專利名稱：組合療法治療骨質(zhì)疏松癥的制作方法
骨質(zhì)疏松是由于各種病因?qū)W原因引起的一組疾病，但它們的共有特征是單位體積的凈骨重?fù)p失。這種骨重?fù)p失的后果就是骨胳構(gòu)架功能的喪失，不能給身體提供強(qiáng)有力的支持而導(dǎo)致骨折。一種最常見類型的骨質(zhì)疏松發(fā)生在閉經(jīng)不久的婦女身上。多數(shù)婦女在閉經(jīng)后3～6年內(nèi)，在骨的小梁腔室損失20-60％的骨重。這種快速的骨損失一般與骨吸收和骨形成的加強(qiáng)有關(guān)。但是骨吸收循環(huán)占主導(dǎo)，因此結(jié)果是骨重凈損失。
因此，骨質(zhì)疏松是閉經(jīng)后婦女的常見和嚴(yán)重的疾病，據(jù)估計(jì)單獨(dú)美國就有兩千五百萬婦女患此疾病。這種疾病對人身和財(cái)力都極有害。由于它慢性發(fā)作和引起的后遺癥，需要廣泛和長期的護(hù)理(醫(yī)院和家庭護(hù)理)，因此造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。較老的病人損失尤為巨大。另外，雖然骨質(zhì)疏松并非致命的疾病，但是，老年婦女的髖骨骨折大約導(dǎo)致20-30％的死亡率。這個死亡率中相當(dāng)大的百分比是與閉經(jīng)后的骨質(zhì)疏松直接相關(guān)。
閉經(jīng)后的骨質(zhì)疏松最易于發(fā)生的骨組織為小梁骨。這一組織常稱為海綿或網(wǎng)眼狀的骨，特別集中于骨端，關(guān)節(jié)和脊椎。小梁組織特征為小的骨樣結(jié)構(gòu)相互連接，并與更堅(jiān)硬和致密的皮質(zhì)組織連接，皮質(zhì)組織構(gòu)成骨的外表和中心骨柄。小梁的十字結(jié)構(gòu)系統(tǒng)給外層的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)以側(cè)位支持，并對整個結(jié)構(gòu)的生物-機(jī)械強(qiáng)度至關(guān)重要。正主要是小梁的凈吸收和損失，導(dǎo)致閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松(者)的骨功能喪失和骨折。考慮到閉經(jīng)后婦女的小梁損失，不難理解常見的骨折與高度依賴小梁支撐的骨有關(guān)，例如，脊椎骨、承重骨頸(股骨)和前臂。事實(shí)上，髖骨骨折，Collies骨折和脊柱壓折是閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松的明顯特例。
治療和研究閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松的一個重要概念就是骨折閾的概念。骨折閾是指骨密度(也就是骨強(qiáng)度)降低至一個值，在該值骨折機(jī)率很大。這個值雖然不是對所有婦女都是特定值，但對個體而言是一個相對參數(shù)，而且它取決于許多因素，例如體重、生活方式或其它導(dǎo)致骨折可能的危險(xiǎn)因素。
一般地，多數(shù)閉經(jīng)前婦女的骨密度大于這一閾值，發(fā)生骨折的可能性較低。婦女的閉經(jīng)前骨密度和閉經(jīng)后的骨損失速率能夠決定她什么時(shí)候或是否會低于閾值而存在骨折危險(xiǎn)。另外，對于骨密度超出閾值的婦女，保持高于閾值是有利的。
目前，對閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松的唯一可行的有效治療就是激素替代治療，特別是雌激素替代，因?yàn)殚]經(jīng)后的婦女缺乏雌激素。在治療骨質(zhì)疏松中雌激素的作用機(jī)理還不甚明了，但是大家公認(rèn)它抑制了骨吸收。雌激素替代治療(ERT)的凈效果是使婦女的骨密度保持在開始治療的水平，即它保持骨密度。如果開始ERT時(shí)，婦女的骨密度大于骨折閾值，并且如果ERT能持續(xù)下去，她將保持在閾值之上而且具有低的骨折風(fēng)險(xiǎn)。這一事實(shí)要求婦女在閉經(jīng)期間或之后不久進(jìn)行ERT。
但是，對于骨密度已經(jīng)低于閾值的婦女而言，ERT只能保持她們開始治療時(shí)的骨密度。因此這些婦女的骨密度繼續(xù)低于閾值而有骨折的危險(xiǎn)。對這類婦女，ERT仍然是可取的，因?yàn)樗梢苑乐共∏槔^續(xù)惡化。明顯地，優(yōu)選的療法是提高骨密度至閾值上的一個正常值，然后保持住它。目前，尚不存在有效的公認(rèn)療法可以有能力將骨密度增加至這樣一個水平。
ERT是目前公知的唯一有效治療閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松的方法。在沒有子宮的婦女中，雌激素(通常以雌酮的共軛形式)由它給出。但是在多數(shù)有子宮的閉經(jīng)后婦女中，無限制的雌激素會增加子宮癌的危險(xiǎn)。因此，也常給藥孕酮，作為配合使用或循環(huán)治療，以減少上述危險(xiǎn)。
術(shù)語“抗雌激素”，已被泛指具有抑制或調(diào)節(jié)雌激素作用的幾種不同類型的化合物。孕酮和雄性激素被描述為“抗雌激素的……”(Goodman和Gilman，療法藥理基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第6版，1431頁)。另外，某些合成化合物，例如它莫昔芬、克羅米芬、屈洛昔芬和那氟西丁被稱為抗雌激素，并且也在實(shí)驗(yàn)和臨床顯示出能阻斷某些雌激素的效應(yīng)。合成“抗雌激素”主要開發(fā)用來治療雌激素依賴性乳腺癌。這些化合物是典型的混合興奮劑/拮抗劑，表現(xiàn)出一些雌激素的活性。例如，它莫昔芬是最廣泛應(yīng)用的抗雌激素，在人類中表現(xiàn)有雌激素效應(yīng)。
發(fā)現(xiàn)某些3-芐氧基-苯并噻吩和孕酮的結(jié)合使用，能夠有效阻止骨損失。EP 665,015 A2。
歐洲專利EP 0381296 A1記載了將骨細(xì)胞活化物質(zhì)與骨吸收抑制多磷酸鹽結(jié)合使用，治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松。
Adams等人的美國專利5118667公開了同時(shí)(在一種組合物中)或先后使用骨生長因子和骨吸收抑制劑促進(jìn)骨骼形成。
美國專利5254594對使用屈洛西芬和有關(guān)化合物防止骨損失提出權(quán)利要求。
Slovik等人(骨骼與礦物研究雜志((J.Bone&Min.Res.)1377-381)報(bào)道使用甲狀旁腺激素(PTH)刺激骨骼生長。
美國專利4418068記載了雷洛西芬；EP-A-584952公開了雷洛西芬可用于抑制或預(yù)防骨損失，EP-A1-635270公開了它與甲狀旁腺激素結(jié)合使用可預(yù)防骨損失。
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法，它包括讓待治哺乳動物服用有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；以及骨吸收抑制多磷酸鹽。
其中，R1和R2可以相同或不同，前提是當(dāng)R1和R2相同時(shí)，每個均為甲基或乙基，當(dāng)R1和R2不同時(shí)，其中之一為甲基或乙基，另外一個為氫或芐基。優(yōu)選式I化合物中R1和R2為甲基。優(yōu)選的鹽為檸檬酸鹽。Alendronate為優(yōu)選的多磷酸鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松和其他呈現(xiàn)低骨質(zhì)的癥狀的方法，它包括向待治哺乳動物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2可以相同或不同，前提是當(dāng)R1和R2相同時(shí)，每個均為甲基或乙基，當(dāng)R1和R2不同時(shí)，其中之一為甲基或乙基，另外一個為氫或芐基。并且它與甲狀旁腺激素一起使用或結(jié)合使用。優(yōu)選式I化合物中R1和R2為甲基。優(yōu)選的鹽為檸檬酸鹽。
該方法優(yōu)選的一方面是其中呈現(xiàn)低骨質(zhì)的癥狀為骨質(zhì)疏松癥。
該方法優(yōu)選的另一方面是其中式I化合物與甲狀旁腺激素基本同時(shí)給藥。
該方法優(yōu)選的一方面是其中甲狀旁腺激素給藥約三個月至三年。
任選地，給藥甲狀旁腺激素后，在第二個三個月至三年期間，僅給藥式I化合物約三個月至三年而不給藥甲狀旁腺激素。
另外，給藥甲狀旁腺激素后，在長于三年期間，僅給藥式I化合物約長于三年而不給藥甲狀旁腺激素。
另一方面，本發(fā)明涉及治療低骨質(zhì)疾病的藥盒，包括第一單位劑量形式的治療有效量的式I化合物及其藥學(xué)可接受載體；第二單位劑量形式的治療有效量的甲狀旁腺激素及其藥學(xué)可接受載體；和包裝第一和第二劑量形式的包裝裝置。
本發(fā)明涉及阻止骨骼損失，包括治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松。術(shù)語“阻止”定義為包含它的通?？山邮艿囊饬x，包括預(yù)防性治療一個處理對象以防止這些病癥的一種或多種的發(fā)生，持續(xù)地檢查該疾病的癥狀，和/或治療這些癥狀。因此合適地講，本發(fā)明方法包括醫(yī)學(xué)治療和/或預(yù)防治療兩種。
本發(fā)明的方法的實(shí)施是通過向待治個體給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；它與骨吸收抑制多磷酸鹽一起使用；或與甲狀旁腺激素配合使用。
其中，R1和R2可以相同或不同，前提是當(dāng)R1和R2相同時(shí)，每個均為甲基或乙基，和當(dāng)R1和R2不同時(shí)，其中之一為甲基或乙基，另外一個為氫或芐基。
式I化合物是已知的，基本上由美國專利5047431記載的方法制備，該文在此引入作為參考。
一個優(yōu)選的式I化合物為其中R1和R2均為甲基。這個優(yōu)選化合物已知為屈洛昔芬，它先前記載為一個抗雌激素物質(zhì)，并且對治療激素依賴性哺乳動物的腫瘤有用(美國專利5,047,431)，也對由于雌激素或類似物缺乏引起的骨病的減輕有用。另外，與其它抗雌激素化合物例如它莫西芬相比，屈洛西芬已知具有較小的子宮促進(jìn)作用。
雖然式I化合物的自由堿形式可以用于本發(fā)明方法中，但是優(yōu)選制備和使用一種藥學(xué)可接受鹽的形式。因此，本發(fā)明方法使用的化合物形成藥學(xué)可接受的酸和堿的加成鹽，酸為各種無機(jī)酸，優(yōu)選有機(jī)酸，并且包括藥物化學(xué)中常用的生理可接受鹽。這些鹽也是本發(fā)明的一部分。用于形成此鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、過磷酸等。鹽也可衍生自有機(jī)酸，例如，脂肪族一元或二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二元酸、芳香酸、脂族和芳族的磺酸。因此這些藥學(xué)可接受鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、二醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸-氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等等。優(yōu)選的鹽為檸檬酸鹽。
藥學(xué)可接受的酸加成鹽一般是通過式I化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)制備的。反應(yīng)物通常在互溶劑例如乙醚或苯中結(jié)合。在一小時(shí)至10天內(nèi)該鹽一般從溶液中沉淀出來，并可以過濾分離或用常規(guī)方法除去溶劑。
與其母體化合物相比，式I化合物的藥學(xué)可接受鹽一般有較好的溶解性能，因此易于制成液體或乳液形式的制劑。
此處所用“骨吸收抑制的多磷酸鹽”指美國專利3,683,080公開的多磷酸鹽類型，該專利1972年8月8日授權(quán)，該文獻(xiàn)引入本文作參考。優(yōu)選的多磷酸鹽為雙磷酸鹽。多磷酸鹽可以酸的形式，或以堿金屬或堿土金屬鹽的形式給藥于病人。同樣包括多磷酸的可水解的酯。具體的例子包括乙-1-羥基-1，1-二磷酸、甲二磷酸、戊-1-羥基-1，1-二磷酸、甲二氯二磷酸、甲羥基二磷酸、乙-1-氨基-1，1-二磷酸、乙-2-氨基-1，1-二磷酸、丙-3-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸、丙-N，N-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸、丙-3，3-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸、苯基氨基甲二磷酸、N，N-二甲基氨基甲二磷酸、N-(2-羥乙基)氨基甲二磷酸，丁-4-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸、戊-5-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸、己-6-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸及其藥學(xué)可接受酯和鹽。
使用多磷酸鹽的量完全由它作為骨吸收抑制劑的能力來決定。這種能力由本文的甲狀腺甲狀旁腺切除的(TPTX)鼠模型來確定，并以該化合物的最低有效量(LED)來表示，LED定義為，在TPTX鼠模型中，導(dǎo)致抑制由于PTH引發(fā)的血清鈣濃度上升的多磷酸鹽最低皮下給藥量，單位為毫克/千克體重。因?yàn)槎嗔姿猁}的給藥量取決于該化合物的骨吸收抑制能力，因此給藥量方便地表示為LED的倍數(shù)。由于人類多磷酸鹽口服劑量與TPTX鼠模型中的LED量呈線性關(guān)系，TPTX鼠模型的多磷酸鹽量可以外推至人類。觀察發(fā)現(xiàn)，對于患有或有可能患有骨質(zhì)疏松癥的病人，多磷酸鹽合適的給藥量為約0.25×LED至3.3×LED，優(yōu)選約0.25×LED至2.5×LED，最優(yōu)選0.50×LED至2.0×LED。
對于患有或有可能患有骨質(zhì)疏松癥病人，一些多磷酸鹽的每天給藥范圍是乙-1-羥基-1，1-二磷酸約0.25mgP/kg至3.3mgP/kg，優(yōu)選約0.25mgP/kg至2.5mgP/kg；二氯甲二磷酸約0.12mgP/kg至約1.67mgP/kg，優(yōu)選0.12mgP/kg至1.25mgP/kg；丙-3-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸約0.025mg/Pkg至約0.33mgP/kg，優(yōu)選約0.025mgP/kg至約0.25mgP/kg；丁-4-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸約0.0025mgP/kg至0.033mgP/kg，優(yōu)選0.0025mgP/kg至0.025mgP/kg；己-6-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸約0.025mgP/kg至0.33mgP/kg，優(yōu)選約0.025mgP/kg至0.25mgP/kg.
因此，本發(fā)明中上述多磷酸鹽的日劑量為(假設(shè)大部分骨質(zhì)疏松癥患者或潛在患者的體重約10～100公斤)乙-1-羥基-1，1-二磷酸約2.5 mgP至330 mgP，優(yōu)選2.5 mgP至約250 mgP，更優(yōu)選約15 mgP至200 mgP，并最優(yōu)選15 mgP至150 mgP；二氯甲二磷酸約1.2 mgP至約167 mgP，優(yōu)選1.2 mgP至約125 mgP，更優(yōu)選7 mgP至約100 mgP，最優(yōu)選約7 mgP至約75 mgP；丙-3-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸0.25 mgP至約33 mgP，優(yōu)選0.25 mgP至約25 mgP，更優(yōu)選約1.5 mgP至約20 mgP，最優(yōu)選1.5 mgP至約15 mgP；丁-4-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸約0.025 mgP至約3.3 mgP，優(yōu)選約0.025 mgP至約2.5 mgP，更優(yōu)選約0.15mgP至約2.0 mgP，最優(yōu)選約0.15 mgP至約1.5 mgP；和己-6-氨基-1-羥基-1，1-二磷酸約0.25 mgP至約33 mgP，優(yōu)選0.25 mgP至約25mgP，更優(yōu)選1.5 mgP至約20 mgp，最優(yōu)選約1.5 mgP至約15 mgP。
一旦制備完成，式I化合物的自由堿或鹽形式和骨吸收抑制多磷酸鹽即可采取此處所述方法給藥于待冶個體。以下的非限制性試驗(yàn)實(shí)施例說明本發(fā)明的方法。
在本發(fā)明方法中，式I化合物連續(xù)給藥或一天給藥1至4次，骨吸收抑制多磷酸鹽也一起給藥。
此處的術(shù)語“有效量”指可以抑制本文描述的病理癥狀表現(xiàn)的按本發(fā)明方法的化合物量。根據(jù)本發(fā)明，化合物的具體給藥劑量應(yīng)根據(jù)具體的病例情況加以確定，這些情況包括，例如，給藥的化合物、給藥方式、病人狀態(tài)及待治病理癥狀的嚴(yán)重程度。式I化合物和多磷酸鹽配合使用時(shí)，通常的日劑量包含無毒的劑量水平，為本發(fā)明的化合物約0.25mg～約100mg/天。優(yōu)選的日劑量為約1mg～約40mg/天。
對于式I化合物與PTH的結(jié)合使用，通常日劑量為含無毒劑量的式I化合物約每天0.25毫克至100毫克和PTH每天約0.01毫克至70毫克。優(yōu)選日劑量為每天式I化合物1至40毫克和PTH 1至40毫克。
本發(fā)明化合物可經(jīng)由各種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻腔內(nèi)。這些化合物優(yōu)選在給藥前配成制劑，如何選擇由臨床醫(yī)師決定。通常，式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽和骨吸收抑制多磷酸鹽與一種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合以形成藥物制劑。
這樣的制劑中總的活性成份占制劑總量的0.1％至99.9％。“藥學(xué)可接受”指載體、稀釋劑、賦形劑、和/或鹽必須與制劑的其它成份相容，并對接受者無害。
采用本領(lǐng)域的公知技術(shù)方法和公知的易獲得的成分，可以制備含式I化合物和骨吸收抑制多磷酸鹽的藥物制劑。例如，式I化合物可以與一般賦形劑、稀釋劑或載體一起配制并制成片劑、膠囊、懸浮劑、粉劑等等。適于此制劑的載體、賦形劑和稀釋劑的例子包括下述填充劑和增容劑，例如淀粉、蔗糖、甘露醇和硅酸衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其它的纖維素衍生物、藻酸鹽、凝膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑例如甘油；分解劑例如碳酸鈣和碳酸氫鈉，延遲溶解劑如石蠟；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑例如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯；吸收載體例如高嶺土和皂土；潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂，以及固體聚乙二醇。
該化合物可以為方便口服做成酏劑或溶液制劑，或制成適于非腸道給藥的溶液劑，例如用于肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)給藥。
另外，該化合物很適于制成緩釋劑形等。這些制劑構(gòu)成使之可以只在或優(yōu)選在某一特定生理部位，可能在一段延續(xù)時(shí)間內(nèi)，釋放活性成分。覆蓋物、包容物和保護(hù)基質(zhì)可由例如聚合物或蠟制得。
式I化合物一般以方便的制劑形式給藥。以下的制劑實(shí)施例只用于說明而非意在限制本發(fā)明的范圍。
在下述制劑中，“活性成份”指式I的一種化合物或其鹽以及多磷酸鹽或甲狀旁腺激素。
制劑1明膠膠囊硬明膠膠囊制備如下成份 量(mg/膠囊)活性成份 0.25-100淀粉，NF(國家藥品集) 0-650淀粉可流動粉 0-50硅氧烷流體，350厘沲 0-15一種片劑制劑使用下列成份制備制劑2片劑成份 量(mg/片)
活性成份 0.25-100纖維素，微晶 200-650二氧化硅，泡沫化 10-650硬脂酸 5-15將這些組分混合并壓成片劑。
另外，每片含0.25-100mg活性成份的片劑制備如下制劑3片劑成份 量(mg/片劑)活性成份 0.25-100淀粉 45纖維素，微晶 35聚乙烯吡咯烷酮4(10％水溶液)羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂 0.5滑石粉1活性成份、淀粉和纖維素濾過編號45目美國篩并徹底混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后濾過編號14目美國篩。如此所得的顆粒在50-60℃干燥并濾過編號18目美國篩。羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉濾過編號60目美國篩，然后加入顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓制成片劑。
每5毫升劑量含0.25-100mg活性成份的懸浮劑如下制備制劑4懸浮液成份 量(mg/5ml)活性成份 0.25-100mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑 足量著色劑 足量純化水 至5ml活性成份濾過編號45目美國篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成滑性糊狀物。在攪拌下加入用水稀釋的苯甲酸、調(diào)味劑和著色劑。然后加入足量的水至所需體積。
制備含有下述成份的氣溶膠制劑5氣溶膠成份 量(％重量)活性成份0.25乙醇 25.75推進(jìn)劑22(氯代二氟甲烷) 70活性成份與乙醇混合，將混合物加入一部分推進(jìn)劑22中，冷卻至30℃，并移至一個填充裝置。然后將所需量加入一個不銹鋼容器并用剩余推進(jìn)劑稀釋。然后將閥部件裝到該容器上。
栓劑制備如下制劑6栓劑成份量(mg/栓)活性成份250飽和脂肪酸甘油酯2000活性成份濾過編號60目美國篩，并懸浮于預(yù)先使用所需最少量的熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物傾入一個通常為2克容量的栓模中并進(jìn)行冷卻。
靜脈內(nèi)用的制劑制備如下成份 量活性成份 20mg等滲鹽水 1,000ml上述組分的溶液以大約一分鐘一毫升速率靜脈內(nèi)注入病人體內(nèi)。
當(dāng)指化合物I時(shí)，應(yīng)該理解它包括其鹽和溶劑化物。當(dāng)指PTH時(shí)，它不僅包括整個人激素，也包括含促進(jìn)骨骼生長的激素的一部分的那些部分，例如，PTH 1-34，以及氨基酸序列略改變的但仍保持促進(jìn)骨骼生長性質(zhì)的類似物，例如，PTH-RP。
術(shù)語“骨吸收抑制”指抑制骨損失，特別是，通過直接或間接地改變破骨細(xì)胞形成或代謝，抑制從無機(jī)相或有機(jī)基質(zhì)相的骨損失。所以術(shù)語“骨吸收抑制劑”指抑制骨損失的物質(zhì)，它是通過直接或間接地改變破骨細(xì)胞形成或代謝。
術(shù)語“成骨有效”指對骨形成和分化有效的量。本文中成骨有效劑量也指“藥學(xué)有效量”。
術(shù)語“主體”此處指需要治療，也就是需要骨骼修復(fù)和替換的活脊椎動物例如哺乳動物或鳥。這種需要部分來自骨折、非整體、缺陷、假體移植等病例。這種需要也來自全身性骨病、如在骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、Paget疾病、骨軟化、骨質(zhì)缺乏、多發(fā)性骨髓瘤和其他形式的癌癥以及老齡相關(guān)的骨重?fù)p失病例。
術(shù)語“治療”此處指(1)給予主體足夠量的一種物質(zhì)，預(yù)防性抑制一種衰弱和/或非健康狀態(tài)的發(fā)展；或(2)給予主體足夠量的一種物質(zhì)，減輕或除去一種疾病狀態(tài)或/和疾病狀態(tài)的癥狀以及一種衰弱和/或非健康狀態(tài)。
任何甲狀旁腺激素(PTH)可以作為本發(fā)明的第二化合物，術(shù)語“甲狀旁腺激素”指可以刺激骨形成和增加骨重的甲狀旁腺激素、它的片段或代謝產(chǎn)物以及結(jié)構(gòu)類似物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法可以容易地測定上述功能性活性(例如，參見下文描述的同化物質(zhì)規(guī)章(Anabolic Agent Protoco1)和Erisken等人，骨組織形態(tài)學(xué)(Bone Histomorphometry)，Raven出版社，New York，1994，1-74頁；Grier S.J等人，雙能道X射線吸光測定法在動物中的應(yīng)用，放射生物學(xué)研究(The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals，Inv.Radiol.)，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，骨質(zhì)疏松癥評價(jià)雙能道X射線吸光測定法在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用(The Evaluation of OsteoporosisDual-Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.)，Martin Dunitz Ltd.，倫敦，1994，1-296頁)。許多這類化合物在下文描述和提及，但是，其他甲狀旁腺激素對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。代表性的甲狀旁腺激素在以下文獻(xiàn)中公開。
“人甲狀旁腺肽治療脊椎骨質(zhì)疏松”國際骨質(zhì)疏松研究(OsteoporosisInt.)，3，(增訂Supp 1)199-203.
“附加激素替換療法PTH 1-34治療骨質(zhì)疏松生化、動力學(xué)和組織學(xué)反應(yīng)”國際骨質(zhì)疏松研究，1162-170。
PTH 1-34可以購買于Bachem of Torrence，加州。
抑制骨損失和/或恢復(fù)損失骨和/或增加骨重的藥物的評價(jià)可以采用卵巢切除鼠模型?，F(xiàn)有技術(shù)中這種動物模型已經(jīng)很好地建立。(參見例如，Wronski等人，(1985)國際鈣化組織研究(Calcif.Tissue Int.)37324-328；Kimmel等人，(1990)國際鈣化組織研究46101-110；Durbridge等人，(1990)國際鈣化組織研究47383-387；這些文獻(xiàn)在此全部引入作為參考)。Wronski等人，((1985)國際鈣化組織研究43179-183))描述了卵巢切除鼠的骨損失和骨更新的關(guān)系。Hock等人也記載了不成熟鼠的使用((1988)內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)，122卷，2899-2904頁)。
PTH和化合物I可以依次、并行或作為單個制劑同時(shí)給予主體。如果依次給藥，PTH和式I化合物給藥間隔一般為一周至一年，優(yōu)選一周至六個月。在優(yōu)選的給藥方案中，在服用PTH后，無論有無式I化合物一起服用，主體會在停止服用PTH后給予式I化合物。
用于服用的包括PTH和/或式I化合物的本發(fā)明藥物制劑，一般含促進(jìn)骨生長的骨生成有效量的骨生成因子，另外還含藥學(xué)可接收的賦形劑。合適的賦形劑包括大部分用于腸胃外給藥的載體，包括水、鹽水、Ringer溶液、Hank溶液以及葡萄糖、乳糖、乙醇、甘油、血清等的溶液等等。這些組合物可以任選包含穩(wěn)定劑、抗氧化劑、抗微生物劑、防腐劑、緩沖劑、表面活性劑和其他輔助性添加劑。PTH和/或雷洛西芬也可以離子電滲法給藥。腸胃道給藥的合適的賦形劑的全面討論公開于E.W.Martin“雷明頓藥物科學(xué)(Remington Pharmacutical Sciences)”(Mack Pub.Co.當(dāng)前版涉及賦形劑載體和制劑，在此引入作為參考)。這些制劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的并且系統(tǒng)給藥以求系統(tǒng)治療。
如果以配合體單組合物給藥，PTH和式I化合物的摩爾比約10∶1至1∶10，優(yōu)選5∶1至1∶5，最好1∶1。另外，如果以單組合物給藥，它們可以為組合物的各自獨(dú)立組分，也可以為互相結(jié)合形式。
精確的劑量取決于主體的年齡、體重、性別和癥狀，待治疾病的特點(diǎn)和嚴(yán)重程度等。所以，事先不能給出精確的劑量而需醫(yī)護(hù)人員決定。但是，采用動物模型常規(guī)試驗(yàn)即可確定合適劑量。一般，系統(tǒng)治療的PTH有效劑量為約每天0.001毫克/千克至10毫克/千克體重。式I化合物的有效劑量為約10毫克至40毫克/天。
本發(fā)明的方法和組合物可用于治療骨折、缺陷和其他引起骨衰弱的疾病，例如骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、Paget疾病、骨軟化、骨質(zhì)缺乏、多發(fā)性骨髓瘤和其他形式的癌癥，由其它治療方法(如類固醇)的副作用引起的骨損失以及老齡相關(guān)的骨重?fù)p失。
根據(jù)一種應(yīng)用方法，PTH和式I化合物可以系統(tǒng)、口服和/或非腸胃道給藥，包括皮下或靜脈注射，和/或鼻內(nèi)給藥。
根據(jù)另外一種應(yīng)用方法，PTH可以在需要骨生長或修復(fù)的特定區(qū)域局部給藥，伴隨著在該部位給藥雷洛西芬，或者，給藥在單獨(dú)載體中的式I化和物，或者，在單獨(dú)載體中的PTH局部給藥。所以，PTH和/或式I化合物可以在治療部位直接植入，例如，注射或手術(shù)植入。合適的載體包括水凝膠、控釋或緩釋裝置(例如，Alzet微泵)、多聚酸和膠原基質(zhì)。目前優(yōu)選的載體為含磷粒狀酸鈣礦物組分的atelopeptide膠原配方，例如，同系或異種的纖維atelopeptide膠原(例如，Zyderm牌的膠原植入物，購于CollagenCorporation，PAlo Alto，加州)結(jié)合磷酸羥基磷灰石三鈣(HA-TCP，購于ZimmerInc.，Warsaw，In.)。
牙科和矯形外科學(xué)植入物可以覆蓋PTH和雷洛西芬，以便提高植入裝置對骨的附著。另外，PTH可以覆蓋于植入物上，雷洛西芬在單獨(dú)載體中同時(shí)或依次給藥，反之亦然。
一般，植入裝置按如下方法用PTH和/或式I化合物涂覆。PTH(如有必要，和式I化合物)以0.01mg/m1至200mg/ml的濃度溶于含2mg/ml血清蛋白的磷酸鹽緩沖液(PBS)中。植入物的疏松端浸入溶液并且空氣干燥(或冷凍干燥)或直接植入骨部位。如有必要，涂覆溶液的粘度提高方法采取加入最終濃度為0.1mg/ml至100mg/ml的月桂酸鹽或其他藥學(xué)可接受的賦形劑。另外，如有必要，含PTH(如有必要，和式I化合物)的溶液與膠原凝膠或人膠原(例如，Zyderm膠原植入物，購于Collagen Corporation，Palo Alto，Calif.)結(jié)合至最終濃度為2mg/ml至100mg/ml以形成糊狀或膠狀物，然后用于涂覆植入裝置的疏松端。將覆蓋的植入裝置立刻放入骨部位或在植入前空氣干燥和用PBS再水合，目的在于使新骨生成于植入物內(nèi)最大化，同時(shí)使軟組織的向該植入物部位內(nèi)生長最小化。
實(shí)施例1在此例中，使用一個閉經(jīng)后的骨質(zhì)疏松模型，測定有關(guān)股骨密度的不同治療效果。
75天齡雌性Sprague Dawley鼠(體重225～275克)，來自Charles RiverLaboratories(Portage，MI)。三個一組飼養(yǎng)，它們可以隨意食物(含鈣1％)和水。保持室溫22.2°±1.7℃，最低相對濕度40％。室內(nèi)給光為12小時(shí)亮12小時(shí)暗。
進(jìn)行一周后，麻醉狀態(tài)下(44mg/kg Ketamine和5mg/kg Xylazme(Butler，Indianapolis，IN)，肌肉注射給藥)對鼠進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除，從手術(shù)麻醉恢復(fù)當(dāng)天或手術(shù)后35天開始治療，治療用載體，或用式I化合物。
口服劑量利用0.5ml的1％羧甲基纖維素(CMC)管飼法。
體重在手術(shù)時(shí)測定，以后研究期間每周一次，給藥劑量根據(jù)體重變化而變。載體治療的卵巢切除(ovex)鼠和非卵巢切除(intact)鼠與每實(shí)驗(yàn)組平行評價(jià)，作為陰性和陽性對照。
鼠每日治療，進(jìn)行35天(每治療組6個鼠)并在第36天斷頭處死。35天足以使骨密度最大降低，其測量方法下文將述。處死時(shí)，為確認(rèn)雌激素缺乏與完全卵巢切除相關(guān)，稱量濕重前，切除子宮，外部組織分割，液體內(nèi)容物排出。子宮重量通常由于卵巢切除降低75％。子宮然后置于10％中性緩沖福爾馬林，以進(jìn)行后續(xù)組織學(xué)分析。
右股骨取出，單光子吸光測定法在距髕骨溝1mm的遠(yuǎn)干骨后端進(jìn)行掃描。骨密度儀的測量結(jié)果表示骨密度計(jì)算值，它是骨礦物含量和骨寬的函數(shù)。
實(shí)施例2四周齡鼠被卵巢切除(OVX)和給予8mg/100g/天 sc(包糖衣)的賦形劑(v)或單獨(dú)的hPTH 1-34(P)或與0.3mg/100g/天 sc的式I化合物(C)結(jié)合給予V24d(天)；C24d；P24d；P&C 24d；P12d然后V12d；P12d然后C12d；V12d然后C12d。在第24天處死鼠，收集血液、小梁骨、腰脊椎和腎。骨重以鈣和末端小梁骨干重(DW)測量；脊椎骨采用組織光度法測量。
數(shù)據(jù)用100毫克體重進(jìn)行校正，與閹割鼠比較，OVX組的末端小梁骨鈣和DW減少。骨重由于PTH和式I化合物而有所增加。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和骨吸收抑制多磷酸鹽在制備治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用，
其中，R1和R2可以相同或不同，前提是當(dāng)R1和R2相同時(shí)，每個均為甲基或乙基，和當(dāng)R1和R2不同時(shí)，其中之一為甲基或乙基，另外一個為氫或芐基。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的式I化合物為其中R1和R2為甲基的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述鹽是檸檬酸鹽。
4.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中骨吸收抑制的多磷酸鹽為Alendronate。
5.式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和甲狀旁腺激素在制備抑制低骨質(zhì)癥狀的藥物中的應(yīng)用，
其中R1和R2可以相同或不同，前提是當(dāng)R1和R2相同時(shí)，每個均為甲基或乙基，和當(dāng)R1和R2不同時(shí)，其中之一為甲基或乙基，另外一個為氫或芐基。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中的式I化合物為其中R1和R2為甲基的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述鹽是檸檬酸鹽。
8.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中的低骨質(zhì)癥狀為骨質(zhì)疏松癥。
9.一種含式I化合物和甲狀旁腺激素的藥物組合物。
10.一種治療低骨質(zhì)疾病的藥劑盒，包括第一單位劑量形式的治療有效量的式I化合物及其藥學(xué)可接受載體；第二單位劑量形式的治療有效量的甲狀旁腺激素及其藥學(xué)可接受載體；和包裝第一和第二劑量形式的包裝裝置。
11.權(quán)利要求10的藥劑盒，其中的式I化合物與甲狀旁腺激素基本同時(shí)給藥。
12.權(quán)利要求10的藥劑盒，其中甲狀旁腺激素給藥約三個月至三年。
13.權(quán)利要求12的藥劑盒，其后給藥式I化合物約三月至三年，在此約三月至三年的期間，不給藥甲狀旁腺激素。
14.權(quán)利要求12的藥劑盒，其后給藥式I化合物約長于三年，在此長于三年的期間，不給藥甲狀旁腺激素。
15.一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法，它包括向待治哺乳動物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；它與骨吸收抑制多磷酸鹽一起使用，
其中，R1和R2可以相同或不同，前提是當(dāng)R1和R2相同時(shí)，每個均為甲基或乙基，和當(dāng)R1和R2不同時(shí)，其中之一為甲基或乙基，另外一個為氫或芐基。
16.一種抑制低骨質(zhì)癥狀的方法，它包括向待治哺乳動物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；它與甲狀旁腺激素一起使用，
其中R1和R2可以相同或不同，前提是當(dāng)R1和R2相同時(shí)，每個均為甲基或乙基，和當(dāng)R1和R2不同時(shí)，其中之一為甲基或乙基，另外一個為氫或芐基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，它包括向待治哺乳動物給藥有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R
文檔編號A61K31/138GK1166316SQ9710340
公開日1997年12月3日 申請日期1997年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月28日
發(fā)明者戴維·B·麥克萊恩, 戴維·D·湯普森 申請人:美國輝瑞有限公司