專利名稱：一種復方骨碎補制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術領域，具體涉及一種復方骨碎補制劑及其制備方法。
背景技術：
股骨頭壞死是由于多種原因導致的股骨頭局部血運不良，從而進一步缺血、壞死、骨小梁斷裂、股骨頭塌陷的一種病變，這種疾病可發(fā)生于任何年齡，開始多表現(xiàn)為髖關節(jié)或其周圍關節(jié)的隱痛、鈍痛，活動后加重，進一步發(fā)展可導致髖關節(jié)的功能障礙，嚴重影響患者的生活質量和勞動能力，若治療不及時，還可導致終身殘疾。股骨頭壞死是人們所共認的醫(yī)學頑癥，目前還沒有根治骨壞死的良方妙藥。國內外對股骨頭壞死的治療多采用手術方法，常用的有“人工股骨頭置換術”、“鉆孔減壓術”、“死骨清除帶蒂血管植骨術”、“旋轉截骨術”等。但這些方法或有著諸種可怕的后遺癥、或手術容易出現(xiàn)問題，或不能恢復股骨頭骨小梁的特殊機構，或很難控制骨壞死的發(fā)展，因而限制了其應用。而藥物治療法中的化學藥由于現(xiàn)代醫(yī)學對該病理論微觀認識的局限性，只治標不治本，因而難以治愈該疾病。中醫(yī)藥理論認為股骨頭壞死是由于“風、寒、濕、瘀“四邪蘊郁，氣血凝滯，阻于經絡留于筋骨，不通則痛，骨久失養(yǎng)漸致骨蝕(即壞死)，中藥在治療股骨頭缺血性壞死疾病中顯示出巨大的優(yōu)勢，已經越來越受到關注。
骨碎補為水龍骨科植物槲蕨Drynaria fortunei(Kunze)J.Sm.的干燥根莖，具有補腎強骨，續(xù)傷止痛等功效，用于治療腎虛腰痛，耳鳴耳聾，牙齒松動，跌打閃挫，筋骨折傷，外治斑禿，白癱風。骨碎補具有補肝腎強筋骨的傳統(tǒng)功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，它具有一定的改善軟骨細胞的功能，推遲細胞退行性變，降低骨關節(jié)病變率的作用。骨碎補注射液對培養(yǎng)中的雞胚骨原基的鈣磷沉積有明顯的促進作用，能提高培養(yǎng)組織中ALP的活性和促進蛋白多糖的合成，并證明了促進蛋白多糖的合成是促進鈣化的重要因素。骨碎補提取液對小雞骨發(fā)育生長有顯著的促進作用，用藥組股骨的濕重和體積大于對照組，用藥組單位長度皮質骨內的鈣、磷、經脯氨酸和氨基己糖都明顯高于對照組，能顯著抑制醋酸可的松引起的骨丟失，防治激素引起的大鼠骨質疏松。同位素示蹤法證明它有促進骨對鈣的吸收作用，提高血鈣和血磷水平，有利于骨鈣化和骨鹽形成。骨碎補和柚皮苷對大鼠實驗性骨損傷愈合作用的影響的實驗表明柚皮苷具有促進大鼠實驗性骨損傷愈合作用。
腫節(jié)風(又名草珊瑚、九節(jié)茶、接骨木)為常用中藥，系金粟蘭科草珊瑚屬植物草珊瑚Sarcandra glabra(Thunb.)Nakai的干燥全株。腫節(jié)風味苦、辛、性平，具清熱涼血，活血消斑，祛風通絡等功效，用于治療血熱紫斑、紫癱，風濕痹痛，跌打損傷等癥?，F(xiàn)代藥理和毒理研究表明腫節(jié)風具有抗菌消炎、抑制流感病毒、抗腫瘤、促進骨折愈合及鎮(zhèn)痛等多種活性。民間用于接骨驅風，清熱解毒，腰腿通，跌打損傷等。未有腫節(jié)風治療股骨頭缺血性壞死疾病的報道。
三七為五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.chen的干燥根，含有三七皂昔、三七素、黃酮、揮發(fā)油、氨基酸、糖類等有效成分，三七具有止血消腫、活血化瘀、鎮(zhèn)痛消炎等方面的作用。歷代醫(yī)家把三七捧為止血、療傷、消腫、鎮(zhèn)痛之要藥。
資料檢索中未發(fā)現(xiàn)有以骨碎補、腫節(jié)風、三七為原料的用于治療骨科疾病，尤其是股骨頭缺血性壞死疾病的藥物。

發(fā)明內容
基于上述原因，本發(fā)明的研究人員經過反復研究，根據中醫(yī)藥理論，對大量的處方進行了篩選研究，最終找出一種處方配伍簡單、療效確切的中藥制劑處方。將該處方藥物經提取純化加適宜輔料制備成口服制劑。藥理試驗證明本發(fā)明具有較好的療效。
本發(fā)明的目的是公開一種治療骨科疾病，尤其是股骨頭缺血性壞死疾病的復方骨碎補中藥制劑，本發(fā)明復方骨碎補制劑對骨質疏松等骨科疾病也有較好的療效。
本發(fā)明的另一個目的是公開上述復方骨碎補制劑的制備方法。
本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)。
一、制備方法本發(fā)明復方骨碎補制劑的處方重量份比組成為骨碎補6-12份，腫節(jié)風4-8份，三七1-4份。
本發(fā)明通過以下方法制備(1)取骨碎補、腫節(jié)風、三七藥材加10-20倍量水煎煮提取2次，每次1-3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25-1.30，加乙醇使含醇量為60％，冷藏24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物。
或(2)取骨碎補、腫節(jié)風、三七藥材加8-12倍量60％-80％乙醇回流提取2次，第一次1-2小時，第二次0.5-1小時，合并乙醇提取液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.20-1.25(60℃)，加4-6倍量水，攪拌均勻，冷藏24小時，濾過，濾液減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物。
(3)將上述得到提取物中加入適當?shù)妮o料，制成藥劑學可以接受的任何口服劑型，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液等，所應用的輔料為藥劑學可接受的任意一種或數(shù)種的組合。上述制劑其特征還在于由骨碎補、腫節(jié)風、三七提取得到的提取物15-21份和適宜藥用輔料制備而成。
股骨頭壞死是骨科疑難病之一，屬中醫(yī)“骨蝕”范疇，祖國醫(yī)學傳統(tǒng)理論認為本病系因久病體虛，肝腎陰虧，腎主骨，骨生髓，腎精不足則骨萎髓空，肝虛則血少，血虛不能榮筋，肝腎不足，氣血雙虧則易于感受風寒濕邪，或因外傷而致，外邪久留而深入，阻滯經絡，寒熱博結筋骨，致使氣血凝結，肌蝕髓空，發(fā)為本病。
因此肝腎陰虧、風寒濕邪、經絡不通、氣血凝結是本病發(fā)生發(fā)展的主要機制，且四者互為因果。本發(fā)明根據其病機，采用補腎健骨，活血化瘀，行氣止痛的方法，以骨碎補溫腎壯骨、生精補髓，輔以腫節(jié)風、三七祛風通絡、活血化瘀、抗炎鎮(zhèn)痛進行組方。本發(fā)明制劑處方以補腎為主，活血化瘀為輔。方中重用骨碎補補腎強腰，益血生髓，配以腫節(jié)風、三七活血化瘀，行氣通脈，脈道一通，氣血乃行。本方不僅補腎益腎，且行血中瘀滯?；钛缓难铕鲇帜苌?，諸藥合用，相輔相成，攻補兼施，則癥可愈。
三、藥理實施例為了進一步驗證本發(fā)明，我們將本發(fā)明復方骨碎補制劑(按本發(fā)明制備方法制備，由廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司提供)與目前臨床應用較好的通絡生骨膠囊(浙江海正藥業(yè)有限公司)進行了藥效比較。
1、對狗股動脈血流量和血管阻力的影響實驗動物及分組健康1年齡狗10只，體重14-15kg，雌雄各半，隨機分為兩組。一組為通絡生骨膠囊組，另一組為本發(fā)明復方骨碎補制劑組。
實驗方法用戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈注射，將狗麻醉，并靜脈注射肝素5mg/kg以抗凝。仰位固定后消毒并分離股動脈，安置上合適的電磁流量計探頭。兩組動物均灌胃給藥，給藥劑量為0.5ml(通絡生骨膠囊組相當于生藥7.68g/kg，本發(fā)明復方骨碎補制劑相當于生藥5g/kg)，測定灌胃給藥前、給藥后1小時后內股動脈血流量和血管阻力的變化，結果見表1。
表1 對狗股動脈血流量和血管阻力的影響(X±SD)

注*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由表1試驗結果看出，本發(fā)明復方骨碎補制劑和通絡生骨膠囊均能使狗的股動脈血流量增加，本發(fā)明復方骨碎補制劑組的股動脈血流量增加更為明顯；本發(fā)明復方骨碎補制劑和通絡生骨膠囊均能使血管阻力明顯降低，本發(fā)明復方骨碎補制劑組的血管阻力下降更為明顯。說明本發(fā)明復方骨碎補制劑的藥理作用更強。
2、對家兔股骨頭骨內壓的影響實驗動物及分組健康雄性大白兔40只，2000g±200g，隨機分為4組，每組10只。一組作為正常對照組，其它動物分為模型對照組、通絡生骨膠囊組、本發(fā)明復方骨碎補制劑組，并每周注射醋酸氫化潑尼松7.5mg/kg，連續(xù)5周。每3天分別稱體重1次，根據體重的變化酌情加減造模藥物的用量。
實驗方法在造模3周后開始各組動物灌胃給藥。每天給藥1次，正常對照組給予0.5ml蒸餾水，給藥組給藥劑量為0.5ml(通絡生骨膠囊組相當于生藥7.68g/kg，本發(fā)明復方骨碎補制劑相當于生藥5g/kg)。在用藥4周后進行骨內壓測試。先將家兔作烏拉坦麻醉，以骨穿刺針從大轉子側水平向內側刺入4mm。撥出針蕊，見回血后立即注入0.1ml肝素生理鹽水(每10ml生理鹽水加10mg肝素)，以防凝血堵塞針孔。見再次回血后，用長20cm充滿肝素生理鹽水的硅膠管將針尾與骨內壓測定儀相連接，穩(wěn)定15分鐘后記錄讀數(shù)并計算，結果見表2。
表2 用藥前后骨內壓測定結果(X±SD)

注與模型對照組比較*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由表2試驗結果看出，本發(fā)明復方骨碎補制劑和通絡生骨膠囊均能使兔的股骨頭骨內壓降低，但本發(fā)明復方骨碎補制劑組的股骨頭骨內壓降低更為明顯。
3、對大鼠實驗性骨質疏松的影響。
實驗動物及分組雄性wistar，體重180g-220個，將40只大鼠隨機分為4組，每組10只，即對照組、模型組、通絡生骨膠囊組和本發(fā)明復方骨碎補制劑組。
實驗方法以上各組除對照組外，均灌胃給予維甲酸70mg/kg，給藥組同時給藥，每天給藥1次，給藥劑量為0.5ml(通絡生骨膠囊組相當于生藥7.68g/kg，本發(fā)明復方骨碎補制劑相當于生藥5g/kg)，2周后，停用維甲酸，給藥組各組繼續(xù)灌胃用藥2周。然后分別測定大鼠股骨的骨密度。取各組大鼠的股骨，做軟x光片，用黑白密度計測定股骨頭5個部位①一股骨頭②大轉子③股骨頸④轉子間線上⑤轉子間線下的密度值，數(shù)值越高骨密度越低。測定結果見表3。
表3大鼠股骨不同部位骨密度的比較(X±SD)

注與模型組比較*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由表3所見模型組5個點的骨密度皆低于對照組，證明維甲酸可明顯的導致骨密度降低。用藥后各組大鼠骨密度均有不同程度的增高，其中本發(fā)明復方骨碎補制劑與通絡生骨膠囊組比較具有更好的抗維甲酸所致骨密度下降的作用。
4、抗炎鎮(zhèn)痛作用4.1抗炎作用取昆明種小白鼠30只，隨機分為3組，每組10只，即對照組，通絡生骨膠囊組及本發(fā)明復方骨碎補制劑組3個組。給藥組小白鼠第1天上、下午各灌胃用藥1次，給藥劑量為0.5ml(通絡生骨膠囊組相當于生藥7.68g/kg，本發(fā)明復方骨碎補制劑相當于生藥5g/kg)，對照組給予0.5ml蒸餾水。第2天上午給藥30min后，用二甲苯棉球擦左耳55。15min后處死，用打孔器將小白鼠左右耳同部位等面積切下，精密稱重。以對照組右耳為100％，計算致炎左耳增重百分率，結果見表4。
表4 抗炎作用試驗結果(X±SD)

注與對照組比較*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由實驗結果可知對照組炎癥增重明顯，而給藥組均具有一定抗炎作用，其中本發(fā)明復方骨碎補制劑的抗炎作用強于通絡生骨膠囊組。
4.2鎮(zhèn)痛作用取昆明種小鼠30只，隨機分為3組，每組10只。每天給藥1次，對照組給予0.5ml蒸餾水，給藥組給藥劑量為0.5ml(通絡生骨膠囊組相當于生藥7.68g/kg，本發(fā)明復方骨碎補制劑相當于生藥5g/kg)，灌胃用藥3d，于末次用藥30min后，均腹腔注射5％的酷酸0.2ml/只，觀察各組小鼠因疼痛所發(fā)生的扭體反應次數(shù)，以15min為限。結果見表5。
表5 鎮(zhèn)痛作用試驗結果(X±SD)

注與對照組比較**表示P＜0.01。
由實驗結果可知給藥組鎮(zhèn)痛作用顯著，其中本發(fā)明復方骨碎補制劑的鎮(zhèn)痛作用強于通絡生骨膠囊組。
以上藥理試驗結果說明，以骨碎補、腫節(jié)風、三七為原料，用本發(fā)明方法制備而成的本發(fā)明復方骨碎補制劑，具有更好的治療骨科疾病，尤其是股骨頭缺血性壞死疾病的作用。
四、制備實施例實施例1(1)取骨碎補800g、腫節(jié)風500g、三七200g加10倍量水煎煮提取2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25-1.30(60℃)，加乙醇使含醇量為60％，冷藏24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物175g。
(2)取上述提取物，加乳糖116g、交聯(lián)聚維酮6g，混合，制顆粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂3g，壓成1000片，包裝即得本發(fā)明復方骨碎補片劑。
實施例2(1)取骨碎補1000g、腫節(jié)風400g、三七100g加12倍量60％乙醇回流提取2次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并乙醇提取液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.20-1.25(60℃)，加4倍量水，攪拌均勻，冷藏24小時，濾過，濾液減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物150g。
(2)取上述提取物，加淀粉100g，混勻，制顆粒，干燥，整粒，裝膠囊1000粒，包裝即得本發(fā)明復方骨碎補膠囊劑。
實施例3(1)取骨碎補600g、腫節(jié)風600g、三七300g加15倍量水煎煮提取2次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25-1.30(60℃)，加乙醇使含醇量為60％，冷藏24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物182g。
(2)取上述提取物，加糊精318g，混勻，制顆粒，干燥，整粒，包裝即得本發(fā)明復方骨碎補顆粒劑。
實施例4(1)取骨碎補1200g、腫節(jié)風800g、三七200g加10倍量70％乙醇回流提取2次，第一次2小時，第二次0.5小時，合并乙醇提取液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.20-1.25(60℃)，加5倍量水，攪拌均勻，冷藏24小時，濾過，濾液減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物210g。
(2)取上述提取物，加水加熱溶解，濾過，濾液加甜菊素25g，山梨酸鉀10g，加水至5000ml，灌裝、包裝即得本發(fā)明復方骨碎補口服液。
實施例5(1)取骨碎補800g、腫節(jié)風500g、三七200g加20倍量水煎煮提取2次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25-1.30(60℃)，加乙醇使含醇量為60％，冷藏24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物170g。
(2)取上述提取物，加微晶纖維素110g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g，混勻，制顆粒，干燥，整粒，加阿斯巴甜2g，硬脂酸鎂3g，壓成1000片，包裝即得本發(fā)明復方骨碎補分散片。
實施例6(1)取骨碎補700g、腫節(jié)風400g、三七400g加8倍量80％乙醇回流提取2次，第一次1小時，第二次1小時，合并乙醇提取液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.20-1.25(60℃)，加6倍量水，攪拌均勻，冷藏24小時，濾過，濾液減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物156g。
(2)取上述提取物的2/3加碳酸氫鈉138g混勻，制顆粒，剩余提取物與枸櫞酸100g混勻，制顆粒，以上酸堿顆?；靹?，加阿斯巴甜3g、十二烷基硫酸鎂3g，壓成1000片，包裝即得本發(fā)明復方骨碎補泡騰片。
權利要求
1.一種復方骨碎補制劑，其特征在于，原料藥重量份組成為骨碎補6-12份、腫節(jié)風4-8份、三七1-4份；由骨碎補、腫節(jié)風、三七提取得到的提取物15-21份和適宜藥用輔料制備而成本發(fā)明復方骨碎補制劑。
2.根據權利要求1所述的復方骨碎補制劑，其特征在于是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液。
3.根據權利要求1所述的骨碎補、腫節(jié)風、三七的提取物，其制備方法為取骨碎補、腫節(jié)風、三七藥材加10-20倍量水煎煮提取2次，每次1-3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25-1.30(60℃)，加乙醇使含醇量為60％，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物。
4.根據權利要求1所述的骨碎補、腫節(jié)風、三七的提取物，其制備方法為取骨碎補、腫節(jié)風、三七藥材加8-12倍量60％-80％乙醇回流提取2次，第一次1-2小時，第二次0.5-1小時，合并乙醇提取液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.20-1.25(60℃)，加4-6倍量水，攪拌均勻，冷藏24小時，濾過，濾液減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得本發(fā)明提取物。
5.根據權利要求1所述的復方骨碎補制劑在骨科疾病、尤其是股骨頭壞死方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥制藥技術領域，具體公開了一種復方骨碎補制劑，其特征在于它的原料藥是由骨碎補6－12重量份、腫節(jié)風4－8重量份、三七1－4重量份組成的，上述藥物經提取得到的提取物和適宜藥用輔料制備而成的口服制劑；本發(fā)明還公開了上述中藥制劑的制備方法。藥理實驗表明，本發(fā)明的復方骨碎補制劑具有更好的藥理作用。
文檔編號A61K9/10GK1682823SQ20051000875
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權日2005年2月25日
發(fā)明者張海峰 申請人:張海峰