專利名稱：：可食性膠狀組合物、膠狀制劑以及膠狀制劑的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及利用不揮發(fā)性有機(jī)溶劑而凝膠化的可食性膠狀組合物、膠狀制劑以及該膠狀制劑的制造方法。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)在,作為經(jīng)口投與的藥劑,普通片劑(uncoatedtablet)、包衣片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、液劑等已投放市場。作為在口腔內(nèi)崩解、通過消化道被吸收的制劑，口腔內(nèi)崩解片、速溶型口腔內(nèi)薄膜已經(jīng)投放市場，使在口腔內(nèi)不咀嚼而僅通過唾液使其崩解或溶解而服用的患者以及看護(hù)者的受益得到提高的劑型正受到注目。有如下背景隨著高齡人口的增加，對(duì)飲食物的攝取有障礙即所謂咀嚼吞咽困難的患者增加，另外，根據(jù)《最適合向高齡者投與的新制劑和新包裝容器的制作研究》這一1988年杉原正泰等報(bào)告的舊厚生省(現(xiàn)厚生勞動(dòng)省)silverscience研究報(bào)告,作為未來期望的藥物的劑型，可列舉出半固體制劑(果凍、酸奶、布丁)。也有該背景，近年，含有藥物的膠狀制劑的開發(fā)正在推進(jìn)，本國內(nèi)也已經(jīng)有數(shù)種制品在銷售。但是，這些膠狀制劑均為用勺子等服用的分裝型，或者從袋中擠出服用的枕型包裝型?；蛘?，并非該膠狀制劑自身在口腔內(nèi)溶解的類型，而是通過吞咽時(shí)的物理力而容易地?cái)U(kuò)散的類型。另外，例如作為含水的膠狀型的劑型，例如公開了含有卡拉膠、刺槐豆膠、聚丙烯酸或其部分中和物或鹽的膠狀制劑(專利文獻(xiàn)I);由膠狀基劑和堿金屬鹽類組成的藥用膠狀組合物(專利文獻(xiàn)2);含有卡拉膠、瓜爾豆膠和聚丙烯酸或其部分中和物或鹽的藥用膠狀組合物(專利文獻(xiàn)3)。但是，這些膠狀制劑使用了高溫(6(T10(TC左右)的熱可逆性膠凝劑，或使用了通過將膠凝劑交聯(lián)的不可逆性膠凝劑，并非膠狀制劑自身在口腔內(nèi)溶解的類型，而是利用吞咽時(shí)的物理力而容易地?cái)U(kuò)散的類型。另外，這些現(xiàn)有的膠狀制劑，由于調(diào)制時(shí)需要高溫，或使用金屬鹽作為交聯(lián)劑，因此特別是含有熱穩(wěn)定性差的藥劑、與金屬鹽的相互作用高的蛋白質(zhì)、多肽時(shí)，可能其穩(wěn)定性成為問題。另外，這些現(xiàn)有的膠狀制劑，都為通過水而凝膠化的制劑，進(jìn)而由于包含天然多糖類作為膠凝劑、包含糖類作為添加劑，因而容易產(chǎn)生霉菌等菌類，存在在制造工序中需要加熱滅菌等、進(jìn)而需要添加防腐劑的問題點(diǎn)。另外，由于包含大量水，也有向腎臟病、心臟病所代表的需要進(jìn)行水分限制的患者投與較困難的問題點(diǎn)。進(jìn)而，由于水從組合物中透過包裝材料而揮發(fā)，因此在保管穩(wěn)定性方面，有需要透濕性高的高價(jià)包裝材料的問題點(diǎn)。對(duì)于這些問題點(diǎn)，作為不含水的干燥型的薄膜狀劑型、由唾液凝膠化的制劑，例如公開了具有使用交聯(lián)化羧乙烯聚合物的水膨潤性凝膠形成層和藥物含有層的制劑(專利文獻(xiàn)4)。然而，這種薄膜形狀的制劑由于使用了水溶性聚合物而使其在口腔內(nèi)溶解或膨潤，因此需要一定的唾液量，對(duì)于吞咽困難的患者，可能會(huì)需要長時(shí)間來溶解。另外，由于容易吸收水分，因此有容易附著在口腔粘膜上而容易感到不適感的缺點(diǎn)。特別是口腔內(nèi)溶解型的薄膜制劑的情況下，其溶解性與薄膜的厚度、尺寸有相關(guān)關(guān)系，作為結(jié)果，使其含有超過IOOmg的藥物量是困難的。關(guān)于制造方法，公開了通過用水作為溶劑使水溶性聚合物溶解、使藥物在其中溶解并加熱干燥來調(diào)制這種薄膜形狀的制劑的方法，特別是不耐熱的藥物的情況下，通過加熱，藥物含量可能會(huì)降低。另外，藥物為液體的情況下，由于薄膜狀的制劑可能溶解，因此可能難以維持一定的形狀。此外，作為通過添加水而使膠狀物復(fù)原的組合物，例如公開了將包含天然結(jié)冷膠的含水凝膠干燥而成的干燥凝膠(專利文獻(xiàn)5);將選自黃原膠與刺槐豆膠的混合物、黃原膠與塔拉膠的混合物中的至少一種溶解而成的溶解液冷凍干燥，并將該冷凍干燥膠狀物切成f3_尺寸而成的膠狀干燥物(專利文獻(xiàn)6)。然而，專利文獻(xiàn)5公開的干燥凝膠，即使添加水或含藥物溶液，也難以充分地還原成膠狀組合物或膠狀制劑，專利文獻(xiàn)6公開的膠狀干燥物需要切割干燥膠狀物的工序和添加水后攪拌該冷凍干燥膠狀物的操作，考慮到生產(chǎn)損失、含量損失、異物的污染等風(fēng)險(xiǎn)，存在欠缺作為藥物組合物的方便性的缺點(diǎn)。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I:日本特開平9-187233號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本特開2004-99558號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3日本特開2004-99559號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4:日本特許第4267926號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5:日本特許第3671269號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6日本特許第3835544號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題本發(fā)明鑒于上述現(xiàn)狀，其課題在于提供一種可食性膠狀組合物、使用該可食性膠狀組合物而成的膠狀制劑以及膠狀制劑的制造方法，所述可食性膠狀組合物優(yōu)選不含水并且為易于吞咽的膠狀、且在口腔內(nèi)溶解。用于解決問題的方案本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用膠凝劑，優(yōu)選為在常溫下凝膠化并維持個(gè)體狀態(tài)、在水中容易溶解、或在體溫下容易溶解的膠凝劑，并利用與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑使該膠凝劑凝膠化，從而成為不需要考慮制造工序上的滅菌、進(jìn)而也不需要考慮在保管穩(wěn)定性上成問題的透濕性、進(jìn)而由于其性狀特性而適宜于也包括舌下投與的口腔內(nèi)以及經(jīng)口途徑的食品以及藥物的投與的可食性膠狀組合物，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明為一種可食性膠狀組合物，其特征在于，包含膠凝劑和與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑。另外，本發(fā)明的可食性膠狀組合物優(yōu)選不含水。另外，上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑優(yōu)選為分子中具有24個(gè)OH基、碳原子數(shù)4以下的多元醇。另外，上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑優(yōu)選為選自由甘油、甘油衍生物、丙二醇、以及丙二醇衍生物所組成的組中的至少I種。另外，上述膠凝劑優(yōu)選為明膠和/或多糖類膠凝劑。另外，上述明膠優(yōu)選具有使水難溶性明膠的螺旋結(jié)構(gòu)變化而成的無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)。另外，上述多糖類膠凝劑優(yōu)選為選自由K-卡拉膠、黃原膠、結(jié)冷膠、羅望子膠、以及果膠所組成的組中的至少I種。另外，上述膠凝劑優(yōu)選包含選自由明膠、K-卡拉膠、黃原膠、脫?；Y(jié)冷膠、羅望子膠、LM果膠、以及HM果膠所組成的組中的至少I種，上述與膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙二醇和/或丙二醇衍生物。另外，上述膠凝劑優(yōu)選包含選自由明膠、K-卡拉膠、天然型結(jié)冷膠、脫酰基結(jié)冷膠、羅望子膠、LM果膠、^-卡拉膠/羧甲基纖維素鈉、卡拉膠/海藻酸鈉、I-卡拉膠/黃原膠、I-卡拉膠/X-卡拉膠、t-卡拉膠/脫?；Y(jié)冷膠、卡拉膠/車前籽膠、I-卡拉膠/黃芪膠粉末、黃原膠/脫?；Y(jié)冷膠、黃原膠/車前籽膠、脫?；Y(jié)冷膠/羧乙烯基聚合物、脫?；Y(jié)冷膠/LM果膠、脫酰基結(jié)冷膠/海藻酸鈉、脫酰基結(jié)冷膠/X-卡拉膠、脫?；Y(jié)冷膠/車前籽膠、脫酰基結(jié)冷膠/黃芪膠粉末、LM果膠/車前籽膠、以及LM果膠/黃芪膠粉末所組成的組中的至少I種，上述與膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑優(yōu)選為甘油和/或甘油衍生物。另外，上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑優(yōu)選含有甘油和/或丙二醇，作為溶液吸收促進(jìn)劑，優(yōu)選包含選自由羧甲基纖維素鈉、LM果膠、海藻酸鈉、黃原膠、^-卡拉膠、卡拉膠、脫酰基結(jié)冷膠、車前籽膠、以及黃芪膠粉末所組成的組中的至少I種。另外，上述膠凝劑的配混量以組合物的總重量基準(zhǔn)計(jì)，優(yōu)選為0.f40重量％。另外，上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的配混量以組合物的總重量基準(zhǔn)計(jì)，優(yōu)選為10、9重量％。另外，本發(fā)明為一種膠狀制劑，其特征在于，本發(fā)明的可食性膠狀組合物中還包含藥物。另外，本發(fā)明為一種膠狀制劑，其特征在于，其通過在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中添加含藥物溶液而得到。上述含藥物溶液優(yōu)選為注射用液劑或經(jīng)口液劑。另外，上述含藥物溶液中所含的溶劑優(yōu)選為選自由水、甘油、以及丙二醇所組成的組中的至少I種。另外，本發(fā)明為一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，包括將膠凝劑、與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑、以及藥物混合而調(diào)制膠凝劑溶液的工序，將上述膠凝劑溶液分注或拉伸的工序，以及通過放冷或冷卻使其固化的工序。另外，本發(fā)明為一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，包括使水、膠凝劑、以及與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合、加熱、溶解而得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的工序，將上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的工序，通過放冷或冷卻使其固化得到可食性膠狀組合物的工序，以及在上述可食性膠狀組合物中添加含藥物溶液、得到膠狀制劑的工序。另外，本發(fā)明為一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，包括使水和膠凝劑混合、加熱、溶解而得到膠凝劑溶液的工序，使上述膠凝劑溶液冷凍干燥或噴霧干燥、得到易溶化膠凝劑的工序，在上述易溶化膠凝劑中、使與該易溶化膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合、加熱、溶解而得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的工序，將上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的工序，通過放冷或冷卻使其固化得到可食性膠狀組合物的工序，以及在上述可食性膠狀組合物中添加含藥物溶液、得到膠狀制劑的工序。另外，本發(fā)明為一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，包括使水和膠凝劑混合、加熱、溶解而得到膠凝劑溶液的工序，使上述膠凝劑溶液冷凍干燥或噴霧干燥、得到易溶化膠凝劑的工序，在上述易溶化膠凝劑中混合與該易溶化膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑和藥物、得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的工序，將上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的工序，以及通過放冷或冷卻使其固化的工序。以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明為包含膠凝劑和與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的可食性膠狀組合物。作為本發(fā)明的可食性膠狀組合物的形狀，沒有特別的限制，根據(jù)其凝膠強(qiáng)度以及使用用途，最適宜的形狀也不同。例如，作為患者、被看護(hù)者自身服用的膠狀制劑使用時(shí)，優(yōu)選為可賦予可食性膠狀組合物充分自立的強(qiáng)度的片劑、薄膜、片狀。特別是從在口腔內(nèi)的溶解性的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選為薄膜以及片狀的形狀，在該情況下優(yōu)選厚度為30飛000um。厚度不足30iim時(shí)，從薄膜強(qiáng)度以及制品的操作性的觀點(diǎn)來看，有時(shí)會(huì)變成問題，超過5000iim時(shí)，在口腔內(nèi)、特別是向舌下投與的情況下，有可能感到不適感。另外，作為將本發(fā)明的可食性膠狀組合物作為片狀的制劑使用時(shí)的尺寸，沒有特別的限制，優(yōu)選平面面積為0.5^6.Ocm2的范圍內(nèi)。不足0.5cm2時(shí)，可能在拾取制劑進(jìn)行投與時(shí)操作變得困難，超過6.Ocm2時(shí)，投與時(shí)向口腔內(nèi)、特別是向舌下投與的情況下可能不能完全放入。另外，對(duì)上述片狀制劑的平面形狀沒有特別的限制，例如可列舉出長方形、正方形等矩形；五邊形等多邊形、圓形、橢圓形等任意的形狀。這里所說的多邊形除了典型的多邊形之外，還包括角部有略圓角的形狀。此外，患者不能自己服用、醫(yī)療從事者以及看護(hù)者投與時(shí)，還期望使可食性膠狀組合物的強(qiáng)度柔軟、能夠用勺子等輔助服用的杯型包裝、枕型包裝那樣的形狀。上述膠凝劑是成為本發(fā)明的可食性膠狀組合物的基材的材料。作為這種膠凝劑，只要為可食性且具有凝膠化能力就沒有特別的限制，從后述與不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的相容性的觀點(diǎn)來看，適宜使用明膠和/或多糖類膠凝劑。此外，本說明書中，“可食性”是指能夠經(jīng)口投與、被制劑學(xué)上所允許。通過包含明膠作為上述膠凝劑，能夠使本發(fā)明的可食性膠狀組合物在常溫下凝膠化，在口腔內(nèi)的體溫下容易地溶解。另外，上述明膠在熱可逆性膠凝劑中，能夠在最低溫下發(fā)生凝膠化，在常溫10°C附近的溫度下可以制造使用了本發(fā)明的可食性膠狀組合物的制劑，可以確保熱穩(wěn)定性低的藥物在制造時(shí)的穩(wěn)定性。這些明膠中，優(yōu)選具有使水難溶性明膠的螺旋結(jié)構(gòu)變化而成的無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)的明膠(以下，也稱為水易溶性明膠)。另外，本說明書中“水易溶性明膠”是指，為了溶解Ig的明膠樣品，在40°C下需要不足IOOOmL的水的明膠。另外，明膠通常分子結(jié)構(gòu)具有3重螺旋結(jié)構(gòu)，為水難溶性(水難溶性明膠)。上述水易溶性明膠可通過如下而得到通過使水難溶性明膠在水中溶解并使其冷凍干燥或噴霧干燥，解開其分子結(jié)構(gòu)，成為無規(guī)卷曲化的分子結(jié)構(gòu)。另外，本說明書中“水難溶性明膠”是指，為了溶解Ig的明膠樣品，在40°C下需要IOOOmL以上的水的明膠。另外，“具有無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)的明膠”是指，具有螺旋結(jié)構(gòu)的水難溶性明膠以I條鏈的狀態(tài)而固化的意思，也可以部分具有螺旋結(jié)構(gòu)。另外，即使上述明膠的原料為具有螺旋結(jié)構(gòu)的水難溶性明膠，但本發(fā)明的可食性膠狀組合物由于在調(diào)制時(shí)不需要加熱原料調(diào)合物，故可以穩(wěn)定地制造。上述水難溶性明膠在凝膠化時(shí)，凝膠強(qiáng)度高。從該觀點(diǎn)來看，上述明膠可將在常溫的水中難以溶解的水難溶性明膠用于原料。另外，上述明膠制成10重量％的水溶液時(shí)，優(yōu)選具有在32°C下不凝膠化、在5°C附近凝膠化的特性。因?yàn)橛羞@種特性的明膠，即使并非上述水易溶性明膠，根據(jù)分子量以及明膠中的羥脯氨酸含量，也存在能夠作為上述膠凝劑而充分使用的等級(jí)(grade)?？梢宰鳛樯鲜瞿z凝劑使用的明膠為將動(dòng)物的皮、骨中所含的蛋白質(zhì)通過酶分解提取而得到的物質(zhì)，也可以使用將豬、牛以及魚來源的物質(zhì)進(jìn)行酸處理以及堿處理而得到的任意物質(zhì)。作為上述明膠，制造時(shí)可以在常溫下調(diào)制，在將本發(fā)明的可食性膠狀組合物用于膠狀制劑時(shí)，從不耐熱的藥物制造時(shí)的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)以及BSE等問題的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選魚或豬來源的明膠。由此觀點(diǎn)來看，上述明膠只要平均分子量超過9萬、氨基酸組成中的羥脯氨酸量為5.2、.2摩爾％即可。作為這種明膠，可列舉出魚來源的明膠，例如可列舉出大麻哈魚來源的明膠(氨基酸組成中的羥脯氨酸量5.4摩爾％)、鯉魚來源的明膠(氨基酸組成中的羥脯氨酸量7.6摩爾％)、羅非魚來源的明膠(氨基酸組成中的羥脯氨酸量8.0摩爾％)，特別優(yōu)選羅非魚來源的明膠。這里，上述氨基酸組成通過如下分析而獲得將明膠水解后利用離子交換色譜法分離，利用茚三酮進(jìn)行檢測。另外，作為由上述方法所得的氨基酸組成中的羥脯氨酸量(摩爾％)的具體例，例如如以下。雞10.8摩爾％鴕鳥10.4摩爾％鼠8.7摩爾％豬9.4摩爾％牛9.5摩爾％另外，作為上述明膠，只要平均分子量為5萬、萬即為優(yōu)選的明膠，與氨基酸組成中的羥脯氨酸量無關(guān)。這里，本說明書中的“平均分子量”是指重均分子量，通過凝膠過濾色譜分析測定。進(jìn)而，此處的平均分子量并非明膠的多肽鏈3聚體的分子量，而是指多肽鏈各單體的分子量。上述多糖類膠凝劑為可食性的、在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑下具有凝膠化能力的多糖類。即，多糖類中雖存在具有可食性、但根據(jù)不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的種類而沒有凝膠化能力的物質(zhì)，但這種多糖類只要不能通過另行添加添加劑等賦予凝膠化能力，就不能單獨(dú)作為本發(fā)明中的上述多糖類膠凝劑使用。作為這種多糖類膠凝劑，只要為可食性且具有凝膠化能力的物質(zhì)就沒有特別的限制。但從與不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的相容性的觀點(diǎn)來看，可適宜使用選自由K-卡拉膠、黃原膠、結(jié)冷膠、羅望子膠、以及果膠所組成的組中的至少I種。通過含有選自由K-卡拉膠、黃原膠、結(jié)冷膠、羅望子膠、以及果膠所組成的組中的至少I種作為上述多糖類膠凝劑，能夠使本發(fā)明的可食性膠狀組合物在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑下凝膠化、并用水容易地溶解。上述卡拉膠為直鏈含硫多糖類的一種，一般通過堿提取從皺波角藻(Chondruscrispus)中獲得，是由D-半乳糖、3，6-脫水-D-半乳糖、以及硫酸基構(gòu)成的陰離子性高分子化合物。根據(jù)它們的構(gòu)成比，分別分為K-卡拉膠、t-卡拉膠、卡拉膠。本發(fā)明中，從在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑下凝膠化、進(jìn)而添加水后也凝膠化的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選K-卡拉膠。在t-卡拉膠的情況下，其單體不凝膠化，還另行需要Ca2+等。上述K-卡拉膠在與該K-卡拉膠相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的存在下的凝膠化點(diǎn)為80°C左右，因此，在常溫附近的物性穩(wěn)定，從使用保管上的觀點(diǎn)來看也優(yōu)異。另外，在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中添加藥物制成膠狀制劑時(shí)，即使使用不耐熱的藥物(熱穩(wěn)定性低的藥物)的情況下，通過在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中后添加含藥物溶液，也可以確保上述熱穩(wěn)定性低的藥物在制造時(shí)的穩(wěn)定性。這些K-卡拉膠中，優(yōu)選平均分子量為5萬50萬等級(jí)的物質(zhì)，優(yōu)選包含K+、Ca2+、Na+作為抗衡陽離子的等級(jí)的物質(zhì)。進(jìn)一步優(yōu)選的是，從溶解性的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選包含Na+作為抗衡陽離子的等級(jí)的物質(zhì)。這里的平均分子量是指重均分子量，通過凝膠過濾色譜分析測定。另外，果膠為用水從可食性的植物體、一般是柑橘類或蘋果中提取所得的高分子多糖類，由半乳糖醛酸構(gòu)成，羧基被部分甲酯化。上述果膠根據(jù)在全部半乳糖醛酸中甲基化半乳糖醛酸所占的百分比可分為在50%以上的為HM果膠，不足50%的為LM果膠。另外，果膠的酯化度(DE)為100當(dāng)量的半乳糖醛酸的被酯化的羧基數(shù)。另外，半乳糖醛酸含量(GA)為，每IOOg粗精制樣品中的半乳糖醛酸(分子量194.I)的重量。這些測定分為兩步(I)通過滴定的游離酸量的測定，(2)通過滴定的皂化后的游離酸量的測定。對(duì)于本發(fā)明的可食性膠狀組合物中，上述果膠從在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑下凝膠化、進(jìn)而在添加水后也凝膠化的觀點(diǎn)來看是優(yōu)選的。上述果膠在與該果膠相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的存在下的凝膠化點(diǎn)為70°C左右，因此，在常溫附近的物性穩(wěn)定，從使用保管上的觀點(diǎn)來看也優(yōu)異。另外，在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中添加藥物制成膠狀制劑時(shí)，即使使用不耐熱的藥物(熱穩(wěn)定性低的藥物)的情況下，通過在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中后添加含藥物溶液，也能夠確保熱穩(wěn)定性低的藥物在制造時(shí)的穩(wěn)定性，并調(diào)制膠狀制劑。這些果膠中，優(yōu)選平均分子量為I萬15萬的等級(jí)的物質(zhì)。這里的平均分子量是指重均分子量，通過凝膠過濾色譜分析測定。另外，結(jié)冷膠是在作為微生物的鞘氨醇伊樂藻(SphingomonasElodea)的菌體外所產(chǎn)生的天然的直鏈狀的雜多糖類，由葡萄糖、葡糖醛酸、葡萄糖、鼠李糖的4糖的重復(fù)單元構(gòu)成。上述結(jié)冷膠根據(jù)1-3鍵合的葡萄糖中存在的乙?；透视突挠袩o，可分為天然型結(jié)冷膠和脫?；徒Y(jié)冷膠。對(duì)于本發(fā)明的可食性膠狀組合物，上述結(jié)冷膠從在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑下凝膠化、進(jìn)而添加水后也凝膠化的觀點(diǎn)來看是優(yōu)選的。上述結(jié)冷膠在與該結(jié)冷膠相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的存在下的凝膠化點(diǎn)為90°C左右，因此，在常溫附近的物性穩(wěn)定，從使用保管上的觀點(diǎn)來看也優(yōu)異。另外，在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中添加藥物制成膠狀制劑時(shí)，即使使用不耐熱的藥物(熱穩(wěn)定性低的藥物)的情況下，通過在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中后添加含藥物溶液，也能夠確保熱穩(wěn)定性低的藥物在制造時(shí)的穩(wěn)定性，并調(diào)制膠狀制劑。這些結(jié)冷膠中，優(yōu)選平均分子量為10萬70萬的等級(jí)的物質(zhì)。這里的平均分子量是指重均分子量，通過凝膠過濾色譜分析測定。上述羅望子膠是將作為豆科植物的羅望子的種子的胚乳部分用溫水或是堿性水溶液提取所得的高分子多糖類，主鏈為葡萄糖，側(cè)鏈由木糖或木糖以及半乳糖構(gòu)成。上述羅望子膠在與該羅望子膠相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的存在下的凝膠化點(diǎn)為80°C左右，因此，在常溫附近的物性穩(wěn)定，從使用保管上的觀點(diǎn)來看也優(yōu)異。另外，在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中添加藥物制成膠狀制劑時(shí)，即使使用不耐熱的藥物(熱穩(wěn)定性低的藥物)的情況下，通過在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中后添加含藥物溶液，也能夠確保熱穩(wěn)定性低的藥物在制造時(shí)的穩(wěn)定性。這些羅望子膠中，優(yōu)選平均分子量為10萬70萬的等級(jí)的物質(zhì)。這里的平均分子量是指重均分子量，通過凝膠過濾色譜分析測定。本發(fā)明的可食性膠狀組合物中，上述膠凝劑的含量基于本發(fā)明的可食性膠狀組合物的總重量，優(yōu)選為0.廣40重量％，更優(yōu)選為0.530重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為f10重量％。不足0.I重量％時(shí)，可能在常溫下不凝膠化，另一方面，超過40重量％時(shí)，在口腔內(nèi)的溶解性變得非常慢，可能在使用上成問題。本發(fā)明的可食性膠狀組合物，作為上述膠凝劑除了優(yōu)選的明膠和/或多糖類膠凝劑以外，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，也可以適量組合使用其它的可食性高分子。作為上述其它的可食性高分子，例如可列舉出聚乙二醇、聚乙烯基醇、羧乙烯基聚合物、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉等合成高分子化合物；葡聚糖、酪素、瓜爾豆膠、黃苗膠、阿拉伯膠(acaciagum)、阿拉伯樹膠(gumarabic)、車前籽膠、淀粉、玉米朊、黃原膠、刺槐豆膠、塔拉膠、海藻酸鈉、瓊脂等由天然物所得的高分子化合物等。上述其它的可食性高分子的量以本發(fā)明的可食性組合物的總重量基準(zhǔn)計(jì)，優(yōu)選為0.f10重量％。進(jìn)而，本發(fā)明的可食性膠狀組合物，作為上述膠凝劑，也可以使用雖然以單體形式不能成為膠凝劑、但能夠通過組合2種而成為膠凝劑的材料。作為這樣的2種的組合，例如優(yōu)選包括選自由I-卡拉膠/羧甲基纖維素鈉、I-卡拉膠/海藻酸鈉、I-卡拉膠/黃原膠、I-卡拉膠/X-卡拉膠、I-卡拉膠/脫酰基結(jié)冷膠、I-卡拉膠/車前籽膠、I-卡拉膠/黃芪膠粉末、黃原膠/脫酰基結(jié)冷膠、黃原膠/車前籽膠、脫酰基結(jié)冷膠/羧乙烯基聚合物、脫?；Y(jié)冷膠/LM果膠、脫?；Y(jié)冷膠/海藻酸鈉、脫?；Y(jié)冷膠/A-卡拉膠、脫?；Y(jié)冷膠/車前籽膠、脫?；Y(jié)冷膠/黃芪膠粉末、LM果膠/車前籽膠以及LM果膠/黃芪膠粉末所組成的組中的至少I種的組合。另外，本發(fā)明的可食性膠狀組合物中，上述膠凝劑包含選自由明膠、K-卡拉膠、羅望子膠、脫?；Y(jié)冷膠、LM果膠、以及HM果膠所組成的組中的至少I種，后述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙二醇和/或丙二醇衍生物。通過為這樣的膠凝劑和不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的組合，從而能夠調(diào)制不含水的可食性膠狀組合物，能吸收后添加的含藥物溶液而制成膠狀制劑。另外，本發(fā)明的可食性膠狀組合物中，上述膠凝劑優(yōu)選包含選自由明膠、K-卡拉膠、天然型結(jié)冷膠、脫?；Y(jié)冷膠、羅望子膠、LM果膠、^-卡拉膠/羧甲基纖維素鈉、^-卡拉膠/海藻酸鈉、I-卡拉膠/黃原膠、I-卡拉膠/A-卡拉膠、t-卡拉膠/脫?；Y(jié)冷膠、I-卡拉膠/車前籽膠、I-卡拉膠/黃芪膠粉末、黃原膠/脫?；Y(jié)冷膠、黃原膠/車前籽膠、脫?；Y(jié)冷膠/羧乙烯基聚合物、脫酰基結(jié)冷膠/LM果膠、脫?；Y(jié)冷膠/海藻酸鈉、脫酰基結(jié)冷膠/A-卡拉膠、脫酰基結(jié)冷膠/車前籽膠、脫?；Y(jié)冷膠/黃芪膠粉末、LM果膠/車前籽膠、以及LM果膠/黃芪膠粉末所組成的組中的至少I種，后述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑為甘油和/或甘油衍生物。通過為這樣的膠凝劑和不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的組合，從而能夠調(diào)制不含水的可食性膠狀組合物，能吸收后添加的含藥物溶液而制成膠狀制劑。進(jìn)而，本發(fā)明的可食性膠狀組合物的上述膠凝劑優(yōu)選包含選自由明膠、K-卡拉膠、羅望子膠、以及HM果膠所組成的組中的至少I種，后述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙二醇和/或丙二醇衍生物。通過為這樣的膠凝劑和不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的組合，從而能夠調(diào)制不含水的可食性膠狀組合物，能吸收后添加的含藥物溶液而制成膠狀制劑。與上述膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑具有輔助本發(fā)明的可食性膠狀組合物的溶解的作用。通過控制本發(fā)明的可食性膠狀組合物中的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑含量，可以容易地控制本發(fā)明的可食性膠狀組合物的溶解時(shí)間。因此，本發(fā)明的可食性膠狀組合物對(duì)在口腔內(nèi)溶解并服用的情況，在口腔內(nèi)、特別是舌下緩慢溶解并使藥物控釋的情況這兩者均適口o基于本發(fā)明的可食性膠狀組合物的總重量，上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的含量優(yōu)選為10^99重量％，更優(yōu)選為2(T80重量％。不足10重量％時(shí)，在口腔內(nèi)的溶解性變得很差，在使用上可能會(huì)成為問題，另一方面，超過99重量％時(shí)，可能在常溫下的保形性等物性方面的保管穩(wěn)定性變差。作為上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑，只要與上述膠凝劑相容、且為可食性就沒有特別的限制，可適宜使用分子中有21個(gè)OH基、碳原子數(shù)4以下的多元醇。上述多元醇分子中的OH基不足2個(gè)時(shí)，有時(shí)與明膠等膠凝劑的相容性會(huì)變差，另一方面，上述多元醇分子中的OH基超過4個(gè)時(shí)，熔點(diǎn)上升，有時(shí)常溫下會(huì)變?yōu)楣腆w而難以作為溶劑使用。另外，上述多元醇的碳原子數(shù)超過4時(shí)，有時(shí)與明膠等膠凝劑的相容性會(huì)變差。作為這種多元醇，例如可適宜列舉出選自由甘油、丙二醇以及乙二醇所組成的組中的至少I種。這種不揮發(fā)性有機(jī)溶劑可使用I種或組合使用2種以上。其中，在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中大量含有時(shí)，從對(duì)人投與的安全性的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選甘油和/或丙二醇。本發(fā)明的可食性膠狀組合物含有甘油和/或丙二醇作為上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑時(shí)，以提高該不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的吸收速度為目的，優(yōu)選包含選自由羧甲基纖維素鈉、LM果膠、海藻酸鈉、黃原膠、I-卡拉膠、卡拉膠、脫酰基結(jié)冷膠、車前籽膠、以及黃芪膠粉末所組成的組中的至少I種作為溶液吸收促進(jìn)劑。另外，本發(fā)明的可食性膠狀組合物優(yōu)選不含水。通過上述不含水，本發(fā)明的可食性膠狀組合物不需要通?？墒承阅z狀組合物制造時(shí)必要的滅菌工序、防腐劑的添加，在制造成本方面有優(yōu)點(diǎn)，另外，在應(yīng)用于需要限制水分的患者的營養(yǎng)輔助食品以及藥物的劑型時(shí)也是適宜的。其中，本說明書中“不含水”是指包括實(shí)質(zhì)性不含水的情況，例如以本發(fā)明的可食性膠狀組合物的總重量基準(zhǔn)計(jì)，水的含量在5重量％以下，優(yōu)選為2.5重量％以下、更優(yōu)選為I重量％以下。本發(fā)明的可食性膠狀組合物也可以含有消泡劑。作為上述消泡劑，例如可列舉出山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。作為上述山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如可列舉出山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐椰子油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酷等。另外，作為上述蔗糖脂肪酸酯，例如可列舉出蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖肉豆蘧酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。另外，本發(fā)明的可食性膠狀組合物作為構(gòu)成該可食性膠狀組合物的基材的成分，除了上述物質(zhì)以外，也可以根據(jù)期望適宜使用香料、矯味劑、甜味劑、著色劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑等。本發(fā)明的可食性膠狀組合物也可以含有使物性以及溶解性提高的添加劑。作為上述添加劑，例如可列舉出如以下所示的單糖、二糖、三六糖的糖或它們的糖醇。作為單糖類，例如可列舉出赤蘚糖、蘇糖等丁醛糖；核糖、來蘇糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔羅糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤蘚酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作為二糖類，例如可列舉出海藻糖、曲二糖、黑曲霉糖、麥芽糖、異麥芽糖等a-二葡糖苷；異海藻糖、槐糖、昆布二糖、纖維二糖、龍膽二糖等3-二葡糖苷；新海藻糖等a，￠-二葡糖苷；以及乳糖、蔗糖、異麥芽酮糖(帕拉金糖)等。作為三糖類，例如可列舉出棉子糖等。作為三糖六糖的低聚糖，例如可列舉出低聚果糖、半乳寡聚糖、低聚木糖、低聚異麥芽糖、幾丁寡糖、殼寡糖、低聚氨基葡萄糖、糊精、環(huán)糊精等環(huán)狀低聚糖等。另外，作為單糖的醇，例如可列舉出赤蘚醇、D-蘇糖醇、L-蘇糖醇等丁糖醇；D_阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D_艾杜糖醇、半乳糖醇(衛(wèi)矛醇)、D-葡糖醇(山梨醇)、甘露醇等己糖醇；肌醇等環(huán)多醇等。另外，作為二糖醇，例如可列舉出麥芽糖醇、乳糖醇、還原帕拉金糖(異麥芽酮糖醇)等，作為低聚糖的醇，可列舉出季戊四醇、還原麥芽糖糖漿等。本發(fā)明的可食性膠狀組合物中，上述糖或糖醇也可以被取代，另外，也可以使用I種或混合使用2種以上。上述糖或糖醇，從使用本發(fā)明的可食性膠狀組合物的片狀制劑在口腔內(nèi)容易溶解的觀點(diǎn)或制造工序中不會(huì)使溶液的粘性大幅變化的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選單糖類三糖類或它們的糖醇。所述添加劑的量基于本發(fā)明的可食性膠狀組合物的總重量，優(yōu)選為f80重量％，更優(yōu)選為570重量％。不足I重量％時(shí)，可能無法保證使用上充分的物性，另一方面，超過80重量％時(shí)，根據(jù)添加的添加劑，本發(fā)明的可食性膠狀組合物作為片狀或薄膜形狀的制劑使用時(shí)，可能物性的控制變困難?？梢栽诒景l(fā)明的可食性膠狀組合物中含有藥物而得到藥物組合物，提供膠狀制劑。另外，可以通過在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中后添加含藥物溶液，提供膠狀制劑。其中，本說明書中，上述藥物是指具有一些生理活性作用的物質(zhì)。這種在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中還包含藥物的膠狀制劑、以及通過在本發(fā)明的可食性膠狀組合物中后添加含藥物溶液所得的膠狀制劑也是本發(fā)明之一。本發(fā)明的膠狀制劑中，上述藥物優(yōu)選能夠通過人等哺乳動(dòng)物的舌下、口腔內(nèi)、腸道進(jìn)行投與，即能夠經(jīng)口投與的藥物。作為這種藥物。具體而言，可列舉出例如全身麻醉藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、止暈藥、精神神經(jīng)用藥、中樞神經(jīng)藥、抗癡呆藥、局部麻醉藥、骨骼肌松弛藥、自主神經(jīng)用藥、鎮(zhèn)痙藥、抗帕金森藥、抗組胺藥、強(qiáng)心藥、心律不齊用藥、利尿藥、降壓藥、血管收縮藥、冠狀血管擴(kuò)張藥、末梢血管擴(kuò)張藥、動(dòng)脈硬化用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、呼吸促進(jìn)藥、止咳祛痰藥、荷爾蒙藥物、化膿性疾病用外用藥、鎮(zhèn)痛止癢收斂消炎用藥、寄生性皮膚病用藥、止血用藥、痛風(fēng)治療用藥、糖尿病用藥、抗惡性腫瘤用藥、抗生素、化學(xué)治療藥、麻藥、戒煙輔助藥、脫敏療法用變應(yīng)原(allergen)、疫苗等。另外，上述藥物可以以對(duì)在疾病、狀態(tài)或障礙的治療中帶來所期望的結(jié)果、例如所期望的治療結(jié)果而言充分的量、在本說明書中也稱為有效量的量存在于粘合劑層中。有效量的藥物是指，例如為非毒性、但是對(duì)經(jīng)過特定的時(shí)間帶來選擇性的效果而言為充分量的藥物。這種量可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地決定。上述藥物可以為固體藥物也可以為液體藥物。這里所說的固體藥物是指在室溫(25°C)下為固體的藥物，即熔點(diǎn)高于25°C的藥物。這里的熔點(diǎn)是指用DSC、型號(hào)DSC6220(SeikoInstrumentsInc.(SII)制)所測定的數(shù)值。另外，液體狀的藥物是指在室溫(25°C)下有流動(dòng)性，即藥物的粘度為0.05^10萬mPa-s的藥物。另外，上述藥物的粘度是將該藥物一邊保溫于25°C—邊使用E型粘度計(jì)測定的。這種包含藥物的含藥物溶液優(yōu)選為注射用液劑或經(jīng)口液劑。作為上述藥物的濃度，根據(jù)其性質(zhì)等也有所不同，但相對(duì)于本發(fā)明的膠狀制劑的總重量，通常為IX10,10重量％。不足1X10,重量％時(shí)，從臨床效果的觀點(diǎn)來看，有時(shí)多數(shù)藥物會(huì)顯示不出藥效，超過80重量％時(shí)，可食性膠狀組合物的物性明顯降低，可食性膠狀組合物的保形性可能會(huì)產(chǎn)生問題。另外，上述含藥物溶液中所含的溶劑，從對(duì)人投與的安全性的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選為選自由水、甘油、以及丙二醇所組成的組中的至少I種。本發(fā)明的膠狀制劑中，上述膠凝劑的配混量以膠狀制劑的總重量基準(zhǔn)計(jì)，優(yōu)選為0.r40重量％，更優(yōu)選為0.5^30重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為f20重量％。不足0.I重量％時(shí)，可能在常溫下不凝膠化，另一方面，超過40重量％時(shí)，在口腔內(nèi)的溶解性變得極慢，可能在使用上成問題。另外，本發(fā)明的膠狀制劑中，上述本發(fā)明的可食性膠狀組合物含有與膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑，上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的配混量以膠狀制劑的總重量基準(zhǔn)計(jì)優(yōu)選為10^99重量％，更優(yōu)選為2(T80重量％。不揮發(fā)性有機(jī)溶劑不足10重量％時(shí)，在口腔內(nèi)的溶解性變得極差，在使用上可能會(huì)成為問題，另一方面，超過99重量％時(shí)，可能在常溫下的保形性等物性方面的保管穩(wěn)定性變差。另外，本發(fā)明的膠狀制劑中，優(yōu)選上述膠凝劑和不揮發(fā)性有機(jī)溶劑以發(fā)揮本發(fā)明的效果的方式適宜地選擇并組合使用。作為本發(fā)明中上述膠凝劑和不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的優(yōu)選組合，例如可列舉出上述膠凝劑為選自由明膠、K-卡拉膠、天然型結(jié)冷膠、脫?；Y(jié)冷膠、羅望子膠、LM果膠、t-卡拉膠/羧甲基纖維素鈉、I-卡拉膠/海藻酸鈉、I-卡拉膠/黃原膠、I-卡拉膠/X-卡拉膠、I-卡拉膠/脫?；Y(jié)冷膠、I-卡拉膠/車前籽膠、I-卡拉膠/黃芪膠粉末、黃原膠/脫?；Y(jié)冷膠、黃原膠/車前籽膠、脫?；Y(jié)冷膠/羧乙烯基聚合物、脫?；Y(jié)冷膠/LM果膠、脫?；Y(jié)冷膠/海藻酸鈉、脫?；Y(jié)冷膠/A-卡拉膠、脫酰基結(jié)冷膠/車前籽膠、脫?；Y(jié)冷膠/黃芪膠粉末、LM果膠/車前籽膠、以及LM果膠/黃芪膠粉末所組成的組中的至少I種；上述與膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑為甘油和/或甘油衍生物的組合。另外，作為其他組合，例如可列舉出膠凝劑為選自由明膠、K-卡拉膠、黃原膠、脫?；Y(jié)冷膠、羅望子膠、LM果膠、以及HM果膠所組成的組中的至少I種；上述與膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑為丙二醇和/或丙二醇衍生物的組合。本發(fā)明的膠狀制劑例如可以通過包括如下工序的方法而制造將膠凝劑、與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑和藥物混合而調(diào)制膠凝劑溶液的工序；將上述膠凝劑溶液分注或拉伸的工序；以及通過放冷或冷卻使其固化的工序。這種本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法也為本發(fā)明之一(以下，也稱第I本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法)。另外，第I本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法中，通過不添加藥物而制造本發(fā)明的膠狀組合物。在上述調(diào)制膠凝劑溶液的工序中，首先，在規(guī)定量的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中在常溫下或通過加熱使上述膠凝劑和其它添加劑溶解，使不溶解于上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中的添加劑均勻地分散。這里，上述膠凝劑為上述水易溶性明膠時(shí)，用上述方法調(diào)制膠凝劑溶液即可。另一方面，上述膠凝劑為水難溶性明膠時(shí)，由于該水難溶性明膠通常在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中不易溶解，因此調(diào)制上述膠凝劑溶液時(shí)，例如也可以使將水難溶性明膠在水中加熱溶解而得的明膠溶解液冷凍干燥或噴霧干燥，得到具有在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中的溶解性提高了的無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)的明膠后，與不揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合，另外，也可以向不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中添加規(guī)定量的將上述水難溶性明膠用水加熱溶解而得的溶液。通過進(jìn)行這種處理，即使是水難溶性明膠，也能夠在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中溶解。上述藥物為對(duì)熱穩(wěn)定的物質(zhì)時(shí)，該藥物與上述膠凝劑等一起添加，調(diào)制膠凝劑溶液。另一方面，上述藥物為對(duì)熱不穩(wěn)定的物質(zhì)時(shí)，通過使上述膠凝劑等溶解后，冷卻至常溫35°C附近后，添加該對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物，攪拌混合從而調(diào)制膠凝劑。進(jìn)而，上述藥物也可以在后述的將膠凝劑溶液分注或拉伸的工序中添加。這里，在調(diào)制上述膠凝劑溶液時(shí)產(chǎn)生氣泡的情況下，進(jìn)行長時(shí)間靜置、真空或減壓脫泡而使其充分地消泡。上述明膠溶解液的冷凍干燥例如可列舉出將上述明膠溶解液用液氮冷凍，之后使用公知的冷凍干燥器的方法。另外,上述明膠溶解液的噴霧干燥例如可列舉出通過用噴霧干燥器噴霧,在30°C附近的溫度下使該噴霧液干燥而進(jìn)行的方法。所得的明膠細(xì)顆粒中有水分殘留時(shí)，也可以在2(T30°C附近的溫度下進(jìn)行2次干燥或減壓干燥。在將上述膠凝劑溶液分注或拉伸的工序、以及通過放冷或冷卻使其固化的工序中，將上述膠凝劑溶液的規(guī)定量在28°C32°C的溫度下分注入所希望的尺寸的塑料或鋁制泡罩盒(blistercase)以及枕型包裝內(nèi)，分注后立刻使其冷卻固化。也可以將上述膠凝劑溶液在塑料制剝離薄膜上適當(dāng)量地延展并冷卻固化，按照所希望的尺寸切割，以代替該分注方式。此外，上述膠凝劑溶液中添加有水時(shí)，本工序中的冷卻固化前需要進(jìn)行加熱干燥或減壓干燥。另外，調(diào)整制造的膠狀制劑所含的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的含量時(shí)，也可以在本工序之后進(jìn)行冷風(fēng)干燥工序或冷卻減壓干燥工序。另外，本發(fā)明的膠狀制劑也可以通過包括如下工序的方法制造使水、膠凝劑、以及與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合、加熱、溶解而得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的工序；將上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的工序；通過放冷或冷卻使其固化得到可食性膠狀組合物的工序；以及在上述可食性膠狀組合物中添加含藥物溶液、得到膠狀制劑的工序。這種本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法也是本發(fā)明之一(以下，也稱第2本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法)。此外，第2本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法中，可以通過進(jìn)行至得到上述可食性膠狀組合物的工序?yàn)橹梗瑏碇圃毂景l(fā)明的可食性膠狀組合物。在得到上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的工序中，首先，在規(guī)定量的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中在常溫下或通過加熱使上述膠凝劑和其它添加劑溶解，使不溶解于上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中的添加劑均勻地分散。這里，在調(diào)制上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液時(shí)產(chǎn)生氣泡的情況下，進(jìn)行長時(shí)間靜置、真空或減壓脫泡而使其充分地消泡。另外，得到上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的凝膠化溶液的工序也可以為如下工序事先進(jìn)行使水和膠凝劑混合、加熱、溶解而得到膠凝劑溶液的工序；使該膠凝劑溶液冷凍干燥或噴霧干燥而得到易溶化膠凝劑的工序；在該易溶化膠凝劑中使與該易溶化膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合、加熱、溶解而得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的工序。通過進(jìn)行這樣的工序，即使在上述膠凝劑不易溶解于不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中時(shí)，也可以使其在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中溶解。這種在得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的凝膠化溶液前具有得到膠凝劑溶液的工序、得到易溶化膠凝劑的工序的膠狀制劑的制造方法也是本發(fā)明之一(以下，也稱第3本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法)。上述膠凝劑溶液的冷凍干燥例如可列舉出將上述膠凝劑溶液用液氮冷凍，之后使用公知的冷凍干燥器的方法。另外，上述膠凝劑溶液的噴霧干燥例如可列舉出通過用噴霧干燥器噴霧、在30°C附近的溫度下使該噴霧液干燥而進(jìn)行的方法。所得的膠凝劑細(xì)顆粒中有水分殘留時(shí)，也可以在2(T30°C附近的溫度下進(jìn)行2次干燥或減壓干燥。第2以及第3本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法中，在將上述含不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的工序、以及通過放冷或冷卻使其固化的工序中，將規(guī)定量的上述含不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液在40°C80°C的溫度下分注入所希望的尺寸的塑料或鋁制泡罩盒以及枕型包裝內(nèi)，分注后立刻使其冷卻固化得到可食性組合物。也可以將上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液在塑料制剝離薄膜上適當(dāng)量地延展并冷卻固化，按照所希望的尺寸切割，以代替該分注方式。此外，為了除去上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液中添加的水，本工序中在冷卻固化前需要進(jìn)行加熱干燥或減壓干燥。另外，調(diào)整制造的膠狀制劑所含的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的含量時(shí)，也可以在本工序之后進(jìn)行冷風(fēng)干燥工序或冷卻減壓干燥工序。在得到上述膠狀制劑的工序中，通過在上述可食性膠狀組合物上涂布上述含藥物溶液，從而可使該含藥物溶液浸潤可食性膠狀組合物。這樣，由于在形成可食性膠狀組合物之后添加含藥物溶液，因此第2以及第3本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法即使是對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物也可以適宜地使用。進(jìn)而，本發(fā)明的膠狀制劑也可以通過包括如下工序的方法制造使水與膠凝劑混合、加熱、溶解而得到膠凝劑溶液的工序；使上述膠凝劑溶液冷凍干燥或噴霧干燥而得到易溶化膠凝劑的工序；在上述易溶化膠凝劑中混合與該易溶化膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑和藥物而得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的工序；將上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的工序；以及通過放冷或冷卻使其固化的工序。這種本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法也是本發(fā)明之一(以下，也稱第4本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法)。此外，第4本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法中，可通過不添加藥物而制造本發(fā)明的膠狀組合物。調(diào)制上述膠凝劑溶液的工序以及得到易溶化膠凝劑的工序?yàn)榕c上述第3本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法中調(diào)制膠凝劑溶液的工序以及得到易溶化膠凝劑的工序相同的工序。通過進(jìn)行這樣的工序，上述膠凝劑即使在不易溶解于不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中時(shí)，也可以使其在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中溶解。第4本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法的調(diào)制上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的工序中，首先在規(guī)定量的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中在常溫下或通過加熱使由上述工序所得的易溶化膠凝劑、以及其它添加劑溶解，使在上述不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中不溶解的添加劑均勻地分散。上述易溶化膠凝劑，即使在原料的膠凝劑不易溶解于不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中時(shí)，也可以使其在不揮發(fā)性有機(jī)溶劑中溶解。因此，在上述藥物對(duì)熱穩(wěn)定或不穩(wěn)定的任一情況下，均可通過適宜地?cái)嚢杌旌蟻碚{(diào)制含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液。進(jìn)而，上述藥物也可以在將上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的工序中添加。這里，在調(diào)制上述膠凝劑溶液時(shí)產(chǎn)生氣泡的情況下，進(jìn)行長時(shí)間靜置、真空或減壓脫泡而使其充分消泡。在將上述含不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的工序、以及通過放冷或冷卻使其固化的工序中，將規(guī)定量的上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液在400C80°C的溫度下分注入所希望的尺寸的塑料或鋁制泡罩盒以及枕型包裝內(nèi)，分注后立刻使其冷卻固化。也可以將上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液在塑料制剝離薄膜上適當(dāng)量地延展并冷卻固化，按照所希望的尺寸切割，以代替該分注方式。此外，在上述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液中添加水時(shí)，本工序中在冷卻固化前需要進(jìn)行加熱干燥或減壓干燥。另外，調(diào)整制造的膠狀制劑所含的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的含量時(shí)，也可以在本工序之后進(jìn)行冷風(fēng)干燥工序或冷卻減壓干燥工序。優(yōu)選將由上述各方法所得的片狀或薄膜狀的膠狀制劑根據(jù)需要密封包裝、制成制品。本發(fā)明的膠狀制劑的制造方法特別是對(duì)于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物，能夠在35V以下、優(yōu)選為30°C以下的低溫下調(diào)制，從這個(gè)觀點(diǎn)來看，是非常有用的。發(fā)明的效果本發(fā)明的可食性膠狀組合物優(yōu)選為不含水的膠狀的組合物，并且為易于吞咽的膠狀，且為在口腔內(nèi)溶解的可食性膠狀組合物。另外，本發(fā)明的可食性膠狀組合物通過控制不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的含量，也能夠容易地控制其溶解時(shí)間。從能夠控制其溶解時(shí)間的觀點(diǎn)來看，作為需要口腔內(nèi)的滯留時(shí)間的由口腔粘膜以及舌下粘膜吸收的藥物的劑型，也適用于使變應(yīng)原從舌下粘膜致敏的舌下脫敏療法。另外，從不含水的觀點(diǎn)來看，本發(fā)明的可食性膠狀組合物不需要通常的膠狀物必要的滅菌工序、防腐劑的添加，在制造成本方面有優(yōu)點(diǎn)，另外，作為需要水分限制的患者的營養(yǎng)輔助食品以及藥物的劑型也是適宜的。進(jìn)而本發(fā)明的可食性膠狀組合物通過后添加注射劑、經(jīng)口液劑等含藥物溶液，能夠容易地固體化并制成膠狀制劑。不僅對(duì)于非常不耐熱的蛋白質(zhì)、多肽，而且對(duì)于多品種小批量生產(chǎn)的tailor-made治療用藥劑的固體化也非常適合。本發(fā)明的可食性膠狀組合物，優(yōu)選使用通常已知的能使蛋白質(zhì)、多肽的保管穩(wěn)定性提高的明膠以及甘油、丙二醇等多元醇類，因此特別期待其可以維持蛋白質(zhì)、多肽的穩(wěn)定。本發(fā)明的可食性膠狀組合物當(dāng)然也可以以原有的狀態(tài)直接吞咽，也可以使其在口腔內(nèi)迅速溶解而吞咽。進(jìn)而，也能夠控制在口腔內(nèi)的溶解時(shí)間，期待由口腔粘膜、舌下粘膜吸收。從可以使其在體溫下全部溶解因而沒有殘?jiān)械挠^點(diǎn)、另外不含水的觀點(diǎn)來看，使用本發(fā)明的可食性膠狀組合物的膠狀制劑，可以大幅提高有水分限制的患者以及吞咽困難的患者以及看護(hù)者的生活品質(zhì)(qualityoflife,QOL)。具體實(shí)施例方式通過以下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。實(shí)施例I在9.5重量份丙二醇(和光純藥工業(yè)公司制)中，加入0.5重量份魚來源的水易溶性明膠(水溶性明膠CSF，Nippi，Inc.制)，在60°C的溫度下一邊攪拌一邊使其溶解。溶解后，向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3號(hào)，SakuraFinetekJapanCo.,Ltd.制)中各分注lg，在疒8°C下冷卻I晝夜，得到可食性的組合物。實(shí)施例217按照表I所示的組成，以與實(shí)施例I相同的順序得到可食性的組合物。實(shí)施例5以及7中使用甘油代替丙二醇(和光純藥工業(yè)公司制)，實(shí)施例6以及7使用豬來源的水易溶性明膠(水溶性明膠CS，Nippi，Inc.制)代替魚來源的水易溶性明膠(水溶性明膠CSF，Nippi,Inc.制)。比較例I在9.0重量份聚乙二醇400(和光純藥工業(yè)公司制)中，加入1.0重量份魚來源的水易溶性明膠(水溶性明膠CSF，Nippi,Inc.制)，由于在60°C的溫度下攪拌但未溶解，加熱至80°C并攪拌但仍未溶解。將該殘留有沉淀的溶液按原樣向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3號(hào)，SakuraFinetekJapanCo.,Ltd.制)中各分注Ig,在28°C下冷卻I晝夜，得到可食性的組合物。比較例2在9.0重量份聚乙二醇400(和光純藥工業(yè)公司制)中，加入1.0重量份豬來源的水易溶性明膠(水溶性明膠CS，Nippi,Inc.制)，由于在60°C的溫度下攪拌但未溶解，加熱至80°C并攪拌但仍未溶解。將該殘留有沉淀的溶液按原樣向5cm2塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3號(hào)，SakuraFinetekJapanCo.,Ltd.制)中各分注Ig,在28°C下冷卻I晝夜，得到可食性的組合物。[表I]權(quán)利要求1.一種可食性膠狀組合物，其特征在于，包含膠凝劑、和與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶剤。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物，其不含水。3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物，其中，不揮發(fā)性有機(jī)溶劑為分子中有24個(gè)OH基、碳原子數(shù)為4以下的多元醇。4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物，其中，不揮發(fā)性有機(jī)溶劑為選自由甘油、甘油衍生物、丙ニ醇、以及丙ニ醇衍生物所組成的組中的至少I種。5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物，其中，膠凝劑為明膠和/或多糖類膠凝齊U。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可食性膠狀組合物，其中，明膠具有使水難溶性明膠的螺旋結(jié)構(gòu)變化而成的無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可食性膠狀組合物，其中，多糖類膠凝劑為選自由K-卡拉膠、黃原膠、結(jié)冷膠、羅望子膠、以及果膠所組成的組中的至少I種。8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物，其中，膠凝劑包含選自由明膠、K-卡拉膠、黃原膠、脫?；Y(jié)冷膠、羅望子膠、LM果膠、以及HM果膠所組成的組中的至少I種，與所述膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑為丙ニ醇和/或丙ニ醇衍生物。9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物，其中，膠凝劑包含選自由明膠、K-卡拉膠、天然型結(jié)冷膠、脫?；Y(jié)冷膠、羅望子膠、LM果膠、^-卡拉膠/羧甲基纖維素鈉、^-卡拉膠/海藻酸鈉、I-卡拉膠/黃原膠、I-卡拉膠/A-卡拉膠、t-卡拉膠/脫酰基結(jié)冷膠、I-卡拉膠/車前籽膠、I-卡拉膠/黃芪膠粉末、黃原膠/脫?；Y(jié)冷膠、黃原膠/車前籽膠、脫?；Y(jié)冷膠/羧こ烯基聚合物、脫?；Y(jié)冷膠/LM果膠、脫?；Y(jié)冷膠/海藻酸鈉、脫?；Y(jié)冷膠/A-卡拉膠、脫?；Y(jié)冷膠/車前籽膠、脫?；Y(jié)冷膠/黃芪膠粉末、LM果膠/車前籽膠、以及LM果膠/黃芪膠粉末所組成的組中的至少I種，與所述膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑為甘油和/或甘油衍生物。10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物，其中，不揮發(fā)性有機(jī)溶劑含有甘油和/或丙ニ醇，作為溶液吸收促進(jìn)劑，包含選自由羧甲基纖維素鈉、LM果膠、海藻酸鈉、黃原膠、I-卡拉膠、入-卡拉膠、脫?；Y(jié)冷膠、車前籽膠、以及黃芪膠粉末所組成的組中的至少I種。11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物，其中，膠凝劑的配混量以組合物的總重量基準(zhǔn)計(jì)為0.I40重量％。12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物，其中不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的配混量以組合物的總重量基準(zhǔn)計(jì)為1099重量％。13.ー種膠狀制劑，其特征在于，在權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物中，還包含藥物。14.ー種膠狀制劑，其特征在于，通過在權(quán)利要求I所述的可食性膠狀組合物中添加含藥物溶液而得到。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的膠狀制劑，其中，含藥物溶液為注射用液劑或經(jīng)ロ液剤。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的膠狀制劑，其中，含藥物溶液中包含的溶劑為選自由水、甘油以及丙ニ醇所組成的組中的至少I種。17.一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，包括將膠凝劑、與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶剤、以及藥物混合，調(diào)制膠凝劑溶液的エ序，將所述膠凝劑溶液分注或拉伸的エ序，以及通過放冷或冷卻使其固化的エ序。18.一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，包括使水、膠凝劑、以及與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合、加熱、溶解而得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的エ序，將所述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的エ序，通過放冷或冷卻使其固化得到可食性膠狀組合物的エ序，以及在所述可食性膠狀組合物中添加含藥物溶液，得到膠狀制劑的エ序。19.一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，包括使水和膠凝劑混合、加熱、溶解而得到膠凝劑溶液的エ序，使所述膠凝劑溶液冷凍干燥或噴霧干燥，得到易溶化膠凝劑的エ序，使所述易溶化膠凝劑和與該易溶化膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合、加熱、溶解而得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的エ序，將所述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的エ序，通過放冷或冷卻使其固化得到可食性膠狀組合物的エ序，以及向所述可食性膠狀組合物中添加含藥物溶液，得到膠狀制劑的エ序。20.一種膠狀制劑的制造方法，其特征在于，包括使水和膠凝劑混合、加熱、溶解而得到膠凝劑溶液的エ序，使所述膠凝劑溶液冷凍干燥或噴霧干燥，得到易溶化膠凝劑的エ序，在所述易溶化膠凝劑中，混合與該易溶化膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑和藥物，得到含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液的エ序，將所述含有不揮發(fā)性有機(jī)溶劑的膠凝劑溶液分注或拉伸的エ序，以及通過放冷或冷卻使其固化的エ序。全文摘要本發(fā)明涉及一種可食性膠狀組合物、膠狀制劑以及膠狀制劑的制造方法。本發(fā)明的目的在于提供一種可食性膠狀組合物，其優(yōu)選不含水、并且為易于吞咽的膠狀、且在口腔內(nèi)溶解。本發(fā)明的可食性膠狀組合物的特征在于，包含膠凝劑和與該膠凝劑相容的不揮發(fā)性有機(jī)溶劑。文檔編號(hào)A61K47/42GK102793926SQ20121016990公開日2012年11月28日申請日期2012年5月18日優(yōu)先權(quán)日2011年5月20日發(fā)明者淺利大介,宍戶卓矢,堀光彥,松下恭平申請人:日東電工株式會(huì)社