專利名稱：肽類化合物用于治療異常性疼痛或其他不同類慢性痛或幻痛的新應用的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及通式I特定氨基酸衍生物用于制備藥物組合物的新應用，該組合物用于治療作為主要和唯一(unique)疼痛癥狀的異常性疼痛，該癥狀與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)但常常與神經(jīng)痛或其他不同類型慢性痛或幻痛有關(guān)。具體地說，本發(fā)明涉及“哈科德”(harkoseride)及其衍生物用于制備治療作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛的藥物組合物的新應用，該癥狀與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)但常常與神經(jīng)痛或其他不同類型慢性痛或幻痛有關(guān)。
化學名稱SPM 937，本文下面亦稱作哈科德，是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。
本發(fā)明化合物是用于中樞神系統(tǒng)疾病如癲癇、中風和腦局部缺血的抗發(fā)作(antiseizure)療法的已知藥劑。
本發(fā)明涉及下式I化合物用于制備治療疼痛，特別是治療慢性疼痛疾病的藥物組合物的新應用，特別是用于制備治療作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛的藥物組合物的新應用，該癥狀與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)但常常與神經(jīng)病性痛或其他不同類型慢性痛或幻痛和耳鳴(tinnitus aureum)有關(guān)。
本發(fā)明化合物是通式I的那些或其可藥用鹽，(式I)其中Ar是苯基，可以是未取代的或被至少一個鹵素基團取代；Q是1～3個碳原子的低級烷氧基且Q1是甲基；通式I的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都包括在本發(fā)明內(nèi)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是按照通式I的化合物，其中該化合物是(R)、(S)或(R，S)異構(gòu)體。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺或其可藥用鹽。
疼痛是一種主觀體驗，疼痛的感知是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的特定部位完成的。
通常，有害(周圍)刺激預先傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但疼痛不總是與傷害感受相聯(lián)系。
存在著多種不同類型由不同基礎病理生理學機理衍生的臨床疼痛，它們將需要不同的治療方法。
疼痛的感覺可表征為3種主要類型臨床疼痛-急性疼痛-慢性疼痛-神經(jīng)病性疼痛急性臨床疼痛通常源于炎癥或軟組織損傷。此種類型疼痛是適應性的并具有報警和不受干擾地啟動對已受損身體部分修復的與生理學相關(guān)的功能。保護功能是通過令受傷/發(fā)炎區(qū)域和周圍組織變得對所有刺激過敏而實現(xiàn)的，以便避免與任何外部刺激接觸。作為此種類型臨床疼痛基礎的神經(jīng)元機理目前已相當清楚并且急性臨床疼痛的藥理學控制是現(xiàn)成可用和有效的，例如，采用，如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)直至鴉片樣物質(zhì)，具體根據(jù)感覺的類型和程度而定。
慢性臨床疼痛表現(xiàn)為持續(xù)感覺異常，由當前的周圍病理如慢性炎癥的癌(例如，關(guān)節(jié)炎)所致或它可能與誘因無關(guān)。若與誘因無關(guān)則屬適應不良的，因此不提供任何生存益處，并且經(jīng)常是沒有可用的有效療法。
神經(jīng)病性疼痛由周圍感覺神經(jīng)受傷或感染所致。它包括但不限于，因周圍神經(jīng)創(chuàng)傷、皰疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神經(jīng)叢撕脫、神經(jīng)瘤病、截肢和脈管炎而致的疼痛。神經(jīng)病性疼痛也由慢性酒精中毒、人類免疫缺損病毒感染、甲狀腺機能不全、尿毒癥或維生素缺乏導致神經(jīng)受損而引起。神經(jīng)病性疼痛包括但不限于，由神經(jīng)損傷引起的疼痛，例如，糖尿病人所遭受的疼痛。
神經(jīng)病性疼痛表現(xiàn)為兩種不同病理生理機理，必須加以考慮第一種，在(睡眠態(tài))神經(jīng)元敏化以后傳入傷害感受神經(jīng)元的活性提高(例如，炎癥疼痛、癌痛、頭痛、腰痛、內(nèi)臟痛、偏頭痛)，其中一級傳入的傷害感受神經(jīng)元依然完好，盡管受體活性起了變化并降低了閾值，通常觀察到發(fā)放率增加和自發(fā)活動的啟動或增加。
第二種，在其軸突受損后傳入傷害感受神經(jīng)元表現(xiàn)出異位活動(例如，周圍和中樞神經(jīng)痛)，同時一級傳入神經(jīng)元受損。這將導致不可逆周圍和中樞的生化、形態(tài)和功能的改變。因此，(周圍)神經(jīng)病被廣義地定義為(周圍)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
人類神經(jīng)病有多種病因，在癥狀和神經(jīng)學缺陷方面差異很大。有痛感的神經(jīng)病被定義為，以某一身體部位的持續(xù)疼痛和過敏為特征的神經(jīng)學障礙，其中該部位的感覺神經(jīng)支配受到損傷，但感覺神經(jīng)的損傷并不總是產(chǎn)生神經(jīng)病性疼痛，通常觀察到感覺的喪失而不是過敏或疼痛。
特定的軀體感覺障礙稱之為異常性疼痛(無害軀體感覺刺激引起異常的劇烈痛感，具有爆炸、放射特征，常常象觸發(fā)器一樣持續(xù)刺激)、感覺過敏(有害刺激會引發(fā)強烈和長時間痛感)、感覺錯亂(自發(fā)厭惡感但非痛的感覺，被描述為麻刺感或“針和刺”)、觸覺異常(dysesthesia)(還引起自發(fā)的異常感覺)。
幾種關(guān)鍵事件已被作為異常疼痛狀態(tài)的常見病理生理學事件而取得一致看法，特別是在周圍神經(jīng)損傷之后。譬如，從異位的高頻率自發(fā)放電之后，將出現(xiàn)背角神經(jīng)元反應性的提高和接受場的擴展，通常被定義為中樞敏化。
普通止痛劑，像鴉片類，以及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)僅不充分地改善慢性異常疼痛綜合征。在尋找能產(chǎn)生滿意和持久鎮(zhèn)痛效果的替代治療方法過程中，皮質(zhì)甾類、傳導阻滯、甘油、抗抑郁劑、局部麻醉劑、神經(jīng)節(jié)苷脂和電刺激全都試過，但主要發(fā)現(xiàn)抗驚闕劑能有效地抗各種類型神經(jīng)性疼痛狀態(tài)，但似乎最有效的還是對發(fā)作性刺痛事件，例如三叉神經(jīng)痛等病情。
如果感覺神經(jīng)元的一般活性過度和無端的低閾值激活被認為是以顯著的機械性異常性疼痛(mechanoallodynia)為最致殘性臨床癥狀的神經(jīng)病和神經(jīng)病性痛感的主要癥狀之一，則對此種病理生理學事件采取選擇性抑制而不是對正常感覺傷害感受的高閾值有害刺激的一般抑制(例如，通過局部麻醉)，將提供明顯的優(yōu)越性。
以上所列舉的狀態(tài)據(jù)知用目前市售的止痛劑如鴉片類或非甾體類抗炎藥(NSNlDs)治療的效果都不好，因為效力不夠或副作用所限。
本發(fā)明的目的是提供一種上述通式I化合物及其衍生物用于制備治療作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛的藥物組合物的新應用，該癥狀與基礎疾病的性質(zhì)無關(guān)，但常常與神經(jīng)病性疼痛或其他不同類型慢性痛或幻痛有關(guān)。
具體地說，本發(fā)明的目的是提供一種哈科德用于制備治療作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛的藥物組合物的新應用，該癥狀與基礎疾病的性質(zhì)無關(guān)，但常常與神經(jīng)病性疼痛或其他不同類型慢性痛或幻痛有關(guān)。
哈科德，其化學名稱是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，是選自特定氨基酸衍生物的一種衍生物。
這類物質(zhì)描述在美國專利5,378,729、美國專利5,654,301和5,773,475中。它們顯示出治療癲癇和中風的活性。但上述參考文獻中未公開任何使本發(fā)明變得顯而易見的內(nèi)容。
本發(fā)明化合物可與有機和無機酸或堿生成可藥用鹽。
例如，堿性化合物的酸加成鹽可通過下列方法獲得將游離堿溶解在含適當酸的水或含水醇溶液中或者其他適當溶劑中，并通過蒸發(fā)該溶液而離析出該鹽。
可藥用鹽的例子是鹽酸化物、氫溴酸化物、硫酸氫鹽等，以及鈉、鉀和鎂等鹽。
本發(fā)明化合物可包含一個或幾個不對稱碳原子。本發(fā)明包括單一種類非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，也包括其混合物。單一非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體可采用技術(shù)上熟知的方法制備或離析。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的是，該化合物處于(R)-構(gòu)型。最優(yōu)選化合物(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。
本發(fā)明化合物可按照文獻美國專利5,378,729、美國專利5,654,301和美國專利5,773,475中公開的那樣去合成。
用這些合成方法制造的化合物可以藥物組合物形式作為藥劑用來治療疼痛，此時有效數(shù)量通式I化合物連同藥物可接受載體一起使用。該藥物可用于治療包括罹患此病的人類在內(nèi)的哺乳動物疾病的方法中，包括給此類哺乳動物施用有效數(shù)量單位劑量的形式上述化合物。
按照本發(fā)明制備的藥用化合物可以多種多樣的劑量形式制備和施用，可口服或非經(jīng)腸施用。例如，這些藥用組合物可制成在惰性、藥物可接受固態(tài)或液態(tài)載體中的形式。固態(tài)形式制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、藥包和栓劑。其他固態(tài)或液態(tài)形式制劑可按本領(lǐng)域已知的方法制備并以適當制劑形式口服或者非經(jīng)腸施用，例如作為液態(tài)制劑進行靜脈、肌肉內(nèi)或皮下注射。
單位劑量制劑中活性化合物的數(shù)量可在約1mg～約2×300mg每日每人之間變化或調(diào)節(jié)。優(yōu)選約1mg～約300mg的日劑量范圍。然而，該劑量可根據(jù)患者需要、正在治療的病情的嚴重性和具體使用的化合物酌定。適合特定情況的劑量的確定乃是本領(lǐng)域技術(shù)人員所勝任的。
下面選自特定動物模型的工作實施例顯示哈科德及其衍生物的一般抗神經(jīng)性疼痛活性以及哈科德及其衍生物的特定抗異常性疼痛效力。
1、實施例1福爾馬林試驗，大鼠哈科德的顯著和劑量依賴性的效力在大鼠福爾馬林試驗晚期得到顯示。
福爾馬林試驗是一種化學誘導的緊張性(tonic)疼痛模型，其中對傷害感受行為的兩階段變化做了評估，傷害感受的脊髓/脊髓上可塑性作為神經(jīng)病性疼痛的分子基礎，特別是試驗第二階段(＝晚期)期間，即在大多數(shù)臨床使用的抗神經(jīng)病性疼痛藥劑都具有活性的階段，作為神經(jīng)性疼痛的分子基礎。這些特征導致福爾馬林試驗被公認為一種持續(xù)臨床疼痛的有效模型。
對化合物的抗傷害感受性能采用加權(quán)的行為評分方法進行試驗自由活動的動物接受對左后爪位置的觀察評估，0.05mL無菌2.5％福爾馬林在爪的背側(cè)皮下注射前和注射后10、20、30和40min以0-3的級別標準打分。哈科德剛好在福爾馬林注射前經(jīng)腹膜內(nèi)注射施用時產(chǎn)生了福爾馬林誘導的緊張性炎癥傷害感受行為的劑量依賴性減輕效果，如表1所示(加權(quán)疼痛得分±SEM，n＝11～12/組)。
表1加權(quán)疼痛得分，福爾馬林試驗，大鼠

*＝與載體存在明顯差異(用于多組比較的校正ANOVA p≤0.05)。
術(shù)語ANOVA代表方差分析。
該結(jié)果支持并證實該化合物的假定抗神經(jīng)病性疼痛活性。
這里所給出的數(shù)據(jù)支持早期的扭體試驗和小鼠的福爾馬林試驗所觀察的活性并提供了必要的科學基礎。以前的數(shù)據(jù)之所以具有局限是因為，扭體試驗被認為是帶有某些緊張性化學誘導的傷害感受性的特異性很差的試驗，而緊張性化學誘導的傷害感受性方面通常對所有精神活性藥物肌肉松弛劑等都產(chǎn)生陽性結(jié)果，因此其不足以特異到宣稱具有特異活性的程度。另外，前一試驗在小鼠福爾馬林試驗中所獲得的結(jié)果缺乏劑量關(guān)系的確鑿證據(jù)，因此缺乏對哈科德觀察到的作用的特異性。再者，在第一次考察中已觀察到得到明顯效果的唯一且最高劑量會產(chǎn)生顯著的行為副作用。因此，這些藥物，包括行為改變，這些與藥物相關(guān)的改變不再能說成是抗傷害感受性的。
所以，只有這里給出的最新報道數(shù)據(jù)可以算得上經(jīng)活體證明的哈科德的抗傷害感受效應，劑量依賴性作為特異性的尺度，且抗傷害感受行為改善與毒性作用無關(guān)。
實施例2慢性收縮損傷(CCI，Bennett-模型)哈科德在減輕自發(fā)慢性疼痛、機械異常性疼痛和熱痛覺過敏方面的有效性，采用周圍神經(jīng)病的慢性收縮損傷(CCI)模型做了實驗，該模型是用于研究因周圍神經(jīng)損傷引起慢性疼痛的最具特征性的動物體內(nèi)模型。在該模型中，對坐骨神經(jīng)很松地結(jié)扎，從而產(chǎn)生表現(xiàn)為在周圍神經(jīng)遠端部分軸突腫脹和軸突明顯但不完全喪失的部分傳入神經(jīng)阻滯。坐骨神經(jīng)結(jié)扎后看到的顯著行為之一是后爪做保護狀，被視為正在發(fā)生的自發(fā)慢性疼痛的標志。對這一想法的佐證來自關(guān)于脊髓神經(jīng)活性的提高，以及當不存在明顯周圍刺激的情況下，脊髓丘腦束神經(jīng)元和腹側(cè)基底丘腦中自發(fā)神經(jīng)放電的增加的報道。除了自發(fā)疼痛行為的出現(xiàn)之外，刺激引起疼痛中的若干異常作為CCI的結(jié)果而出現(xiàn)，包括熱過敏和機械異常性疼痛。這些異常刺激引起的疼痛的發(fā)展據(jù)報道還發(fā)生在受損神經(jīng)區(qū)域以外的區(qū)域，由未損傷神經(jīng)支配的區(qū)域。
進行了自發(fā)疼痛、熱痛覺過敏和機械性異常性疼痛的行為試驗，旨在評估神經(jīng)病性疼痛的不同成分。在任何一種試驗程序之前收集每種試驗的基線數(shù)據(jù)；另外，對所有動物試驗其在CCI手術(shù)后13～25日、載體(0.04mL無菌水/10g體重)或服藥那天的前一天和施用載體/藥物以后的慢性疼痛行為的發(fā)展。試驗順序是，(1)與自發(fā)疼痛有關(guān)的行為(2)機械性異常性疼痛，(3)熱痛覺過敏，以便盡可能減少一個試驗對下一個試驗的影響。就慢性疼痛的每一個方面，分別給出試驗程序和結(jié)果。在第一次行為試驗開始的15min之前，施用0(載體，0.04mL/10g體重)、5、10、20或40mg/kgSPM 927(n＝7～23/組)。
按照評級標準(加權(quán)行為評定等級0～5)，在10min適應期后進行5min結(jié)扎爪的自發(fā)疼痛(持續(xù)疼痛，無明顯外部刺激)的評估。
哈科德沒有改變單側(cè)慢性收縮損傷誘導的自發(fā)疼痛水平，如表2所示(加權(quán)疼痛評分±SEM)
表2自發(fā)傷害感受，CCI模型，大鼠

熱痛覺過敏利用對應于結(jié)扎大鼠后爪下足底表面施加幅射熱的回縮潛伏期來評估。與基線潛伏期(s)相比，對應于熱刺激的足回縮(延遲動作)潛伏期的顯著縮短可解釋為慢性收縮損傷后熱痛覺過敏存在的指示。
哈科德劑量依賴地減輕慢性收縮損傷誘導的熱痛覺過敏，如表3所示(潛伏期±SEM)。顯著效應在試驗的最高劑量(20和40mg/kg，腹膜內(nèi)注射)時才觀察到，最大效應在20mg/kg，腹膜內(nèi)注射時已觀察到。
表3熱痛覺過敏，CCI模型，大鼠

*＝與載體存在明顯差異(用于多組比較的校正的ANOVA p≤0.05)。
結(jié)扎大鼠后爪的機械敏感性和異常性疼痛利用如上所述對應于一般無害機械刺激的敏銳回縮足進行定量。對機械刺激的反應是采用連接在線計算機控制數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)的校準的電子Von Frey壓力痛覺計試驗的。與基線壓力(g/mm2)相比，手術(shù)后，引起對應于此種機械刺激的敏銳縮足所需要的明顯減少被解釋為機械異常性疼痛。
哈科德劑量依賴地減輕了單側(cè)神經(jīng)結(jié)扎誘導的機械異常性疼痛強度，如表4所示(壓力(g/mm2)±SEM)?；貧w分析顯示哈科德劑量與產(chǎn)生縮足所要求的力大小之間存在正線性相關(guān)。
表4機械異常性疼痛，CCI模，大鼠

*＝與載體存在明顯差異(用于多組比較的校正的ANOVA p≤0.05)。
這些結(jié)果支持和證實假定的哈科德抗異常性疼痛效力。再者，該效應另外還與神經(jīng)病性疼痛相關(guān)并因此通過盡可能近似地模擬對癥治療的臨床狀況而支持該化合物用于臨床的潛在可能。
哈科德抗-異常性疼痛的特異性的進一步證據(jù)由快速搖尾試驗獲得的陰性結(jié)果提供，試驗中排除了該化合物的典型鴉片樣鎮(zhèn)痛作用。從小鼠上獲得的以前的數(shù)據(jù)可在第二物種大鼠身上重現(xiàn)和證實，只需采取恰當?shù)剡x擇試驗劑量的附加措施。
實施例3快速搖尾試驗，大鼠另外，采用快速搖尾試驗對哈科德在急性熱脊髓熱傷害感受中的潛在活性進行了試驗。在該急性熱脊髓/反射痛覺過敏模型中，對動物尾巴在距其遠端約2cm處施加幅射熱，然后，回縮反應的時間潛伏期由痛覺計予以自動評估，其中規(guī)定的最大刺激時間防止組織的損傷。該試驗被廣泛用作藥理劑抗-傷害感受效力的常規(guī)試驗方法，并能準確預測對人類的快速鎮(zhèn)痛效力。一般地，鴉片類型純止痛劑活性最大；輔藥像阿米替林(amitryptiline)或抗癲癇藥或NSAIDs(非甾體類抗-消炎藥)都無活性。
20和40mg/kg腹膜內(nèi)注射哈科德的結(jié)果示于表5(抗傷害感受百分率，按下式計算[{(藥后潛伏期)-(藥前潛伏期)}/{(最大潛伏期)-(藥前潛伏期)}×100]±SEM，n＝12/組]?；€或藥前搖尾潛伏期是通過前后連續(xù)5次，相鄰兩次之間相隔2min進行的測定，取平均值確定的。隨后，施用載體(無菌水0.04mL/10g體重)或哈科德，并在隨后60min內(nèi)按10min間隔記錄快速搖尾潛伏期。在大鼠福爾馬林試驗中，即便在產(chǎn)生最大效果的劑量下(見前文)，哈科德對快速搖尾反射的潛伏期的影響也很小或沒有。
表5急性熱痛覺過敏，快速搖尾，鼠

因此，在快速搖尾試驗中，未觀察到哈科德有任何抗-傷害感受效應，這支持有關(guān)哈科德的下列假定特性高度特異的抗-異常性疼痛性能和對急性疼痛狀態(tài)沒有活性。
實施例4哈科德抗-傷害感受活性與加巴噴丁的比較在下面解釋的研究中，使用的哈科德在以下文字中將簡寫為SPM 927，而加巴噴丁則略作GBP。
目的該研究的主要目的是在嚙齒類動物炎癥性疼痛模型中評估SPM927和加巴噴丁(GBP)的抗-傷害感受活性并就每一種藥的體內(nèi)作用彼此進行比較。
方法角叉菜膠在大鼠體內(nèi)誘導的機械性痛覺過敏，通過足底面注射0.1mL 2％角叉菜膠懸浮體，并在3h后按照爪壓(Randall-Sellito)試驗進行測定。
通過福爾馬林(0.02mL 5％溶液)足底面注射在小鼠中誘導亞慢性類癥傷害感受。測定傷害感受行為(舔爪)并在注射福爾馬林后0～5min之間(急性疼痛)和20～30min之間(亞慢性炎癥疼痛)進行定量。
藥物和實驗設計SPM 927和GBP懸浮在1％甲基纖維素中并按照10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射給藥。預處理時間是疼痛測定前的30min。一組動物用作對照，因而接受溶劑注射(10ml/kg)，另一組動物接受參考化合物(角叉菜膠試驗10mg/kg吲哚美辛；福爾馬林試驗10mg/kg嗎啡)。每種化合物在單獨的實驗中試驗，每個實驗包括一個對照組和一個參考組。每組10只大鼠用在角叉菜膠試驗中，每組6只小鼠用在福爾馬林試驗中。
結(jié)果在大鼠中角叉菜膠-誘導的機械性痛覺過敏結(jié)果總括在下表6中。
表6

a表明與未發(fā)炎爪相比有顯著差異(p＜0.05；Student’s t-試驗)b表明與載體處理的組相比有顯著差異(p＜0.05；Dunnett’s試驗)在所有三種實驗中，正如與未發(fā)炎爪相比，在發(fā)炎爪中傷害感受閾值的顯著差異所顯示的，發(fā)展了明顯機械性痛覺過敏。
SPM 927的所有劑量都產(chǎn)生角叉菜膠-誘導的機械性痛覺過敏的完全逆轉(zhuǎn)。
SPM 927的抗傷害感受與參考化合物吲哚美辛的不相上下。
GBP在試驗的劑量下對角叉菜膠-誘導的機械性痛覺過敏沒有顯效。
小鼠中的亞慢性炎癥傷害感受(福爾馬林試驗)結(jié)果總括在下表7中。
表7

a表示與載體處理組相比，有顯著差異(p＜0.05；Dunett′s試驗)一種明顯傷害感受反應由福爾馬林誘導產(chǎn)生。SPM-927劑量依賴地抑制了該傷害感受反應。SPM 927的效力與嗎啡的相近，即，幾乎完全逆轉(zhuǎn)了福爾馬林-誘導的傷害感受。GBP輕微但不明顯地抑制由福爾馬林誘導的傷害感受反應。
實施例5下表8和9展示哈科德(在以下文字中將簡寫為SPM 927)、卡馬西平、左乙拉西坦、加巴噴丁和嗎啡在對大鼠的神經(jīng)病性疼痛(CHUNG)試驗中的作用。每組使用8只大鼠。
表8顯示對受傷爪的觸覺刺激觀察到的作用。
表9顯示對受傷爪的熱刺激觀察到的作用。
一般地，所有化合物對觸覺傷害感受刺激的作用都比熱傷害感受刺激的作用更顯著，并且SPM 927的可比性最小，但通常比參考化合物的效力大。
表8SPM 927、卡馬西平、左乙拉西坦、加巴噴丁和嗎啡在對大鼠的神經(jīng)病性疼痛(CHUNG)試驗中的作用。
(每組使用8只大鼠)觸覺刺激(受傷爪)

Student’s檢驗(非配對)NS＝不顯著；*＝p＜0.05；**＝p＜0.01；***＝p＜0.001(a)與假對照比較(b)與受傷對照比較表9SPM 927、卡馬西平、左乙拉西坦、加巴噴丁和嗎啡在對大鼠的神經(jīng)病性疼痛(CHUNG)試驗中的作用。
(每組使用8只大鼠)熱刺激(受傷爪)

Student’s檢驗(非配對)NS＝不顯著；**＝p＜0.01；***＝p＜0.001(a)與假對照比較(b)與受傷對照比較
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物或其可藥用鹽用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用， 其中Ar是苯基，可以是未取代的或被至少一個鹵素基團取代；Q是1～3個碳原子的低級烷氧基，且Q1是甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用，其中Ar是未取代的苯基。
3.權(quán)利要求1和2的化合物，用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用，其中鹵素是氟。
4.權(quán)利要求1～3的化合物用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用，其中Q是1～3個碳原子的烷氧基且Ar是未取代的苯基。
5.權(quán)利要求1～4的化合物用于制備治療耳鳴的藥物組合物的應用。
6.一種通式I的處于R構(gòu)型的化合物或其可藥用鹽用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用， 其中Ar是苯基，可以是未取代的或被至少一個鹵素基團取代；Q是1～3個碳原子的低級烷氧基且Q1是甲基。
7.基本為對映異構(gòu)純的權(quán)利要求6的化合物用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用。
8.權(quán)利要求6和7的化合物用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用，其中Ar是未取代的苯基。
9.權(quán)利要求6～8的化合物用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用，其中鹵素是氟。
10.權(quán)利要求6～9的化合物用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用，其中Q是1～3個碳原子的烷氧基且Ar是未取代的苯基。
11.(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺或其可藥用鹽用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用。
12.基本為對映異構(gòu)純的權(quán)利要求11的化合物用于制備治療與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)的作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛，或其他不同類型慢性痛或幻痛的藥物組合物的應用。
13.權(quán)利要求6～12的化合物用于制備治療耳鳴的藥物組合物的應用。
14.一種含有抗異常性疼痛有效量的權(quán)利要求1～13中任何一項的化合物及其藥用載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物用于治療作為主要和唯一疼痛癥狀的異常性疼痛的應用，該癥狀與基礎疾病性質(zhì)無關(guān)但常常與神經(jīng)痛或其他不同類型慢性痛或幻痛有關(guān)。
文檔編號A61P25/02GK1498104SQ02806913
公開日2004年5月19日 申請日期2002年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月21日
發(fā)明者N·塞爾韋, N 塞爾韋 申請人:施瓦茨制藥有限公司