專利名稱：多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多西環(huán)素金屬絡(luò)合物。更具體地，本發(fā)明涉及多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型。相關(guān)
背景技術(shù)：
多西環(huán)素(6-脫氧-5-羥四環(huán)素一水合物)是一種廣譜抑菌化合物，它能有效地抗革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌和厭氧菌，以及螺旋菌、支原體、立克次體、衣原體和某些原生動物。其通過抑制細(xì)菌或者原生動物中蛋白合成起作用，能有效地殺死它們。通常在治療由這些有機(jī)體引起的細(xì)菌感染中使用它，所述感染例如尿道感染、上呼吸道感染、痤瘡、淋病、衣原體、炭疽、萊姆病等。當(dāng)人們服用多西環(huán)素時，建議應(yīng)當(dāng)避免補(bǔ)鐵劑、多種維生素、補(bǔ)鈣劑、抗酸劑或者緩瀉藥。這些物質(zhì)通過降低多西環(huán)素的體內(nèi)吸收而副面地降低其功效。Villax的英國專利No.1, 360, 998公開了從粗反應(yīng)混合物中分離α -6-多西環(huán)素的方法。該專利還公開了四環(huán)素的鈣鹽適于口服制劑，例如混懸劑。然而，已知多西環(huán)素的鈣鹽在堿性PH環(huán)境中特別不穩(wěn)定。而且，Villax公開的方法使用有機(jī)溶劑，即甲醇。通常當(dāng)有機(jī)溶劑被用于制備藥用活性成分時，通常不期望它們出現(xiàn)在包含藥用活性成分的固體劑型的制備過程中。顯然，由于殘存有溶劑，Villax公開的用于分離多西環(huán)素的制備方法不能用于制備適于人類給藥 的固體劑型。多西環(huán)素是味道非?？嗟乃幬铩Ｄ壳埃瑑H可獲得多西環(huán)素金屬鹽如多西環(huán)素鈣的混懸劑。多西環(huán)素鈣絡(luò)合物混懸劑的優(yōu)點(diǎn)在于其具有可接受的味道。但是發(fā)現(xiàn)許多人服用液體劑型是不方便的。由于沒有實(shí)際可供的選擇，即選擇多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型，他們必須忍受上述不便。多西環(huán)素的另一來源是多西環(huán)素的?？怂猁}。然而，它可引起并發(fā)癥，例如食道潰瘍。對多西環(huán)素的固體劑型而言，將不會有這樣的問題。如果能夠獲得，多西環(huán)素鈣絡(luò)合物咀嚼片將不會引起食道潰瘍，因?yàn)樵撍幬锊蝗埽虼?，其將穿過食道環(huán)境而不會損害它。然而，制備多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型是非常困難的。例如，不知如何在水混懸液中過濾多西環(huán)素金屬絡(luò)合物，例如多西環(huán)素鈣絡(luò)合物?，F(xiàn)有技術(shù)的方法不能從水溶液中獲得相當(dāng)純的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及適于給藥的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型。本發(fā)明包括一種藥物組合物的固體劑型，所述藥物組合物包括(i)多西環(huán)素金屬絡(luò)合物和(ii) 一種或者多種可藥用賦形劑。本發(fā)明還包括制備多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型的方法。該方法包括步驟.(i)提供多西環(huán)素或者其生理學(xué)可接受鹽的水溶液；( )將上述水溶液與金屬鹽混合；(iii)再與堿混合，以增加水溶液的PH，從而形成多西環(huán)素金屬的混懸液；和(iv)干燥混懸液，形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物干顆粒。任選地，上述方法可包括混合一種或者多種可藥用賦形劑的步驟。所述賦形劑可在干燥混懸液之前或者在形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物顆粒之后加入。而且，還可以對顆粒做進(jìn)一步處理將顆粒填充入膠囊或者壓制成片。在另一個實(shí)施方案中，制備多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型的方法包括步驟(i)提供多西環(huán)素或者其生理學(xué)可接受鹽的水溶液；(i i)將上述水溶液與金屬鹽混合；(iii)再與堿混合，增加水溶液的PH，從而形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物的混懸液；(iv)將混懸液與一種或者多種可藥用賦形劑混合以吸收水分，從而形成濕顆粒；和(V)干燥濕顆粒，形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物干顆粒。任選地，混合一種或者多種可藥用賦形劑的步驟可在濕顆粒形成后進(jìn)行。而且，還可以對干顆粒做進(jìn)一步處理將干顆粒填充入膠囊或者壓制成片。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療細(xì)菌感染的方法，其包含在有效期內(nèi)給予需要的宿主安全有效量的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型。而且，本發(fā)明包括治療由微生物和/或細(xì)菌引起的疾病的方法，包括在有效期內(nèi)給予需要的宿主安全有效量的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型。發(fā)明詳述為了本發(fā)明的目的，除非另有說明，給出的所有百分比表示重量百分比。本發(fā)明的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物和活性成分以“安全有效量”使用?？梢岳斫馄湟馑际侵复_實(shí)能改善受治療的癥狀和/ 或病癥的化合物或組合物的足夠量，前提是該用量為可避免嚴(yán)重副作用的足夠低量。被認(rèn)為是安全和有效的化合物(例如多西環(huán)素金屬絡(luò)合物)的用量依多種因素而定。例如，應(yīng)當(dāng)考慮受治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性、年齡、體重、通常的健康情況、性別、日常飲食和受治療的患者的體質(zhì)、治療的持續(xù)時間、當(dāng)前治療情況、使用的具體活性成分、使用的具體可藥用賦形劑、給藥時間、給藥方式、排泄速率、藥物聯(lián)合及任何其它的相關(guān)因素。術(shù)語〃可藥用賦形劑〃可理解為意思是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意生理學(xué)惰性的、藥用非活性物質(zhì)，其與選擇使用的具體多西環(huán)素金屬絡(luò)合物的物理和化學(xué)特征是相容的。本發(fā)明涉及給藥予人類的適于藥用的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型，即任意殘存溶劑或者其它雜質(zhì)以被認(rèn)為是對人類消耗安全的水平存在。所述多西環(huán)素金屬絡(luò)合物可以是，例如多西環(huán)素鈣絡(luò)合物、多西環(huán)素鎂絡(luò)合物、多西環(huán)素鈉絡(luò)合物、或者多西環(huán)素鋅絡(luò)合物。多西環(huán)素金屬絡(luò)合物的一個優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)將其給藥于使用者/患者時，多西環(huán)素和礦物源是有益的。例如，多西環(huán)素鈣絡(luò)合物片劑可提供給使用者/患者多西環(huán)素源和鈣源。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)相反，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)鈣抑制四環(huán)素的吸收。然而，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可從多西環(huán)素金屬固體中吸收治療量的多西環(huán)素，例如，如本發(fā)明教導(dǎo)的多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的固體劑型。理想地，多西環(huán)素已經(jīng)經(jīng)過完全絡(luò)合。可理解為其意思是指至少約75%重量的多西環(huán)素是絡(luò)合的。更優(yōu)選地，至少約90%已經(jīng)絡(luò)合。然而，應(yīng)當(dāng)理解，可加入過量的多西環(huán)素或者金屬鹽以形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物。假定在固體劑型中，多西環(huán)素金屬絡(luò)合物含有的金屬和多西環(huán)素的摩爾比率為約O. 5至約3。優(yōu)選地，所述比率為約1. 5至約2. 5，更優(yōu)選地，為約1:2。本發(fā)明還包括與可藥用載體或者賦形劑和/或生物活性劑一起制成的藥物組合物。該組合物包括(i)多西環(huán)素金屬絡(luò)合物和(ii) 一種或者多種可藥用賦形劑。優(yōu)選地，藥物組合物可制成粉末、膠囊、片劑、包衣片、氣霧劑、藥丸、咀嚼片、錠劑、
明膠填充膠囊等。適宜的可藥用賦形劑包括，但不限于聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、成粒劑、溶劑、共溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、緩沖系統(tǒng)、抗氧化劑、藥物分級染料、顏料及其混合物?？墒褂玫木酆衔锇ǎ幌抻?，羥丙基甲基纖維素(HPMC)自身和/或與羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、丙烯酸樹脂例如Eudragit 、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮或者其它市售的包衣膜制劑的聯(lián)合。適宜的增塑劑包括，但不限于，聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙?；瘑嗡岣视椭?、甘油醋酸酯及其混合物。填充劑的實(shí)例包括，但不限于，乳糖、蔗糖、麥芽糊精、甘露醇、淀粉、微晶纖維素及其混合物?？墒褂玫臐櫥瑒┌?，但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石及其混合物。適宜的粘合劑包括，但不限于，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波普、聚維酮、阿拉伯樹膠、瓜兒膠、黃原膠、西黃蓍膠、硅酸鈣、硅酸鋁鎂、乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉及其混合物。特別優(yōu)選甲基纖維素、卡波普、黃原膠、瓜兒膠、聚維酮和羧甲基纖維素鈉?？墒褂玫谋澜鈩┌?，但不限于交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、褐藻酸、粘土、離子交換樹脂及其混合物。表面活性劑的實(shí)例包括，但不限于，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基酯、蔗糖單酯、羊毛脂和醚及其混合物。適宜的防腐劑包括，但不限于苯酚、對羥基苯甲酸烷基酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯代丁醇、苯甲醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、氯化苯甲烴銨、氯化十六烷基嘧啶、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯及其混合物。特別優(yōu)選苯甲酸鹽、氯化十六烷基嘧啶、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯?？墒褂玫目寡趸瘎┌ǎ幌抻?，生育酚及其衍生物、抗壞血酸、胡蘿卜素、硒、亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯及其混合物。適宜的甜味劑包括，但不限于，蔗糖、葡萄糖、糖精、阿司帕坦及其混合物。特別優(yōu)選蔗糖和糖精。可使用的緩沖劑系統(tǒng)包括，但不限于，醋酸鉀、碳化硼、磷酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸、苯甲酸、乳酸、甘油、葡糖酸、戊二酸、谷氨酸及其混合物。特別優(yōu)選磷酸、酒石酸、檸檬酸和醋酸鉀。雖然也可以使用其它的溶劑，但是水為優(yōu)選使用的溶劑。適宜的共溶劑包括，但不限于，乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇及其混合物。本文描述的藥物組合物包括約O.1重量百分比(wt. %)至約99. 9wt%,優(yōu)選約5. Owt. %至約50. Owt. %，最優(yōu)選約IOwt. %至約50wt%的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物，和約O.1wt. %至約99. 9wt. %,優(yōu)選約5. Owt. %至約99. 9wt%,最優(yōu)選約50wt. %至約90wt. %的一種或者多種可藥用賦形劑。多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型是使用新的制備方法制備的。該方法包括步驟(i)提供多西環(huán)素或者其生理學(xué)可接受鹽的水溶液；(ii)將上述水溶液與金屬絡(luò)合物鹽混合；
(iii)再與堿混合，增加水溶液的PH，從而形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物的混懸液；和(iv)干燥混懸液，形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物的干顆粒。任選地，一種或者多種可藥用賦形劑可在每一處理步驟之前、期間和之后混入。多西環(huán)素或者其生理學(xué)可接受的鹽可以是，例如多西環(huán)素?？怂猁}、多西環(huán)素一水合物、多西環(huán)素角叉菜膠、多西環(huán)素磷酸鹽或其混合物。將多西環(huán)素或者其生理學(xué)可接受的鹽溶解于水溶液中?？墒褂萌我膺m宜的方法將多西環(huán)素或者其鹽溶解于水溶液中。通常，需要的所有這些都是一些混合的形式。優(yōu)選地，水溶液包括至少約75wt. %的水。水溶液中也包括其它成分，例如乙醇。水溶液通常具有約I至約8的pH。適宜的金屬鹽包括，但不限于，鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、鋅鹽及其混合物。特別優(yōu)選的金屬鹽是氯化鈣。加入金屬鹽時用或者不用混合，但是其通常被混入溶液。將基于多西環(huán)素制劑的總重量計約1*丨％至約50wt%的金屬鹽加入到水溶液中。優(yōu)選地，金屬鹽為約lwt%至約25wt. %,更優(yōu)選3wt%至約IOwt. % ο .將堿加入到水溶液中，并與其它的成份混合。所述堿以有效形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物的混懸液的量加入。通常，堿的加入使溶液的pH升至約2. 5至約8的pH范圍。適宜的堿包括，例如氫氧化 鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、碳酸氫鈉及其混合物。加入的堿的用量依多種因素而定，包括水溶液的pH和混懸液配方。通常，加入基于多西環(huán)素制劑總重量的約lwt%至約5wt. %的堿。更優(yōu)選地,加入約2wt%至約4wt. %的堿?？墒褂枚喾N技術(shù)干燥混懸劑。例如，在一個實(shí)施方案中，使用噴霧干燥器，將混懸劑噴霧到賦形劑上。其它方法包括傾析、蒸發(fā)、冷凍干燥、盤式干燥、流化床干燥等。在另一個實(shí)施方案中，制備多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型的方法包括步驟(i)提供多西環(huán)素或者其生理學(xué)可接受鹽的水溶液；(ii)將上述水溶液與金屬鹽混合；(iii)再與堿混合，增加水溶液的PH，從而形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物的混懸液；(iv)將混懸液與一種或者多種可藥用賦形劑混合以吸收水分，從而形成濕顆粒；和(V)干燥濕顆粒，形成多西環(huán)素金屬絡(luò)合物的干顆粒。該實(shí)施方案的步驟(i)-(iii)與現(xiàn)有技術(shù)描述的從混懸劑形成固體劑型的方法類似。然而，該實(shí)施方案使用賦形劑以促進(jìn)形成濕顆粒。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了賦形劑例如微晶纖維素，當(dāng)其與混懸液混合時，賦形劑將吸收混懸液中的水分。獲得含有約5被％至約99wt. %的水的濕顆粒或者衆(zhòng)液。優(yōu)選地，濕顆粒中的水分為約25wt%至約60wt. %。通過形成這樣的濕顆粒，干燥過程可進(jìn)行的更容易?？稍谌我恢苽洳襟E中的任意過程中混入一種或者多種可藥用賦形劑。而且，賦形劑可以以多于一步加入。濕顆?？赏ㄟ^盤式干燥、流化床干燥、傾析、蒸發(fā)、冷凍干燥及其聯(lián)合或者本領(lǐng)域已知的其它方法干燥。令人期望的是，將多西環(huán)素金屬絡(luò)合物顆粒干燥至基于多西環(huán)素金屬絡(luò)合物顆?？傊亓坑嫼繛榧slwt%至約15wt%。更優(yōu)選地,水分應(yīng)當(dāng)少于約IOwt. %。更優(yōu)選地,為約 lwt% 至約 6wt. % ο形成的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物是含有顆粒和粉末的干粒形式。干顆?？膳c賦形劑例如潤滑劑例如硬脂酸鎂混合。最終混合物可做進(jìn)一步處理填充入膠囊。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)了在干燥步驟之后形成的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物顆粒非常適于壓片。實(shí)際上，適當(dāng)選擇配方，可在不使用另外的壓片賦形劑條件下進(jìn)行壓片處理。與其它合成方法不同，本發(fā)明另一顯著的優(yōu)點(diǎn)是，本發(fā)明的方法不需要純化步驟以除去不想要的雜質(zhì)。這使得該方法更加有效，并有助于直接從多西環(huán)素金屬絡(luò)合物顆粒制片。然而，應(yīng)當(dāng)理解，可加入片劑賦形劑。如前所述，賦形劑即潤滑劑可在干燥混懸劑或者濕顆粒之前或者之后加入。簡單地加入賦形劑，并與其它成分混合。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑為咀嚼片。這將非常有利于那些患有食道潰瘍的患者，因?yàn)槎辔鳝h(huán)素金屬絡(luò)合物的咀嚼片在食道環(huán)境中是不溶的。因此，咀嚼片將以無害的方式穿過食道。而且，本發(fā)明的固體劑型可含有另外的成份。例如，另外的成份可以包括天然的和人工的矯味劑、甜味劑、著色劑、包衣賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。

所述固體劑型通常以片劑、膠囊、粉末、顆粒、錠劑、氣霧劑、藥丸、咀嚼片等形式口服給藥?？砂ㄙx形劑以便于片劑形成，所述賦形劑例如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、西黃耆膠或者聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或者甘氨醇；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或者二氧化硅；崩解劑例如馬鈴薯淀粉、或者可接受的潤濕劑例如十二烷基硫酸鈉。而且，也可使用本領(lǐng)域已知的方法對片劑包衣。本發(fā)明也包括治療細(xì)菌感染的方法。該方法包括給予宿主例如人類或者動物安全有效量的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型的步驟。可用多西環(huán)素金屬絡(luò)合物治療的細(xì)菌感染的實(shí)例包括尿道感染、上呼吸道感染、痤瘡、淋病尿道炎、衣原體、梅毒、炭疽、萊姆病等。多西環(huán)素金屬絡(luò)合物固體劑型可用于治療由細(xì)菌和微生物引起的疾病。細(xì)菌和微生物的非限定性實(shí)例包括革蘭氏陽性微生物、革蘭氏陰性微生物、需氧菌、厭氧菌、螺旋菌、支原體、立克次體、衣原體、密螺旋體、李斯特菌屬、炭疽桿菌、梭形梭菌、衣氏放線菌、梭狀芽胞桿菌、尿素分解尿素原體、回歸熱(疏)螺旋體、杜克雷(氏)嗜血桿菌、鼠疫耶爾森(氏)菌、土拉熱弗朗西絲(氏)菌、霍亂弧菌、布魯氏菌、胎兒彎曲菌、桿菌狀巴爾通(氏)體、肉芽腫鞘桿菌和原生動物。所述治療需要在有效期內(nèi)給予安全有效量的多西環(huán)素金屬絡(luò)合物的固體劑型。實(shí)施例1表I
權(quán)利要求
1.用于藥物給藥的包含多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的固體劑型，其中所述絡(luò)合物由多西環(huán)素和鈣構(gòu)成，且其中絡(luò)合物中所述多西環(huán)素與鈣的比例為1:0. 5-3。
2.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述固體劑型選自粉末、顆粒劑、片劑、包衣片、明膠填充膠囊、藥丸和可咀嚼片。
3.權(quán)利要求1或2的固體劑型，其中所述固體劑型是可咀嚼片。
4.藥物組合物固體劑型，包括 (i)多西環(huán)素鈣絡(luò)合物，其中所述絡(luò)合物由多西環(huán)素和鈣以固體劑型形式構(gòu)成，且其中所述多西環(huán)素與鈣的比例為1:0. 5-3 ;和 ( ) 一種或者多種可藥用賦形劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述可藥用賦形劑選自聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、成粒劑、溶劑、共溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、緩沖系統(tǒng)、抗氧化劑、藥物分級染料、顏料及其混合物。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述可藥用賦形劑是微晶纖維素。
7.制備包含多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的固體劑型的方法，其中所述絡(luò)合物由多西環(huán)素和鈣構(gòu)成，且其中所述多西環(huán)素與鈣的比例為1:0. 5-3，該方法包括步驟 (i)提供多西環(huán)素或者其生理學(xué)可接受鹽的水溶液； ( )將鈣鹽與所述水溶液混合； (iii)再與堿混合，以增加所述水溶液的PH，從而形成多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的混懸液；和 (iv)干燥混懸液，形成多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的干顆粒。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述多西環(huán)素或其生理學(xué)可接受的鹽的水溶液是將多西環(huán)素或其生理學(xué)可接受的鹽溶于水溶液，形成約I至約8的pH范圍的溶液制備的。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述鈣鹽為氯化鈣。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述堿為氫氧化鈉。
11.權(quán)利要求7的方法，其中所述顆粒含有小于約IOwt.%的水分。
12.權(quán)利要求7的方法，其中所述干燥步驟通過選自下述的方法進(jìn)行噴霧干燥、流化床干燥、盤式干燥、傾析、蒸發(fā)、冷凍干燥及其聯(lián)合。
13.權(quán)利要求7的方法，還包括在所述干燥步驟之前混入一種或者多種可藥用賦形劑。
14.權(quán)利要求7的方法，還包括在形成所述顆粒之后混入一種或者多種可藥用賦形劑。
15.權(quán)利要求7的方法，還包括壓制所述顆粒，從而形成片劑的步驟。
16.權(quán)利要求7的方法，其中所述多西環(huán)素或者生理學(xué)可接受的鹽選自多西環(huán)素?？怂狨?、多西環(huán)素一水合物、多西環(huán)素角叉菜膠、多西環(huán)素磷酸酯及其混合物。
17.包含多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的固體劑型，其中按照權(quán)利要求7的方法制備由多西環(huán)素和鈣構(gòu)成的絡(luò)合物。
18.制備包含多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的固體劑型的方法，其中所述絡(luò)合物由多西環(huán)素和鈣構(gòu)成，且其中所述多西環(huán)素與鈣的比例為1:0. 5-3，該方法包括步驟 (i)提供多西環(huán)素或者其生理學(xué)可接受鹽的水溶液； ( )將鈣鹽與所述水溶液混合； (iii)再與堿混合，以增加所述溶液的PH，從而形成多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的混懸液； (iv)將所述混懸液與一種或者多種可藥用賦形劑混合以形成濕顆粒；和(v)干燥所述濕顆粒。
19.多西環(huán)素鈣絡(luò)合物固體劑型制備用于治療細(xì)菌感染的藥物的用途，通過在有效期內(nèi)給予需要的宿主安全有效量的多西環(huán)素鈣絡(luò)合物來進(jìn)行，其中所述絡(luò)合物由多西環(huán)素和鈣構(gòu)成，且其中所述多西環(huán)素與鈣的比例為1:0. 5-3。
20.多西環(huán)素鈣絡(luò)合物固體劑型制備用于治療由微生物和/或細(xì)菌引起的疾病的藥物的用途，通過在有效期內(nèi)給予需要的宿主安全有效量的多西環(huán)素鈣絡(luò)合物來進(jìn)行，其中所述絡(luò)合物由多西環(huán)素和鈣構(gòu)成，且其中所述多西環(huán)素與鈣的比例為1:0. 5-3。
全文摘要
本發(fā)明涉及多西環(huán)素鈣金屬絡(luò)合物固體劑型。本發(fā)明還包括制備多西環(huán)素鈣絡(luò)合物固體劑型的方法。該方法包括步驟(i)提供多西環(huán)素或者其生理學(xué)可接受鹽的水溶液；(ii)將上述水溶液與金屬鹽混合；(iii)再與堿混合，以增加所述水溶液的pH，從而形成多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的混懸液；(iv)干燥所述混懸液，從而形成多西環(huán)素鈣絡(luò)合物的干顆粒。
文檔編號A61K9/16GK103040773SQ201210229659
公開日2013年4月17日 申請日期2004年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者T·M·德弗里斯, L·戈?duì)柕?申請人:沃納奇爾科特有限責(zé)任公司