炎、肝炎、感染(細(xì)菌及病毒)、循環(huán)衰竭(心力衰竭、動脈硬化、心肌梗塞、大腦卒中等))。
此外，本發(fā)明化合物還不易因肝微粒體中存在的P450藥物代謝酶而代謝，顯現(xiàn)出良好的經(jīng)口吸收性及持續(xù)性，是一種具有良好體內(nèi)動態(tài)的持續(xù)性藥劑。
本發(fā)明化合物的有用性可通過以下試驗確認(rèn)。
試驗例1 IV型PDE抑制活性1)按照以下方法從大鼠的心室肌精制含有IV型PDE的溶液。在乙醚麻醉下摘出雄性Wistar大鼠的心臟，用生理鹽水洗滌后，分離出心室。然后，用剪子將分離出的心室剪成小片，將這些小片懸浮在含有1％的哺乳動物細(xì)胞抽提物蛋白酶抑制劑混合物(Protease Inhibitor Cocktail For Mammalian CellExtracts，SIGMA)緩沖液A(20mM的Bis-Tris、50mM的乙酸鈉、2mM的EDTA、5mM的2-巰基乙醇、2mM的苯甲脒、0.05mM的苯基-甲基-磺酰氟，pH6.5)后，利用Polyton破壞細(xì)胞，再進行超離心(100,000G，60分鐘，4℃)分離，獲得可溶性組分。
2)將所得可溶性組分填入經(jīng)過緩沖液A平衡化的2.6×10cm的Q瓊脂糖柱后，用1200ml緩沖液A對該柱進行洗滌除去未結(jié)合的蛋白。然后，用750ml含有0.05～1.00M乙酸鈉的線形梯度液的緩沖液A對與該柱結(jié)合的蛋白進行洗脫，回收7ml試樣110份，檢測cGMP及鈣/calmodulin存在或不存在時所得各試樣的cAMP代謝PDE的活性。將各試樣中的具有cAMP代謝活性且在cGMP或鈣/calmodulin存在下cAMP代謝活性不受影響的試樣作為檢測IV型PDE抑制活性的存儲溶液使用。
3)使試驗化合物在含有40mM的Tris-HCl(pH8.0)、5mM的氯化鎂、4mM的2-巰基乙醇、1μM的cAMP、1μCi/ml[3H]cAMP及IV型PDE存儲溶液的反應(yīng)混合液中30℃反應(yīng)10分鐘。在反應(yīng)液中加入含有半量8mM硫酸鋅和5μM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)的20mg/ml的Amersham(涂過多聚賴氨酸的硅酸釔SOPA珠)懸浮液，使反應(yīng)停止，測定放射活性。
IV型PDE的代謝活性用試驗化合物的抑制率為50％時的濃度IC50表示，算出各化合物的IC50。
采用上述試驗方法及WO97/19078號公報記載的方法，同樣對I、II、III及V型PDE抑制活性進行測定。
上述抑制活性測定試驗的結(jié)果是，實施例2、16、21、28、38、39、40、41、43、47、61、70、77、78、79、80的化合物對IV型PDE具有11nM以下的IC50值。其中，有的化合物顯現(xiàn)出0.002nM的強力活性。
試驗例2 使用了肝微粒體的體外藥物代謝試驗1)用100mM的Na-K磷酸緩沖液(pH7.4)稀釋人及大鼠的肝微粒體懸浮液(人的肝微粒體Xenotech公司生產(chǎn)，大鼠的肝微粒體Charles River公司生產(chǎn))使其中的蛋白質(zhì)量達到0.5mg/ml。在100μl該緩沖液中加入試驗化合物(10μg/ml的乙腈溶液)2μl、200mM的Na-K磷酸緩沖液(pH7.4)500μl、1mM的EDTA-NaOH(pH7.4)50μl及精制水200μl，形成基質(zhì)溶液(反應(yīng)溶液中的濃度肝微粒體(蛋白質(zhì)量)0.05mg/ml、試驗化合物20ng/ml、100mM的Na-K磷酸緩沖液、0.1mM的EDTA-NaOH)。
2)混合42mg的NADP、5ml的100mM葡萄糖-6-磷酸酯酶(G6P)及5ml的100mMMgCl2。然后添加G6P脫氫酶(約1750 U/5mg/ml)57μl，調(diào)制出NADPH生成系。在37℃加溫5分鐘后，冷凍直至使用。
3)在37℃對900μl基質(zhì)溶液進行預(yù)保溫5分鐘后，加入100μlNADPH生成系，于37℃反應(yīng)10、20、30分鐘。然后加入2ml乙酸乙酯使反應(yīng)停止，再用冰冷卻。此外，在加入2ml乙酸乙酯后再加入100μl的NADPH生成系，調(diào)制出對照組溶液(反應(yīng)時間為0分鐘)。
4)在反應(yīng)液中加入一定濃度的內(nèi)標(biāo)物(乙腈溶液)100μl、0.5M的磷酸1ml及乙酸乙酯2ml，振蕩10分鐘。然后以2500rpm進行10分鐘離心分離后，取出乙酸乙酯層，使其蒸發(fā)干燥。殘渣溶于HPLC的移動相溶劑100μl中。接著，在以下條件下對試驗化合物進行12分鐘左右的洗脫，對內(nèi)標(biāo)物進行約16分鐘的洗脫(HPLC條件移動相乙腈/20mM的乙酸銨＝2∶3(v/v))，柱DiscoveryRP Amide C16，4.6x35mm(SUPELCO公司)，流速0.8ml/min，檢測UV286nm)。
5)算出對照組中的試驗化合物的峰高比(與內(nèi)標(biāo)物的峰高比)和反應(yīng)10、20、30分鐘后的峰高比的比例(殘存率)。
上述測定試驗的結(jié)果可確認(rèn)，存在于肝微粒體中的P450藥物代謝酶很難使實施例2、21、28、41、43、47、77、79的化合物代謝。
試驗例3以IV型PDE抑制活性為指標(biāo)的經(jīng)口吸收性及體內(nèi)動態(tài)評估試驗為了評估抑制IV型PDE的本發(fā)明化合物的經(jīng)口吸收性及體內(nèi)動態(tài)，進行以下測定。
1)給7周齡的雄性Fisher大鼠口服懸浮于含0.5％甲基纖維素的精制水中的試驗化合物，用量是3mg/kg。此外，作為對照組同樣給大鼠口服溶劑(含0.5％的甲基纖維素精制水，3ml/kg)。經(jīng)口給藥后，在肝素存在下從用乙醚麻醉了的大鼠的尾靜脈經(jīng)時采血，按照常規(guī)方法分離出血漿。
2)將口服了試驗化合物或溶劑的大鼠的血漿加入上述試驗例1所示的IV型PDE測定系統(tǒng)中，使血漿的最終濃度達到0.1％，測定IV型PDE抑制活性。
本試驗結(jié)果是，實施例2、21、28、41、43、47、77、79的化合物與比較化合物相比，顯現(xiàn)出良好的經(jīng)口吸收性及持續(xù)性(比較化合物4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘)。
從上述1～3的試驗結(jié)果可確認(rèn)本發(fā)明化合物具有IV型PDE抑制活性，可作為與IV型PDE有關(guān)的疾病的預(yù)防·治療藥使用。
由用于常規(guī)的制劑化的載體、賦型劑和其他添加劑可制得以本發(fā)明化合物或其鹽的1種或2種以上為有效成分的制劑。
給藥方式可采用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等經(jīng)口給藥方式，或靜注、肌注等注射劑形式，或栓劑，經(jīng)皮劑、經(jīng)鼻劑或吸入劑等非經(jīng)口給藥方式中的任一種。給藥量可考慮癥狀、給藥對象的年齡、性別等進行適當(dāng)選擇。一般經(jīng)口給藥時，成人1天0.001mg/kg～100mg/kg左右，可1次服用也可分2～4次給藥。根據(jù)癥狀靜脈給藥時，一般成人1天0.001mg/kg～10mg/kg左右，可1天1次給藥也可分?jǐn)?shù)次給藥。以吸入的方式給藥時，通常成人1天0.0001mg/kg～1mg/kg左右，可1天1次給藥也可分?jǐn)?shù)次給藥。以涂劑的方式給藥時，用量在0.0001mg/kg～1mg/kg的范圍內(nèi)，1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥的固體組合物包括片劑、散劑和顆粒劑等。這種固體組合物中混合了1種或1種以上的活性物質(zhì)及至少1種惰性稀釋劑，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸鋁鎂等。按照常規(guī)方法，組合物中還可包含惰性添加劑，例如，硬脂酸鎂等潤滑劑，羧甲基淀粉鈉等崩解劑和助溶劑。根據(jù)需要，片劑或丸劑可包裹糖衣、胃溶性或腸溶性涂膜。
經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥劑學(xué)上允許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劑等。常用惰性稀釋劑包括精制水和乙醇。這種組合物除了惰性稀釋劑之外，其中還可包含潤濕劑和懸浮劑等助劑，甜味劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑。
非經(jīng)口給藥的注射劑包括無菌的水性或非水性溶液劑，懸浮劑和乳劑。水性溶液劑包括注射用蒸餾水及生理鹽水。非水性溶液劑包括丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類和吐溫80(商品名)等。這類組合物中還可包含等張劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑和助溶劑。使這些組合物通過除菌過濾器，再配合使用殺菌劑或光照就可使它們無菌化。也可將它們制成無菌的固體組合物，在使用前用無菌水或無菌注射溶劑溶解就可使用。
實施發(fā)明的最佳方式以下，根據(jù)實施例對本發(fā)明進行具體說明，但本發(fā)明并不僅限于此。此外，原料化合物的制備方法如參考例所示。3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-二甲氧基甲基吡啶按照WO97/19078號公報的參考例44記載的方法制備，3-(3-氯苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-甲基吡啶及3-環(huán)己烷羰基-2-乙基氨基-6-甲基吡啶等3-取代-2-乙基氨基-6-甲基吡啶衍生物由WO97/19078號的參考例45、48及51記載的方法制備。
參考例及下述表格中使用以下省略符號。Ex實施例編號，No化合物編號，Dat物理化學(xué)數(shù)據(jù)(MSFAB-MS(M+H)+、MP熔點(℃)、dec分解、NMR1CDCl3的1HNMR中的特征峰δ(ppm)、NMR2DMSO-d6的1HNMR中的特征峰δ(ppm))，Sal鹽及所含溶劑(oxa草酸鹽，fum富馬酸鹽，空欄游離體，成分前的數(shù)字如1HCl表示一鹽酸鹽)，Syn制備方法(數(shù)字同樣表示制備的實施例編號)，Me甲基，Et乙基，cPr環(huán)丙基，cHex環(huán)己基，Ph苯基，Ac乙?；?，Py2吡啶-2-基，Py4吡啶-4-基。此外，取代基前的數(shù)字表示取代位置，例如，2-Cl-Py4表示2-氯吡啶-4-基、3-Cl-Ph表示3-氯苯基。
參考例1用60％的氫化鈉對3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶的DMF溶液進行處理后，加熱下使其與氯化戊二酸一乙酯反應(yīng)。然后，通過常規(guī)方法進行后處理和精制，獲得4-{N-[3-(3-氯苯甲?；?-6-甲基吡啶-2-基]-N-乙基氨基甲?；鶀丁酸乙酯。加熱下使所得化合物在乙醇中與甲醇鈉反應(yīng)后，在反應(yīng)液中加入濃硫酸，在加熱條件下反應(yīng)2天。接著，通過常規(guī)方法經(jīng)過后處理和精制，獲得3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸乙酯。MS399。
參考例2與參考例1同樣，獲得[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]乙酸乙酯。NMR16.91(1H，d，J＝8.1Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.43(2H，s)。
參考例3與參考例1同樣，獲得4-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丁酸甲酯。NMR16.88(1H，d，J＝7.8Hz)，4.67(2H，q，J＝7.0Hz)，2.27(2H，t，J＝7.6Hz)。
參考例4在加熱條件下使3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶與異色滿-1，3-二酮(75％)反應(yīng)后，使按照常規(guī)方法進行后處理而獲得的化合物在2-丁酮中和碳酸鉀存在下與甲基碘反應(yīng)。然后，按照常規(guī)方法進行后處理并精制，獲得呈黃色固狀的2-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]苯甲酸甲酯。MS433。
參考例5在甲醇中用甲醇鈉對4-氰基丁酸進行處理后，在THF中使其與新戊酰氯反應(yīng)。然后使所得化合物在加熱條件下與3-(3-氯苯甲酰)-2-乙基氨基-6-甲基吡啶反應(yīng)，再按照常規(guī)方法進行后處理，使所得化合物在乙醇中并在甲醇鈉存在下加熱反應(yīng)后，再次按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈微黃色固體的4-(3-氯苯基)-3-(2-氰基乙基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。MS352。
參考例6在THF中在三乙胺存在下使3’-三氟甲基苯基乙酸與新戊酰氯反應(yīng)。在所得化合物中加入3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶，于150℃攪拌15小時后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈無色固狀的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。MS443。
參考例7與參考例6同樣，獲得4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。MS443。
參考例8在二氯乙烷中并在三乙胺存在下，使2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯與乙酰氯反應(yīng)，然后通過常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈無色固狀的2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯。MS229。
參考例9在乙醇-1M的氫氧化鈉水溶液(1∶1)中，在室溫下使2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯反應(yīng)后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈無色固狀的2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)乙酸。MS201。
參考例10使用2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)乙酸，與參考例6同樣，獲得N-{4-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]噻唑-2-基}乙酰胺。MS439。
參考例11在乙腈中并在碳酸銫存在下，使異哌啶甲酸乙酯與溴代乙酸芐酯反應(yīng)，然后按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈無色油狀的1-(芐氧基羰基甲基)異哌啶甲酸乙酯。MS306。
參考例12在乙醇中并在10％鈀炭的存在下，在1個氣壓的氫氛圍氣中使1-(芐氧基羰基甲基)異哌啶甲酸乙酯進行接觸還原反應(yīng)。在乙醇中用甲醇鈉對所得化合物進行處理后，在THF中使其與新戊酰氯反應(yīng)。然后，在加熱條件下使所得化合物與3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶反應(yīng)，再在乙醇中用甲醇鈉進行處理。接著按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈黃色油狀的1-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]哌啶-4-羧酸乙酯。MS454。
參考例13用1.6M的丁基鋰/己烷溶液對二異丙胺的THF溶液進行處理后，在滴加THF的同時滴加2，6-二氯吡啶，并反應(yīng)后，再滴加3-氯苯甲醛。按照常規(guī)方法進行后處理后，使所得化合物在加熱條件下在甲苯中與二氧化錳反應(yīng)，再按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得3-(3-氯苯甲酰基)-2，6-二氯吡啶。MS286。
參考例14在2，6-二氯-3-(3-氯苯甲?；?吡啶的THF溶液中添加70％的乙胺水溶液，并在室溫下反應(yīng)后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得6-氯-3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基吡啶。NMR18.95(1H，brs)，6.48(1H，d，J＝7.8Hz)，1.3(3H，t，J＝7.1Hz)。
參考例15在150℃溫度下加熱，使6-氯-3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基吡啶與戊二酸酐反應(yīng)后，按照常規(guī)方法進行后處理。在60℃的溫度下，在2-丁酮中并在碳酸鉀存在下使所得化合物與甲基碘反應(yīng)后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈無色固體的3-[7-氯-4-(3-氯苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸甲酯。MS405。
參考例16在DMF中用60％的氫化鈉對3-(3-氯苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-二甲氧基甲基吡啶進行處理后，使其與氯化戊二酸一乙酯反應(yīng)，并按照常規(guī)方法進行后處理。然后，使所得化合物在乙醇中并在甲醇鈉存在下加熱反應(yīng)。按照常規(guī)方法進行后處理，接著在6M鹽酸水溶液-二噁烷(1∶1)中使所得化合物加熱反應(yīng)，再按照常規(guī)方法進行后處理。在DMF中并在碳酸鉀存在下使所得化合物與甲基碘反應(yīng)，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲?；?2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸甲酯。NMR110.11(1H，d，J＝0.6Hz)，2.45-2.95(4H，m)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)。
參考例17在冰冷卻下，在2，6-二氯-3-(3-氯苯甲?；?吡啶的DMF溶液中滴加15％的硫代甲醇鈉水溶液，反應(yīng)后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制。將所得化合物和70％的乙胺水溶液一起裝入封管中，于110℃下加熱反應(yīng)后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲硫基吡啶。NMR16.36(1H，dd，J＝8.2，0.7Hz)，2.58(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
參考例18室溫下，在4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(吡啶-4-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的二氯甲烷溶液中添加間氯過苯甲酸，攪拌5分鐘后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制。獲得呈無色固狀的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(1-氧代吡啶-4-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。MS392。
參考例19室溫下，在3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶的DMF溶液中加入氯化乙酰氯和吡啶，使它們反應(yīng)后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得N-[3-(3-氯苯甲?；?-6-甲基吡啶-2-基]-N-乙基氯乙酰胺。在該化合物的乙腈溶液中加入N-叔丁氧基羰基哌嗪和碳酸鉀，加熱下反應(yīng)。然后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得2-[4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基]-N-[3-(3-氯苯甲?；?-6-甲基吡啶-2-基]-N-乙基乙酰胺。加熱下在甲醇中使所得化合物與甲醇鈉反應(yīng)，再按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得3-(1-叔丁氧基羰基哌嗪-4-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。NMR14.73(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15-3.35(2H，m)，1.38(9H，s)。
參考例20在4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(3-羥基丙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的THF溶液中加入三乙胺和甲磺酰氯，加熱條件下反應(yīng)后，通過常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(3-甲磺酰氧丙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。NMR14.67(2H，q，J＝7.1Hz)，4.18(2H，t，J＝6.3Hz)，2.93(3H，s)。
參考例21在4-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丁酸的THF溶液中加入草酰氯和1滴DMF，室溫下攪拌。在冰冷卻下在濃氨水的THF溶液中滴入反應(yīng)液，攪拌30分鐘后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得4-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丁酰胺。在所得化合物的二氯乙烷溶液中加入吡啶、氧氯化磷和1滴DMF，室溫下攪拌后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得4-(3-氯苯基)-3-(3-氰基丙基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。NMR16.90(1H，d，J＝8.2Hz)，4.67(2H，q，J＝7.1Hz)，1.70-2.10(2H，m)。
參考例22室溫下，在鎂的乙醚懸浮液中滴加2-溴噻吩，使它們反應(yīng)。冷卻至0℃后，在其中加入2-氯-6-甲基煙酸，升溫至室溫后，攪拌12小時。然后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得2-氯-6-甲基-3-(噻吩-2-羰基)吡啶。NMR17.79(1H，dd，J＝5.0，1.1Hz)，7.78(1H，d，J＝7.7Hz)，2.63(3H，s)。
參考例23在封管中加熱攪拌2-氯-6-甲基-3-(噻吩-2-羰基)吡啶和70％的乙胺水溶液后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得2-乙基氨基-6-甲基-3-(噻吩-2-羰基)吡啶。NMR17.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝5.0，1.1Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)。
參考例240℃用氫化鈉對3-(3-氯苯甲?；?-6-二甲氧基甲基-2-乙基氨基吡啶的DMF溶液進行處理后，加入氯化戊二酸一乙酯，于80℃加熱攪拌。然后，按照常規(guī)方法進行后處理，將所得化合物溶于乙醇中，于0℃添加甲醇鈉，加熱回流1小時。冷卻至0℃后，加入濃硫酸，再加熱回流1小時。按照常規(guī)方法進行處理。使所得化合物溶于二噁烷中，于0℃加入6M的鹽酸，升溫至室溫后，攪拌3小時。按照常規(guī)方法進行處理后，獲得3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲酰基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸。NMR110.12(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.1Hz)，1.44(3H，t，J＝6.9Hz)。
參考例25在3-(3-氯苯甲?；?-6-二甲氧基甲基-2-乙基氨基吡啶的丙酮溶液中加入6M的鹽酸，室溫反應(yīng)5小時后蒸去溶劑。然后，在甲基叔丁基醚中在通過常規(guī)的分液處理而獲得的生成物中加入環(huán)氧丙烷和氯化乙酰氯，于60℃攪拌14小時。接著，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈黃色油狀的2-氯-N-[3-(3-氯苯甲?；?-6-甲酰基吡啶-2-基]-N-乙基乙酰胺。NMR110.1(1H，d，J＝0.6Hz)，7.95(2H，brs)，1.0-1.5(3H，m)。
參考例26在2-氯-N-[3-(3-氯苯甲?；?-6-甲?；拎?2-基]-N-乙基乙酰胺的乙腈溶液中加入碳酸銫及異哌啶甲酸乙酯，于60℃攪拌3小時。從反應(yīng)液過濾無機物并蒸去溶劑后，將所得殘渣溶于乙醇中，加入甲醇鈉，加熱回流15分鐘。然后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈黃色油狀的1-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲?；?2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基]哌啶-4-羧酸乙酯。MS468。
參考例27在冰冷卻下，在1-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲?；?2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基]哌啶-4-羧酸乙酯的乙醇溶液中加入硼氫化鈉，攪拌15分鐘后，按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈黃色油狀的1-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-羥基甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]哌啶-4-羧酸乙酯。MS470。
參考例28室溫下，在(1-乙?；哙?4-基)乙酸的THF溶液中加入三乙胺和新戊酰氯，室溫下攪拌1小時。然后，過濾反應(yīng)液并濃縮，在所得殘渣中加入3-環(huán)己烷羰基-2-乙基氨基-6-甲基吡啶，于150℃攪拌14小時。對反應(yīng)液進行后處理，在所得生成物中加入乙醇和甲醇鈉，加熱回流1小時。按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈無色固狀的3-(1-乙?；哙?4-基)-4-環(huán)己基-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。MS396。
參考例29在3-(3-溴苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶的二氯乙烷溶液中加入對甲苯磺酰氯、(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)乙酸及二甲基氨基吡啶，于80℃攪拌12小時。對反應(yīng)液進行后處理，在所得生成物中加入乙醇和甲醇鈉，加熱回流1小時。按照常規(guī)方法進行后處理，并精制，獲得呈微褐色固狀的4-(3-溴苯基)-3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。MS498。
參考例30采用與參考例5同樣的方法，合成4-(3-溴苯基)-3-(2-氰基乙基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。MS396。
參考例31采用與參考例5同樣的方法，合成4-環(huán)己基-3-(2-氰基乙基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。MS324。
參考例32采用與后述實施例16同樣的方法，獲得4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。NMR16.92(1H，d，J＝8.2Hz)，4.67(2H，q，J＝7.0Hz)，3.74(2H，t，J＝5.8Hz)。
參考例33采用與后述實施例6同樣的方法，合成5-(3-氯苯基)-8-乙基-6-[3-(嗎啉-4-基)-3-氧代丙基]-7-氧代-7，8-二氫-1，8-二氮雜萘-2-甲醛。NMR17.69(1H，d，J＝8.1Hz)，3.51-3.67(8H，m)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)。
實施例1
在7.5g的3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶的50ml二氯乙烷溶液中加入5ml氯化丙二酸一乙酯和6.5g的4-二甲基氨基吡啶。室溫攪拌30分鐘后，在80℃的油浴溫度下再加熱攪拌30分鐘。使反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入1M鹽酸水溶液，用氯仿萃取，再用飽和食鹽水對有機層進行洗滌后，蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯～氯仿-乙酸乙酯)精制，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯7.10g。
實施例2在2.70g的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸乙酯的15ml的THF-甲醇(1∶1)溶液中加入15ml的1M氫氧化鈉水溶液。在80℃的油浴溫度下加熱攪拌2小時。使反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入1M鹽酸水溶液將pH值調(diào)整為3，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，再用二異丙醚-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸1.27g。
實施例3于200℃對3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶1.00g和2，2-二甲基戊二酸酐5.17g的混合物攪拌1.5天。使反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入0.5M鹽酸水溶液，加熱回流2小時。然后再次使反應(yīng)液冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水對有機層進行洗滌后，蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再用乙醇-水重結(jié)晶，獲得呈橙色結(jié)晶的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]-2，2-二甲基丙酸198mg。
實施例4在320mg的4-(3-氯苯基)-3-氰基-1-乙基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮中加入10ml的多磷酸。在130℃的油浴溫度下加熱攪拌2小時。然后，在反應(yīng)液中加入冰水，再用1M的氫氧化鈉水溶液將其pH值調(diào)整為6，用氯仿萃取，再用飽和食鹽水洗滌有機層后，蒸去溶劑。所得殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)精制后，再用乙醇重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-酰胺180mg。
實施例5在1.00g的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸的20ml的THF溶液中加入0.3ml的草酰氯和1滴DMF，室溫下攪拌30分鐘。然后，在冰冷卻過的1.0ml嗎啉的10ml的THF溶液中滴入上述反應(yīng)液，再攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和食鹽水洗滌后，蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制后，再用二異丙醚-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-[3-(嗎啉-4-基)-3-氧代丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮780mg。
實施例6在冰冷卻下，依次在700mg的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸的10ml的DMF溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽630mg、二甲胺鹽酸鹽154mg及三乙胺0.53ml。使反應(yīng)液升溫至室溫后攪拌2小時。然后，在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)精制后，再用二異丙醚重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]-N，N-二甲基丙酰胺262mg。
實施例9在1.00g的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸的10ml甲苯溶液中加入900mg的DPPA和0.5ml三乙胺。在100℃的油浴溫度下加熱攪拌1小時后，加入10ml乙醇，再加熱攪拌30分鐘。冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(甲苯-乙酸乙酯)精制后，再用乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的N-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]氨基甲酸乙酯590mg。
實施例10在40ml的乙醇-3M氫氧化鈉水溶液(1∶1)中加入N-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]氨基甲酸乙酯720mg。在100℃的油浴溫度下加熱攪拌4小時后，冷卻至室溫，加水后用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(甲苯-乙酸乙酯)精制后，再用二異丙醚-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的3-氨基-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮298mg。
實施例12使1.38g的3-(2-氨基乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的15ml二氯乙烷溶液冷卻至0℃后，在其中加入720mg的37％福爾馬林水溶液和0.55ml的乙酸，攪拌30分鐘。然后，加入2.05g的三乙酰氧基硼氫化鈉，升溫至室溫后攪拌2小時。使反應(yīng)液冷卻至0℃后，用1M的氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整為8左右，用氯仿萃取。蒸去有機層的溶劑。所得殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制。然后，在5ml甲醇中的所得油狀物中加入194mg的草酸，蒸去溶劑。所得粗結(jié)晶用乙腈重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-3-(2-二甲基氨基乙基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-草酸鹽的0.5水合物300mg。
實施例13在1.00g的3-氨基-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的5ml的DMF溶液中加入191mg的60％氫化鈉，升溫至60℃后，在反應(yīng)液中加入5ml的DMF的同時加入N-(2-氯乙基)二甲胺鹽酸鹽551mg和1.08ml的三乙胺，攪拌1小時。使反應(yīng)液冷卻至0℃后，加入5ml水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制后，在5ml甲醇中的所得油狀物中加入83mg的草酸，蒸去溶劑。所得粗結(jié)晶用甲醇重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-3-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-草酸鹽的0.5水合物93mg。
實施例14
冰冷卻下，在630mg的3-(3-氨基丙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的10ml二氯乙烷溶液中加入甲磺酰氯243mg及三乙胺0.30ml，在升溫至室溫的同時攪拌1小時。然后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，再用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，蒸去有機層的溶劑后，所得殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，再用乙醇-水重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的N-{3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙基}甲磺酰胺204mg。
實施例16使1.00g的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸、20ml甲醇和0.5ml濃硫酸的混合物加熱回流一晝夜。冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，使所得化合物溶于20ml的THF中，然后在其中加入500mg的硼氫化鈉。加熱回流下在其中滴加3ml甲醇，再加熱回流3小時。冷卻至室溫后，加入1M鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。所得殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制后，用二異丙醚重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(3-羥基丙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮497mg。
實施例17冰冷卻下，在5.08g的5-己酮酸的80ml的THF溶液中加入5.60ml的三乙胺和4.90ml的新戊酰氯，室溫攪拌1小時。過濾反應(yīng)液后蒸去溶劑，在所得殘渣中加入3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶2.00g，于150℃加熱攪拌2天。使反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，用1M氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌。蒸去有機層的溶劑后，所得殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，再用乙醇重結(jié)晶，獲得呈黃色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(3-氧代丁基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮774mg。
實施例18在130℃的溫度下，對4-(3-氯苯基)-3-(2-氰基乙基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮700mg、疊氮化鈉388mg、三乙胺的鹽酸鹽411mg及1-甲基吡咯烷-2-酮10ml的混合物攪拌20小時。使反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入1M鹽酸水溶液使反應(yīng)液呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。所得殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，再用乙酸乙酯-二異丙醚重結(jié)晶，獲得呈微黃色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮130mg。
實施例19在500mg的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(3-羥基丙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的10ml的THF溶液中加入300mg對甲苯磺酰氯和0.15ml三乙胺及催化劑量的4-二甲基氨基吡啶，加熱回流2小時。然后，再次加入300mg對甲苯磺酰氯、0.15ml三乙胺及催化劑量的4-二甲基氨基吡啶，加熱回流2小時。冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后減壓蒸去溶劑。所得殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制。接著，在80℃的油浴溫度下，加熱攪拌所得化合物及300mg的咪唑、250mg的碳酸鉀和10ml的DMF2小時。然后加入300mg的碘化鉀，再次在80℃的油浴溫度下加熱攪拌2小時。冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取，有機層用水及飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制后，溶于乙酸乙酯中，再加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液，減壓蒸去溶劑。所得殘渣用乙腈-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶固狀的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-[3-(咪唑-1-基)丙基]-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮一鹽酸鹽的0.2水合物447mg。
實施例2060℃的溫度下，對20ml甲醇及10ml的1M氫氧化鈉水溶液中的1.40g的2-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]苯甲酸甲酯攪拌15小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入1M鹽酸水溶液10ml，濾取析出的沉淀物，通過乙酸乙酯-二異丙醚重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶固狀的2-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]苯甲酸的0.6水合物540mg。
實施例21在120℃的溫度下對700mg的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮及5ml濃硫酸的混合物攪拌2小時。然后，將反應(yīng)液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用水及飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。所得粗結(jié)晶用乙腈重結(jié)晶，獲得呈微黃色結(jié)晶的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]苯甲酸459mg。
實施例22冰冷卻下，在3.45g的3-(4-甲氧基羰基苯基)丙酸的40ml甲醇溶液中加入897mg甲醇鈉，攪拌30分鐘。濃縮反應(yīng)液后，在所得殘渣中加入50ml的THF。然后，在冰冷卻下，加入3.07ml的新戊酰氯，室溫攪拌1小時。過濾反應(yīng)液后濃縮，在所得殘渣中加入800mg的3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶，于150℃攪拌14小時。使反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，用1M的氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌。蒸去有機層的溶劑后，在所得殘渣中加入50ml甲醇及900mg甲醇鈉，加熱回流3小時。然后，加入1M氫氧化鈉水溶液40ml，于60℃攪拌16小時。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液50ml，減壓濃縮，在所得殘渣中加入乙酸乙酯，再依次用飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水溶液洗滌。蒸去溶劑后，用乙醇使所得粗結(jié)晶重結(jié)晶，獲得呈微黃色結(jié)晶的4-{[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]甲基}苯甲酸764mg。
實施例23在783mg的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]苯甲酸的20ml二噁烷溶液中加入0.48ml的DPPA、0.31ml的三乙胺、0.89ml的叔丁醇，加熱回流18小時。使反應(yīng)液冷卻至室溫后減壓濃縮，在所得殘渣中加入乙酸乙酯，再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮有機層后，所得殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制。然后，在冰冷卻下，在5ml乙酸乙酯中的680mg所得化合物中加入5ml的4M氯化氫-乙酸乙酯溶液，室溫攪拌2小時。濃縮反應(yīng)液，所得粗結(jié)晶用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得呈微褐色結(jié)晶的3-(3-氨基苯基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮一鹽酸鹽486mg。
實施例26冰冷卻下，在3.16g的4-吡啶基乙酸一鹽酸鹽的50ml甲醇溶液中加入1.97g的甲醇鈉，攪拌1小時后，濃縮反應(yīng)液，在殘渣中加入50ml的THF。然后，在冰冷卻下，加入2.24ml的新戊酰氯，進行與實施例17同樣的操作后，進行成鹽處理，獲得呈微黃色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(吡啶-4-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮一鹽酸鹽98mg。
實施例28使400mg的3-(1-乙?；哙?4-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、5ml的乙醇及5ml的6M鹽酸水溶液的混合液加熱回流15小時后，濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再用氯仿萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制。將所得黃色油狀物溶于5ml甲醇中，在其中加入45mg富馬酸的1ml甲醇溶液，蒸去溶劑，所得殘渣通過乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得呈微黃色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(哌啶-4-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮一富馬酸鹽187mg。
實施例29冰冷卻下，在510mg的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(3-氧代丁基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的20ml氯仿溶液中滴加1.03ml的溴。滴加結(jié)束后，在反應(yīng)液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑，使所得化合物溶于10ml乙醇中。然后在其中加入104mg的硫代乙酰胺，于70℃攪拌2小時。蒸去反應(yīng)液中的溶劑，在所得殘渣中加入氯仿，用水及飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。接著，蒸去有機層中的溶劑，殘渣通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，再用乙腈重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-3-[(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基]-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮301mg。
實施例30在670mg的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(1-氧代吡啶-4-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮中加入1.6ml的氧氯化磷和2.4ml的三乙胺，于60℃攪拌1小時后蒸去溶劑。然后，在所得殘渣中加水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，所得殘渣通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，再用乙醇-水重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮175mg。
實施例32在570mg的3-(1-叔丁氧基羰基哌嗪-4-基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的10ml乙酸乙酯溶液中加入10ml的4M氯化氫-乙酸乙酯溶液，室溫攪拌1小時后加水，再用1M的氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制后，再用二異丙醚重結(jié)晶，獲得呈淡黃色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(哌嗪-1-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮115mg。
實施例34在500mg的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(3-羥基丙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的10ml的DMF溶液中加入500mg碳酸鉀和0.5ml甲基碘，在80℃的油浴溫度下加熱攪拌2小時后，再加入1.0g碳酸鉀和1.0ml甲基碘，然后在80℃的油浴溫度下加熱攪拌一晝夜。冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再用己烷-二異丙醚重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-[3-(甲氧基羰基氧基)丙基]-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮160mg。
實施例35在500mg的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(3-羥基丙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的10ml叔丁醇溶液中加入300mg叔丁醇鈉和0.2ml的甲基碘，在60℃的油浴溫度下加熱攪拌2小時后，冷卻至室溫。然后，加入水及1M的鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再用二異丙醚重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮180mg。
實施例36在3.54g的(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)乙酸乙酯的60ml乙醇溶液中加入30ml的1M氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌14小時后，在反應(yīng)液中加入1M的鹽酸30ml，蒸去溶劑。在所得殘渣中加入乙醇，濾去不溶物后再次蒸去溶劑，獲得3.55g的粗品。將3.50g該化合物溶于40ml甲醇中，然后加入837mg甲醇鈉，形成鈉鹽。蒸去甲醇后使所得殘渣懸浮于40ml的THF中，再加入2.87ml的新戊酰氯，室溫攪拌2小時。接著，在反應(yīng)液中加入乙醚，過濾沉淀的不溶物后蒸去溶劑，在所得殘渣中加入800mg的3-(3-溴苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶，于150℃攪拌14小時。然后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，再依次用1M的氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑。在所得殘渣中加入50ml乙醇及837mg甲醇鈉，加熱回流1小時。蒸去溶劑后，加入乙酸乙酯，再用水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，所得殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-29％的氨水)精制，獲得150mg的生成物。用4M的氯化氫形成該化合物的鹽酸鹽后，用乙醇-乙酸乙酯進行重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮一鹽酸鹽69mg。
實施例37在700mg的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(3-甲磺?；醣?-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的10ml的THF溶液中加入0.5ml的吡咯烷和300mg的碘化鉀后，在60℃的油浴溫度下加熱攪拌1.5小時。冷卻至室溫后，加入水及1M的鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，所得殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制。然后，使所得化合物溶于乙酸乙酯中，在其中加入4M的氯化氫-乙酸乙酯溶液后蒸去溶劑，所得殘渣用乙酸乙酯-乙腈重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-氯苯基)-1-乙基-6-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮一鹽酸鹽133mg。
實施例38冰冷卻下，在2.00g的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(2-羥基乙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、1.0ml的三乙胺及20ml的THF的混合物中滴加0.5ml的甲磺酰氯，室溫下攪拌30分鐘。然后，在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用1M的鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，在所得殘渣的20ml的THF溶液中加入1.0ml的三乙胺、1.0ml的異哌啶甲酸乙酯和500mg的碘化鉀，在60℃的油浴溫度下加熱攪拌1晝夜。冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得1.70g的酯體。以下與實施例2同樣操作，獲得呈無色結(jié)晶的1-{2-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]乙基}哌啶-4-羧酸593mg。
實施例39在314mg的3-(2-氨基乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的15ml的1，4-二噁烷溶液中加入404mg的1-脒基吡唑一鹽酸鹽和0.48ml的二異丙基乙胺，攪拌122小時后蒸去反應(yīng)液，再過濾所得固狀物，并用氯仿洗滌。濃縮合并的濾液和洗液，殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制。在5ml乙醇中的所得油狀物中加入0.5ml的4M氯化氫-乙酸乙酯，再加入乙腈，再蒸餾，獲得呈無色固狀的4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(2-胍基乙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮一鹽酸鹽的一水合物347mg。
實施例40于-78℃的溫度下，在461mg的4-(3-氯苯基)-3-(2-氰基乙基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的20ml乙醇-氯仿(1∶1)溶液中吹入氯化氫氣體，歷時30分鐘。然后在5℃的溫度下攪拌18小時，蒸去反應(yīng)液。在所得固狀物中加入15ml乙醇和505mg乙酸銨，攪拌90小時。蒸去反應(yīng)液，殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制。在5ml乙醇中的所得油狀物中加入0.4ml的4M氯化氫-乙酸乙酯，蒸去溶劑后，所得殘渣用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的3-(2-脒基乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮一鹽酸鹽268mg。
實施例42冰冷卻下，在300mg的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲?；?2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸甲酯的7ml的THF-乙醇(5∶2)溶液中加入9mg硼氫化鈉。攪拌1小時后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。所得殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，使用所得210mg化合物中的200mg，以下與實施例2同樣操作，獲得呈微黃色結(jié)晶的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-羥基甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸130mg。
實施例43冰冷卻下，在1.50g的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲?；?2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸甲酯的33ml甲醇-吡啶(10∶1)溶液中加入300mg羥胺鹽酸鹽。攪拌1小時后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后，減壓蒸去溶劑。以下與實施例2同樣操作對所得殘渣進行處理，獲得呈無色結(jié)晶的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-羥基亞氨基甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸72mg。
實施例44將4.4g的6-氯-3-(3-氯苯甲?；?-2-乙基氨基吡啶、5ml的THF及10ml的40％甲胺水溶液裝入封管中，在100℃的油浴溫度下加熱攪拌2小時。冷卻至室溫后加入氯仿。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。在殘渣中加入2ml的苯甲酰氯、2g的4-二甲基氨基吡啶及100ml的二氯乙烷，在80℃的油浴溫度下加熱攪拌2小時。然后，加入1ml苯甲酰氯及1g的4-二甲基氨基吡啶，在100℃的油浴溫度下再加熱攪拌1小時。冷卻至室溫后加水，用氯仿萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑，殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制。接著，在冰冷卻下，在所得化合物的50ml的DMF溶液中加入700mg的60％氫化鈉，攪拌30分鐘。然后加入2.7ml的氯代戊二酸一乙酯，在80℃的油浴溫度下加熱攪拌1小時。再次加入2.7ml的氯代戊二酸一乙酯，在80℃的油浴溫度下加熱攪拌1小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑，殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制。使所得化合物和1.5g的甲醇鈉及50ml乙醇一起加熱回流1小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入2ml濃硫酸，加熱回流1晝夜。使反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑，殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制。將所得化合物在10ml的THF-甲醇(1∶1)及20ml的1M氫氧化鈉水溶液中，在80℃的油浴溫度下加熱攪拌1小時。冷卻至室溫后，用1M的鹽酸水溶液將pH值調(diào)整到2左右，再用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。所得殘渣用乙腈重結(jié)晶，獲得呈微黃色結(jié)晶的3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基氨基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸1.43g。
實施例46在150℃的溫度下，對1.2g的3-(3-溴苯甲?；?-2-乙基氨基-6-甲基吡啶及2.1g的戊二酸酐的混合物加熱攪拌15小時。冷卻至室溫后，加入1M的鹽酸水溶液加熱回流1小時。再次冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑。在殘渣中加入50ml乙醇和0.5ml濃硫酸，加熱回流1小時。冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后蒸去溶劑，殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿)精制。以下操作與實施例2相同，獲得呈微黃色結(jié)晶的3-[4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸1.00g。
實施例47在2.34g的3-環(huán)己烷羰基-2-乙基氨基-6-甲基吡啶的20ml的THF溶液中加入3ml氯化戊二酸一乙酯和2.8ml的2，6-二甲基吡啶后，在60℃的油浴溫度下加熱攪拌1小時。冷卻至室溫后加水，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用3M的鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，在所得殘渣的20ml乙醇溶液中加入1.00g的甲醇鈉，加熱回流1小時。然后，在反應(yīng)溶液中加入20ml的1M氫氧化鈉水溶液，加熱回流1小時。冷卻至室溫后加水，用1M的鹽酸中和，再用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，所得殘渣用乙醇-水重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的3-(4-環(huán)己基-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基)丙酸764mg。
實施例52在370mg的{4-[4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]哌啶-1-基}乙酸乙酯中加入5ml的6M鹽酸，在100℃攪拌15小時后蒸去溶劑，所得粗結(jié)晶用乙醇-乙腈重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的{4-[4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]哌啶-1-基}乙酸一鹽酸鹽185mg。
實施例55在1.28g的4-(3-溴苯基)-3-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮中加入20ml濃鹽酸，于100℃攪拌3小時后蒸去溶劑，加入濃氨水使反應(yīng)液成堿性后，用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸去有機層的溶劑后，所得粗結(jié)晶用乙腈重結(jié)晶，然后用乙醇-水重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(哌啶-4-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮357mg。
實施例56在2.56g的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙酸的30ml甲醇溶液中加入783mg的甲醇鈉，室溫攪拌30分鐘后蒸去溶劑，在所得殘渣中加入15ml的N-甲基吡咯烷酮及2.15ml的新戊酰氯，室溫攪拌2小時后，加入900mg的3-(3-溴苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-甲基吡啶，于150℃攪拌16小時。然后，在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機層用水及飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，所得殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，再用乙腈重結(jié)晶，獲得呈黃色結(jié)晶的4-(3-溴苯基)-1-乙基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮240mg。
實施例57在400mg的4-(3-溴苯基)-1-乙基-3-(哌啶-4-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的5ml乙腈溶液中加入0.11ml溴代乙酸乙酯及0.13ml的三乙胺，室溫攪拌13小時。然后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。蒸去有機層的溶劑后，所得殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，再用乙酸乙酯-二異丙醚重結(jié)晶，獲得呈無色結(jié)晶的{4-[4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]哌啶-1-基}乙酸乙酯120mg。
采用與上述實施例相同的方法，分別獲得以下表1～3表示的實施例1～81的化合物。實施例1～81的化合物的結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)數(shù)據(jù)也示于表1～3。
表4及5所示為本發(fā)明另一些化合物的結(jié)構(gòu)，采用上述制備方法及實施例記載的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，或?qū)@些方法進行改進都能夠很容易地合成上述表4及5中的化合物。表權(quán)利要求
1.通式(I)表示的1，8-二氮雜萘衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽， 式中符號含義如下R1-R0、-低級亞烷基-環(huán)烷基或-環(huán)烷基，R0-低級烷基，R2、R3、R4可以相同也可以不同，表示-H、-R0、-鹵素、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-SH、-低級亞烷基-O-R0、-低級亞烷基-S-R0、-低級亞烷基-O-CO-R0、-低級亞烷基-S-CO-R0、-OH、-O-R0、-S-R0、-SO-R0、-SO2-R0、-NH2、-NHR0、-NR02、-環(huán)烷基、-CO-R0或-CH＝N-OR9，R9-H、-R0或-低級亞烷基-芳基，R5可被選自R10表示的基團取代的環(huán)烷基、可被選自R10表示的基團取代的環(huán)烯基、可被選自R10表示的基團取代的雜環(huán)基或可被選自R10表示的基團取代的苯基，R6-OH、-OR7、-COOH、-COOR7、-CONH2、-CONHR7、-CON(R7)2、-O-COR7、-O-COOR7、-CHO、-COR7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-NHCOR7、-N(R7)COR7、-NHSO2R7、-N(R7)SO2R7、-CN、-NHCOOR7、-N(R7)COOR7、-C(NH)NH2、-NHC(NH)NH2或-N(R7)C(NH)NH2或-Y-R8表示的基團，R7可被選自-OH、-苯基、-鹵素、-OR0、-CO2H、-CO2R0、-NH2、-NHR0、-NR02、-NO2、-CN及-COR0的基團取代的低級烷基，R8可被選自R10表示的基團取代的環(huán)烷基、可被選自R10表示的基團取代的芳基或可被選自R10表示的基團取代的雜環(huán)基，R10-OH、-苯基、-鹵素、-OR0、-CO2H、-CO2R0、-NH2、-NHR0、-NR02、-NO2、-CN或-COR0或R7表示的基團，Y鍵、-O-、-COO-、-CONH-、-CON(R7)-、-O-CO-、-O-COO-、-CO-、-NH-、-N(R7)-、-NHCO-、-N(R7)CO-、-NHCOO-、-N(R7)COO-、-NHSO2-或-N(R7)SO2-，X鍵、低級亞烷基或低級亞烯基。
2.如權(quán)利要求1所述的1，8-二氮雜萘衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，X為鍵或低級亞烷基，R6為-OH、-COOH、-COOR7、-O-COR7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-C(NH)NH2、-NHC(NH)NH2或-N(R7)C(NH)NH2或-Y-R8表示的基團。
3.如權(quán)利要求1所述的1，8-二氮雜萘衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，R5為被環(huán)己基或鹵素取代的苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的1，8-二氮雜萘衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，其中，所述化合物選自3-(2-脒基乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-3-(2-胍基乙基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、4-環(huán)己基-1-乙基-7-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮、3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]丙酸、3-(4-環(huán)己基-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基)丙酸、3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基]苯甲酸、3-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(羥基亞氨基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基]丙酸、3-[7-氯-4-(3-氯苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基]丙酸、3-[1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3基]丙酸、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-3-(哌啶-4-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮及1-{2-[4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-二氮雜萘-3-基]乙基}哌啶-4-羧酸。
5.醫(yī)藥組合物，所述組合物由權(quán)利要求1所述的1，8-二氮雜萘衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽及制藥學(xué)上允許的載體組成。
6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，所述組合物為IV型磷酸二酯酶抑制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，所述組合物為呼吸器官疾病的預(yù)防或治療劑。
8.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，所述組合物為支氣管哮喘的預(yù)防或治療劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－氧代－1,2－二氫－1,8－二氮雜萘衍生物或其鹽,其特征是3位上具有特定取代基－X－R
文檔編號A61K31/444GK1382141SQ00814766
公開日2002年11月27日 申請日期2000年10月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月25日
發(fā)明者巖田正洋, 河野則正, 宅和知文, 白木良太, 小林幹, 竹內(nèi)誠 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社