專利名稱：一種含有氨基葡萄糖的組合物及其制備方法和檢測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，主要具體涉及含有氨基葡萄糖組合物的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氨基葡聚糖是來源于甲殼素的一種天然糖類，為軟骨基質(zhì)中的主要成份，通過改變其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，在關(guān)節(jié)軟骨中更易與水結(jié)合，保持關(guān)節(jié)腔潤滑和緩沖壓力的作用，對受損的軟骨細胞具有一定的保護作用，可以人工合成應(yīng)用，現(xiàn)有常用的有氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽等。氨基葡萄糖是組成聚氨基葡萄糖的最 小單位之一，它和糖醛酸組成了聚氨基葡萄糖，包括硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、硫酸皮膚素以及透明質(zhì)酸。氨基葡聚糖是來源于甲殼素的一種天然糖類，為軟骨基質(zhì)中的主要成份，通過改變其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，在關(guān)節(jié)軟骨中更易與水結(jié)合，保持關(guān)節(jié)腔潤滑和緩沖壓力的作用，對受損的軟骨細胞具有一定的保護作用，可以人工合成應(yīng)用，現(xiàn)有常用的有氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽等。氨基葡萄糖是組成聚氨基葡萄糖的最小單位之一，它和糖醛酸組成了聚氨基葡萄糖，包括硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、硫酸皮膚素以及透明質(zhì)酸?？寡最愃幬飪H可以改善骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀，而氨基葡聚糖還可控制癥狀發(fā)展，有利于軟骨的修復(fù)。在美國氨基葡聚糖和硫酸軟骨素的制劑已添加至食品中，具有非常高的安全信度?？诜擃愃幬锛纯蛇_到治療目的，對于一些伴有循環(huán)系統(tǒng)疾病、肝腎功能差、肺部疾病、糖尿病的患者，同樣具有安全性，對于服用添加鎂、鋅、硒等金屬元素的制劑，應(yīng)注意這些金屬電解后產(chǎn)生的對心血管的抑制作用。每日口服劑量達到1500mg即可達到治療效果，對于肥胖或長期口服利尿劑的患者還要追加劑量至2000 2500mg，實驗中證實服用4 6周后才可達到治療效果，因此應(yīng)堅持服用至少I個月。長期服用后的副反應(yīng)較小，也較溫和。CN201010270516中公開了氨基葡萄糖凍干及注射液制劑及其生產(chǎn)方法，但是該凍干制劑和生產(chǎn)方法還存在以下缺陷由于凍干制劑在制備工藝放大生產(chǎn)之后，凍干機在不同位置上的溫度、真空度不同，導(dǎo)致同一批藥品形成冰晶形態(tài)和干燥速度存在差異，而干燥時間由干燥速率最慢的制品確定，因而，目前氨基葡萄糖的凍干制劑的凍干時間長，耗能高，不利于實際生產(chǎn)，且同一批次的凍干制劑在形態(tài)及復(fù)溶性存在較大差異；另外其中的注射液制劑在加熱滅菌以及在貯存過程易產(chǎn)生降解產(chǎn)物5-羥甲基糠醛等糠醛類產(chǎn)物、N-乙酰氨基葡萄糖和2，6-二甲基苯胺，而這些降解物質(zhì)不僅影響藥物的療效，并相應(yīng)帶來各種毒副作用，影響了注射液的安全性和有效性。

發(fā)明內(nèi)容
針對目前氨基葡萄糖的組合物等相關(guān)制劑存在的缺陷，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的組合物，并進一步提供一種生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的氨基葡萄糖注射劑，并更進一步提供一種生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、療效高、安全性高的的氨基葡萄糖注射液。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明的含有氨基葡萄糖的組合物，其活性成分為氨基葡萄糖或其藥學(xué)上可接受的鹽和利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中氨基葡萄糖的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖的氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽、硫酸氨基葡萄糖的氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽，其中利多卡因的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸利多卡因、硫酸利多卡因、醋酸利多卡因，但不僅限于此。 上述組合物包含抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑和堿性溶媒；所述抗氧化劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸中的一種或幾種的混合，優(yōu)選亞硫酸氫鈉，所述堿性溶媒為二乙醇胺，三乙醇胺或乙二胺，優(yōu)選二乙醇胺；所屬pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸等，但不僅限于此；上述組合物制備成注射劑，所述的注射劑選自注射液，優(yōu)選小容量注射劑。本發(fā)明提供一種含有氨基葡萄糖的組合物，其活性成分為氨基葡萄糖或其藥學(xué)上可接受的鹽和利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽；所述氨基葡萄糖的藥學(xué)上可接受的鹽選自氨基葡萄糖的復(fù)鹽；所述氨基葡萄糖的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖的氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽、硫酸氨基葡萄糖的氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽。進一步，本發(fā)明提供一種含有氨基葡萄糖的組合物，其中所述利多卡因的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸利多卡因、硫酸利多卡因、醋酸利多卡因。進一步，本發(fā)明提供一種含有氨基葡萄糖的組合物，其中所述組合物制備成注射齊IJ，所述的注射劑選自注射液，優(yōu)選小容量注射液。所述注射劑包含抗氧化劑、PH調(diào)節(jié)劑和堿性溶媒。進一步，本發(fā)明提供一種注射劑，所述注射劑由氨基葡萄糖注射液和專用溶媒組成，臨用時將氨基葡萄糖注射液和專用溶媒配對使用；所述的氨基葡萄糖注射液是由下列重量配比的組分組成氨基葡萄糖或其藥學(xué)上可接受的鹽100-600份，利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽5-20份，pH調(diào)節(jié)劑適量；所述的專用溶媒為O. 5-10毫升，其組成為堿性溶媒和注射用水，所述堿性溶媒為二乙醇胺，三乙醇胺或乙二胺，優(yōu)選二乙醇胺；所述的氨基葡萄糖注射液裝入棕色安瓿，所述的專用溶媒裝入無色安瓿。本發(fā)明還提供一種制備上述注射劑的方法，其包括以下步驟其中，取80%水量配制成O. OOlmol/L鹽酸溶液，加入氨基葡萄糖或其藥學(xué)上可接受的鹽并在50-60°C下攪拌使其完全溶解，再加入O. 02%的活性炭，在70-80°C下攪拌15 30min，脫炭后，再往溶液中加入O. 01 %的活性炭和處方量的利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，在40-50°C下攪拌10 15min,脫炭，經(jīng)O. 45 μπι,Ο. 22 μ m微孔濾膜過濾至澄清，藥液在冷卻至15_25°C時加水至足量，然后將溶液PH值調(diào)至4. 5-4.8，按照21111灌封，最后在121°C下滅菌15_20min。進一步，本發(fā)明還提供一種制備上述注射劑的方法，包括以下步驟其中，取80%水量配制成O. OOlmol/L鹽酸溶液，加入硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽并在55°C下攪拌使其完全溶解，再加入O. 02 的活性炭，在75 C下攬祥20min，脫炭后，再往溶液中加入O. 01的活性炭和處方量的鹽酸利多卡因，在45°C下攪拌lOmin，脫炭，經(jīng)O. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜過濾至澄清，藥液在冷卻至20°C時加水至足量，然后將溶液pH值調(diào)至4. 6，按照2ml灌封，最后在121°C下滅菌17min。本發(fā)明還提供一種上述含有氨基葡萄糖的組合物的含量檢測方法，包括以下測定方法I)、氨基葡萄糖的含量測定方法色譜條件色譜柱Hypersil ODS柱,柱溫室溫,檢測波長340nm,流動相以乙酸鈉水溶液甲醇=900 :100作為流動相，所述乙酸鈉水溶液按下述方法制得6. SOg三 水合乙酸鈉，加入700 ml水使溶解，用醋酸調(diào)pH至5. 9，加水至1000ml，搖勻；對照液的配制精密稱取鹽酸氨基葡萄糖對照品適量，加水制成lmg/ml的溶液，作為對照品溶液，供試液的配制精密量取本品適量，置量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試液，衍生化試劑稱取50mg鄰苯二甲醛置14ml聚丙烯試管中，加入I. 25ml無水甲醇使溶解，再加入3-巰丙酸50 μ I和O. 2Μ硼酸鹽緩沖液11. 2ml，緩慢混勻，置暗處放置30分鐘，衍生化方法取O. 2mol/L的硼酸鹽緩沖液400 μ I，置一小瓶中，加入100 μ I衍生化試劑和100 μ I對照液或供試液，混合，衍生化I分鐘后進樣，以β -異構(gòu)體的峰面積計算
鹽酸氨基糖的標示含量；2)、利多卡因的含量測定，色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸緩沖液乙腈=50 50,并用用磷酸調(diào)pH至8. O為流動相；檢測波長為254nm，柱溫為30°C，流速為1.0 ml/min，理論板數(shù)按利多卡因峰計算不低于2000，精密量取本品適量，置量瓶中，加2 mol/L NaOH溶液調(diào)pH至中性，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 μ I注入液相色譜儀；另取鹽酸利多卡因?qū)φ掌?，精密稱定，置量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，同法測定。本發(fā)明還提供一種上述含有氨基葡萄糖的組合物有關(guān)物質(zhì)的含量檢測方法，包括以下測定方法I)、5_羥甲基糠醛的含量測定色譜條件色譜柱Alltima C8柱；柱溫30°C,檢測波長284nm，進樣量20 μ I ;以甲醇:水=5 :95為流動相，供試液的配制精密量取本品適量，置量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試液；對照液的配制精密稱取5-羥甲基糠醛適量，加流動相定量稀釋至刻度，作為5-羥甲基糠醛對照溶液；取供試液及對照液各20μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至5-羥甲基糠醛峰保留時間的3. O倍，供試品溶液的色譜圖中與5-羥甲基糠醛峰保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照溶液主峰面積0. 1%，其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積O. 1%,總雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的10倍；2)、N-乙酰-D氨基葡萄糖的含量測定色譜柱Shodex Suger SHlOll色譜柱，柱溫50°C，檢測波長202nm，流動相為O. 006 mol/L H2S04 溶液；供試液的配制精密量取本品適量，置量瓶中，加流動相適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；對照液的配制另取N-乙酰-D氨基葡萄糖適量，加流動相適量使溶解并稀釋至刻度；分別吸取對照溶液和供試品溶液各20 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標 法以峰面積計算，供試品溶液色譜圖中如有N-乙酰-D氨基葡萄糖，不得大于N-乙酰-D氨基葡萄糖峰面積O. 1% ；3)、2，6_ 二甲基苯胺的含量測定方法色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸緩沖液乙腈=50 :50，并用磷酸調(diào)pH至8. O為流動相；檢測波長為254nm，柱溫為30°C，流速為I. O ml/min,供試液的配制精密量取本品適量，置量瓶中，用2mol/L NaOH溶液調(diào)pH至中性后加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試液；對照液的配制另取2，6_ 二甲基苯胺對照品，精密稱定，加流動相并稀釋制成對照品溶液；供試品溶液的色譜圖中與2，6_ 二甲基苯胺保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照品溶液主峰面積的O. 04%。本發(fā)明所帶來有益技術(shù)效果包括通過對注射液制備方法中活性炭的溫度、溶液的PH進行調(diào)控，實現(xiàn)了對注射液穩(wěn)定性和相關(guān)物質(zhì)的控制，減少了降解物質(zhì)帶來的副作用，從而達到注射液安全性、穩(wěn)定性的要求。本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)氨基葡萄糖的凍干制劑的凍干時間長、耗能高、不利于生產(chǎn)，且同一批次的凍干制劑在形態(tài)及復(fù)溶性存在較大差異的缺陷。因此，本發(fā)明所提供的氨基葡萄糖注射液能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)，并且可以安全、可靠地應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。具體實施方案為克服現(xiàn)有氨基葡萄糖復(fù)方注射液存在的缺陷，本發(fā)明通過大量的實驗意外的發(fā)現(xiàn)通過對溫度、PH值、加入順序以及滅菌工藝的參數(shù)的最佳組合，取得了意料不到的技術(shù)效果，并通過以下實施例及實驗例證實其意料不到的技術(shù)效果實施例I硫酸氨基葡萄糖注射液(以硫酸氨基葡萄糖計O. 4g)硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽以硫酸氨基葡萄糖計400g 鹽酸利多卡因 ]0g 鹽酸適量
加注射用水 2000ml
制成1000支配制過程取80%水量配制成O. 001mol/L鹽酸溶液，加入硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽并在55°C下攪拌使其完全溶解，再加入O. 02%的活性炭，在75°C下攪拌20min，脫炭后,再往溶液中加入O. 01 %的活性炭和處方量的鹽酸利多卡因，在45°C下攪拌lOmin，脫炭，經(jīng)O. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜過濾至澄清，藥液在冷卻至20°C時加水至足量，然后將溶液pH值調(diào)至4. 6,按照2ml灌封,最后在121°C下滅菌17min。 另配制專用溶媒，如下二乙醇胺20g加IOOOml注射用水，制成1000支。配制過程稱取上述處方量的堿性調(diào)節(jié)劑二乙醇胺加水至足量，攪拌均勻，加入O. 05%的活性炭，攪拌15 30min,脫炭,經(jīng)O. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜過濾至澄清；按照Iml灌封，121°C滅菌15分鐘。實施例2硫酸氨基葡萄糖注射液(以硫酸氨基葡萄糖計O. 4g)
硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽以硫酸氨基葡萄糖計400g 鹽酸利多卡因 IOg 鹽酸適量
加注射用水 2000ml
制成1000支配制過程取80%水量配制成O.OOlmol/L鹽酸溶液，加入硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽攪拌使其完全溶解，再加入0. 02 %的活性炭，常溫下攪拌20min，脫炭后，再往溶液中加入0. 01%的活性炭和處方量的鹽酸利多卡因，在常溫下攪拌lOmin，脫炭，經(jīng)0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜過濾至澄清，藥液在冷卻至20°C時加水至足量，然后將溶液pH值調(diào)至4. 6,按照2ml灌封,最后在121°C下滅菌17min。專用溶媒同實施例I的方法制備。實驗例I :由于5-羥甲基糠醛的反應(yīng)歷程，認為這一過程是由質(zhì)子化、脫水和去質(zhì)子等一系列基元反應(yīng)組成，其中質(zhì)子化相對容易，而去質(zhì)子化反應(yīng)能壘較高，是轉(zhuǎn)化過程的決速步驟。因此，溫度的變化比pH值的變化對氨基葡萄糖的分解影響更大。按照CN201010270516專利申請中的實施例4的制備方法，分別取80 %水量配制成鹽酸溶液，在活性成分溶解加水足量后，pH分別達到5. 5，5. 0，4. 7，4. 4，4. 2，4. 0，3. 5，3. 0，2. 0，I. 0，最后在121 °C下滅菌17min。同時比較實施例I在滅菌前pH分別達到5. 5,5. 0,4. 7,4. 6,4. 4，4. 2,4. 0,3. 5，最后在 121°C下滅菌 17min。分別釆用常規(guī)測定5-羥甲基糠醛的紫外分光光度法測定上述滅菌前后的吸收度，表3、4結(jié)果表明較低的pH值能抑制5-羥甲基糠醛的產(chǎn)生，但是在滅菌前后注射液的5-羥甲基糠醛增加5倍以上，改變不明顯；而本具體實施方案實施例I的硫酸氨基葡萄糖注射液的5-羥甲基糠醛明顯減少，具有顯著差異(P〈0. 05)(注5_羥甲基糠醛是葡萄糖注射液在制備過程中的降解產(chǎn)物，對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損害)。表3 CN201010270516專利申請中的實施例4不同pH滅菌前后的吸收度
權(quán)利要求
1.一種含有氨基葡萄糖的組合物，其特征在于，其活性成分為氨基葡萄糖或其藥學(xué)上可接受的鹽和利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，氨基葡萄糖的藥學(xué)上可接受的鹽選自氨基葡萄糖的復(fù)鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，氨基葡萄糖的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖的氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽、硫酸氨基葡萄糖的氯化鈉復(fù)鹽或氯化鉀復(fù)鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，利多卡因的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸利多卡因、硫酸利多卡因、醋酸利多卡因。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述組合物制備成注射劑，所述的注射劑選自注射液，優(yōu)選小容量注射劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射劑，其特征在于，所述注射劑包含抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑和堿性溶媒。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射劑，其特征在于，該注射劑由氨基葡萄糖注射液和專用溶媒組成，臨用時將氨基葡萄糖注射液和專用溶媒液配對使用； 所述的氨基葡萄糖注射液是由下列重量配比的組分組成 氨基葡萄糖或其藥學(xué)上可接受的鹽100-600份， 利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽5-20份，pH調(diào)節(jié)劑適量； 所述的專用溶媒為O. 5-10毫升，其組成為堿性溶媒和注射用水，所述堿性溶媒為二乙醇胺，三乙醇胺或乙二胺，優(yōu)選二乙醇胺； 所述的氨基葡萄糖注射液裝入棕色安瓿，所述的專用溶媒裝入無色安瓿。
8.一種制備以上權(quán)利要求7所述注射劑的方法，其特征在于，包括以下步驟其中，取80 %水量配制成O. OOlmol/L鹽酸溶液，加入氨基葡萄糖或其藥學(xué)上可接受的鹽并在50-60°C下攪拌使其完全溶解，再加入O. 02%的活性炭，在70-80°C下攪拌15 30min，脫炭后，再往溶液中加入O. 01%的活性炭和處方量的利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，在40_50°C下攪拌10 15min,脫炭,經(jīng)O. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜過濾至澄清,藥液在冷卻至15-25 °C時加水至足量，然后將溶液pH值調(diào)至4. 5-4. 8，按照2ml灌封，最后在121°C下滅菌15_20min。
9.一種制備以上權(quán)利要求8所述注射劑的方法，其特征在于，包括以下步驟其中，取80%水量配制成O. 001mol/L鹽酸溶液，加入硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽并在55°C下攪拌使其完全溶解，再加入0. 02 %的活性炭，在75°C下攪拌20min，脫炭后，再往溶液中加入0. 01 %的活性炭和處方量的鹽酸利多卡因，在45°C下攪拌lOmin，脫炭，經(jīng)0. 45 μ m、0.22 μ m微孔濾膜過濾至澄清，藥液在冷卻至20°C時加水至足量，然后將溶液pH值調(diào)至4.6,按照2ml灌封,最后在121°C下滅菌17min。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項所述的含有氨基葡萄糖的組合物的含量檢測方法，其特征在于包括以下測定方法 I)氨基葡萄糖的含量測定方法 色譜條件色譜柱Hypersil ODS柱,柱溫室溫,檢測波長340nm,流動相以乙酸鈉水溶液甲醇=900 :100作為流動相，所述乙酸鈉水溶液按下述方法制得6. 80g三水合乙酸鈉，加入700 ml水使溶解，用醋酸調(diào)pH至5. 9，加水至1000ml，搖勻； 對照液的配制精密稱取鹽酸氨基葡萄糖對照品適量，加水制成lmg/ml的溶液，作為對照品溶液； 供試液的配制精密量取本品適量，置量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試液， 衍生化試劑稱取50mg鄰苯二甲醒置14ml聚丙烯試管中，加入I. 25ml無水甲醇使溶解，再加入3-巰丙酸50 μ I和O. 2Μ硼酸鹽緩沖液11. 2ml，緩慢混勻，置暗處放置30分鐘， 衍生化方法取O. 2mol/L的硼酸鹽緩沖液400 μ I，置一小瓶中，加入100 μ I衍生化試劑和100 μ I對照液或供試液，混合，衍生化I分鐘后進樣，以β -異構(gòu)體的峰面積計算鹽酸氨基糖的標示含量； 2)利多卡因的含量測定，色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸緩沖液乙腈=50 50,并用磷酸調(diào)pH至8. O為流動相；檢測波長為254nm，柱溫為30°C，流速為1.0 ml/min，理論板數(shù)按利多卡因峰計算不低于2000，精密量取本品適量，置量瓶中，加2mol/L NaOH溶液調(diào)pH至中性，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 μ I注入液相色譜儀；另取鹽酸利多卡因?qū)φ掌?，精密稱定，置量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，同法測定。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項所述的含有氨基葡萄糖的組合物有關(guān)物質(zhì)的含量檢測方法，其特征在于包括以下測定方法 1)5-羥甲基糠醛的含量測定 色譜條件色譜柱Alltima C8柱；柱溫30°C，檢測波長284nm，進樣量 20 μ I ;以甲醇7jC =5 :95為流動相， 供試液的配制精密量取本品適量，置量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試液； 對照液的配制精密稱取5-羥甲基糠醛適量，加流動相定量稀釋至刻度，作為5-羥甲基糠醛對照溶液； 取供試液及對照液各20 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至5-羥甲基糠醛峰保留時間的3. O倍，供試品溶液的色譜圖中與5-羥甲基糠醛峰保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照溶液主峰面積O. 1%，其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積O. 1%，總雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的10倍； 2)N-乙酰-D氨基葡萄糖的含量測定 色譜柱=Shodex Suger SHlOll色譜柱，柱溫:50°C，檢測波長:202nm，流動相為O. 006mol/L H2S04 溶液； 供試液的配制精密量取本品適量，置量瓶中，加流動相適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液； 對照液的配制另取N-乙酰-D氨基葡萄糖適量，加流動相適量使溶解并稀釋至刻度； 分別吸取對照溶液和供試品溶液各20 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，供試品溶液色譜圖中如有N-乙酰-D氨基葡萄糖，不得大于N-乙酰-D氨基葡萄糖峰面積O. 1% ； 3)2，6-二甲基苯胺的含量測定方法 色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸緩沖液乙腈=50 :50，并用磷酸調(diào)pH至8. O為流動相；檢測波長為254nm，柱溫為30°C，流速為I. O ml/min, 供試液的配制精密量取本品適量，置量瓶中，用2mol/L NaOH溶液調(diào)pH至中性后加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試液； 對照液的配制另取2，6_ 二甲基苯胺對照品，精密稱定，加流動相并稀釋制成對照品溶液； 供試品溶液的色譜圖中與2，6_ 二甲基苯胺保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照品溶液主峰面積的O. 04%。
全文摘要
本發(fā)明的含有氨基葡萄糖的組合物，其活性成分為氨基葡萄糖或其藥學(xué)上可接受的鹽和利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明的組合物可以制備成注射劑，優(yōu)選為注射液，更優(yōu)選小容量注射劑。所述注射液進一步包含抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑和堿性溶媒。本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)氨基葡萄糖的凍干制劑的凍干時間長、耗能高、不利于生產(chǎn)，且同一批次的凍干制劑在形態(tài)及復(fù)溶性存在較大差異的缺陷。實現(xiàn)了對注射液穩(wěn)定性和相關(guān)物質(zhì)的控制，減少了降解產(chǎn)物帶來的副作用，從而達到注射液安全性、穩(wěn)定性的要求。因此，本發(fā)明所提供的氨基葡萄糖注射液能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)，并且可以安全、可靠地應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。
文檔編號A61K9/08GK102961389SQ201210492708
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者任金山, 俞嘉林, 權(quán)曉丹, 叢艷, 張瑾, 鄒愛峰, 吳晶晶 申請人:任金山, 俞嘉林