專利名稱：藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合(產(chǎn)品)，其包含用于同時、單獨或相繼使用的(a)催化磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/哺乳動物雷帕霉素靶(mTOR)抑制劑化合物，其為式(I)的咪唑并喹啉衍生物，及(b)至少一種異位(allosteric)mTOR抑制劑化合物、及任選至少一種藥學(xué)上可接受的載體；及此組合在增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依賴性增殖性疾病治療中的用途；包含此組合的藥物組合物；此組合用于制備用于治療增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依賴性增殖性疾病的藥劑的用途；治療有需要的個體、尤其人類的方法；及包含此組合作為同時、單獨或相繼使用的組合制劑的商業(yè)包裝或產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
在哺乳動物細胞中，雷帕霉素靶(mTOR)激酶以多蛋白復(fù)合體(描述為mTORCl復(fù)合體或mT0RC2復(fù)合體)形式存在，其感知營養(yǎng)物及能量的利用率并整合來自生長因子及脅迫信號傳導(dǎo)的輸入。mTORCl復(fù)合體對異位mTOR抑制劑化合物(例如雷帕霉素)敏感；其由mT0R、G β L及mTOR的調(diào)控相關(guān)蛋白(raptor)組成；并結(jié)合至肽基脯氨酰異構(gòu)酶FKBP12蛋白(FK506-結(jié)合蛋白lA，12kDa)。相反，mT0RC2復(fù)合體由mT0R、G β L及mTOR的雷帕霉素不敏感伴侶蛋白(rictor)組成且在活體外不結(jié)合至FKBP12蛋白。已證實mTORCl復(fù)合體參與蛋白翻譯控制，其作為生長因子及營養(yǎng)物敏感裝置作業(yè)用于生長及增殖調(diào)控。mTORCl經(jīng)由兩個關(guān)鍵下游基質(zhì)調(diào)控蛋白翻譯:S6激酶，其依次磷酸化核糖體蛋白S6 ;及真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白I (4EBP1)，其在調(diào)節(jié)eIF4E調(diào)控的帽依賴型翻譯(cap-dependent translation)中發(fā)揮重要作用。mTORCl復(fù)合體調(diào)控細胞生長對細胞的能量及營養(yǎng)物內(nèi)穩(wěn)態(tài)，且mTORCl復(fù)合體在多種人類癌癥中普遍失調(diào)。mT0RC2的功能涉及經(jīng)由使Akt磷酸化來調(diào)控細胞存活(Sarbassov等人，Science, 2005,307:1098-1101)及調(diào)節(jié)肌 動蛋白細胞骨架動力學(xué)(Jacinto等人，Nat.Cell.Biol.,2004,6:1122-1128)。mTORCl復(fù)合體對異位mTOR抑制劑化合物(例如雷帕霉素及其衍生物)敏感大部分由于異位mTOR抑制劑化合物的作用模式，該作用模式涉及與FKBP12形成細胞內(nèi)復(fù)合體并結(jié)合至mTOR的FKBP12-雷帕霉素結(jié)合(FRB)結(jié)構(gòu)域(Choi等人，Science，1996，273:239-242)。此導(dǎo)致mTORCl的構(gòu)象變化，據(jù)信該構(gòu)象變化可改變并弱化與其支架蛋白raptor的相互作用，進而阻礙諸如S6K1等基質(zhì)接近mTOR及磷酸化(Hara等人,Cell, 2002,110(2):177-89 ;Kim 等人，Cell,2002,110(2):163-75 ；0shiro 等人，Genes Cells, 2004,9(4):359-66)。雷帕霉素及諸如RAD001或CC1-779等雷帕霉素類似物(rapalogue)因可抑制與良性及惡性增殖病癥二者相關(guān)的mTOR超活化已獲得臨床相關(guān)性(Dancey，NatureReviews Clinical Oncology,2010，7:209-219 ;Hidalgo 及 Rowinsky， Oncogene,2000，19:6680-6686)。依維莫司(Everolimus) (A fin Itor"'')是經(jīng)FDA批準用于治療晚期腎癌的藥物且在腫瘤學(xué)中的一些其他III期臨床試驗中仍處于研究中。先前臨床研究已證實依維莫司能夠同時在活體外及活體內(nèi)抑制多種腫瘤細胞系的增殖，此大概藉由抑制雷帕霉素敏感mTORCl功能所致。作為雷帕霉素的衍生物，依維莫司可高效抑制mTORCl功能的一部分，即S6激酶S6K及下游S6K基質(zhì)S6的異位mTOR抑制劑化合物。然而，依維莫司及其他雷帕霉素類似物對4EBP1 (T37/46)中的主要磷酸化事件幾乎沒有或沒有抑制作用，Hsieh等人，CancerCell, 17(3):249-261(2010)最近已證明其在腫瘤發(fā)生及維持中是關(guān)鍵驅(qū)動。且諸如依維莫司及其他雷帕霉素類似物等異位mTOR抑制劑化合物對mT0RC2路徑或其產(chǎn)生的Akt信號傳導(dǎo)活化幾乎沒有或沒有抑制作用。相反，已發(fā)現(xiàn)催化ATP-競爭性mTOR抑制劑化合物直接靶向mTOR激酶結(jié)構(gòu)域并靶向 mTORCl 及 mT0RC2 二者(Feldman 等人，PLoS Biology, 2009, 7 (2):el000038 ；Garcia-Martinez 等人，Biochem.J.，2009,421 (第 I 部分):29-42 ；Thoreen 等人，J.Biol.Chem.，2009，284:8023-8032 ;Yu 等人，Cancer Res.，2009，69:6232)。此等化合物是比該等異位mTOR抑制劑化合物(例如雷帕霉素)更有效的mTORCl抑制劑，此乃因其調(diào)節(jié)抗雷帕霉素mTORCl輸出，例如4EBP1-T37/46磷酸化及帽依賴型翻譯。特定咪唑并喹啉衍生物及其制備已闡述于W02006/122806中且包括式(I)化合物
權(quán)利要求
1.一種藥物組合，其包含:a)式(I)化合物
2.如權(quán)利要求1的藥物組合，其中該式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)及其單甲苯磺酸鹽。
3.如權(quán)利要求1的藥物組合，其中該式(I)化合物是8-(6-甲氧基-卩比啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉_2_酮(化合物B)。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項的藥物組合，其中該變構(gòu)mTOR抑制劑化合物選自RAD雷帕霉素(西羅莫司)及其衍生物/類似物，例如依維莫司(或RAD001) ;CC1-779及地弗羅莫司(AP-23573/MK-8669)。
5.如權(quán)利要求4的藥物組合，其中該變構(gòu)mTOR抑制劑化合物是依維莫司(RADOOl)，其是以每日劑量介于約0.0OlnM至約17.8nM之間或約8.5X 1(Γ12摩爾/kg至約1.5X 1(Γ7摩爾/kg之間、或約0.00056mg/個體至約IOmg/個體之間的量給予有需要的個體。
6.如權(quán)利要求1的藥物組合，其中該增殖性疾病是mTOR激酶依賴性增殖性疾病。
7.如權(quán)利要求1的藥物組合，其中該增殖性疾病是良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、子宮內(nèi)膜癌、非霍奇金氏B細胞淋巴瘤、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤，或胃腸胃癌，尤其結(jié)腸癌或結(jié)直腸腺瘤，或頭頸部腫瘤，表皮增殖過度、牛皮癬、前列腺肥大、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、贅瘤、上皮特性贅瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
8.藥物組合的用途，該藥物組合包含:a)式(I)化合物
9.如權(quán)利要求8的用途，其中該式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)及其單甲苯磺酸鹽。
10.如權(quán)利要求8的用途，其中該式(I)化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉_2_酮。
11.如權(quán)利要求8、9或10中任一項的用途，其中該mTOR抑制劑選自RAD雷帕霉素(西羅莫司)及其衍生物/類似物，例如依維莫司(或RAD001) ;CC1-779及地弗羅莫司(AP-23573/MK-8669)。
12.如權(quán)利要求8的用途，其中該變構(gòu)mTOR抑制劑化合物是依維莫司(RAD001)，其是以每日劑量介于約0.0OlnM至約17.8nM之間或約8.5Χ1(Γ12摩爾/kg至約1.5Χ1(Γ7摩爾/kg之間、或約0.00056mg/個體至約IOmg/個體之間的量給予有需要的個體。
13.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1、2、3、4或5中任一項的藥物組合。
14.一種藥物組合，其包含2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)，及選自下組的mTOR抑制劑:RAD雷帕霉素(西羅莫司)及其衍生物/類似物，例如依維莫司(或RAD001) ;CCI_779及地弗羅莫司(AP-23573/MK-8669)，其中該等活性成份在各情形下以游離形式或以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，及任選至少一種藥學(xué)上可接受的載體，同時、單獨或相繼使用，用于治療例如良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、子宮內(nèi)膜癌、非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤，或胃腸胃癌，尤其結(jié)腸癌或結(jié)直腸腺瘤，或頭頸部腫瘤，表皮增殖過度、牛皮癬、前列腺肥大、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、贅瘤、上皮特性贅瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病，其中化合物A是以每日劑量介于約InM至約IOOnM之間或約9.5Χ1(Γ8至約9.5 X 10_6摩爾/kg之間或約3mg/個體至約315mg/個體之間的量給予有需要的個體。
15.如權(quán)利要求13的藥物組合，其中該變構(gòu)mTOR抑制劑化合物是依維莫司(RAD001)，其是以每日劑量介于約0.0OlnM至約17`.8nM之間或約8.5Χ1(Γ12摩爾/kg至約1.5X10〃摩爾/kg之間、或約0.00056mg/個體至約IOmg/個體之間的量給予有需要的個體。
16.一種提高對雷帕霉素靶點(mTOR)激酶依賴性增殖性疾病的治療功效的方法，其包含向有需要的個體給予包含式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或水合物或溶劑合物，及至少一種變構(gòu)mTOR抑制劑化合物的組合，其中該式(I)化合物是以每日劑量介于約InM至約IOOnM之間或約9.5X 1(Γ8至約9.5Χ 1(Γ6摩爾/kg之間或約3mg/個體至約315mg/個體之間的量給予有需要的個體。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合，其包含(a)mTOR催化抑制劑，例如催化磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)及mTOR抑制劑化合物，其為咪唑并喹啉衍生物，及(b)至少一種變構(gòu)mTOR抑制劑化合物，及任選至少一種藥學(xué)上可接受的載體，同時、單獨或相繼使用，特別用于治療哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)激酶依賴性增殖性疾??；及此組合在治療mTOR激酶依賴性增殖性疾病中的用途；包含此組合的藥物組合物；此組合用于制備用于治療增殖性疾病的藥劑中的用途；包含此組合作為同時、單獨或相繼使用的聯(lián)合制劑的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；及治療溫血動物、尤其人類的方法。
文檔編號A61P35/00GK103153305SQ201180048544
公開日2013年6月12日 申請日期2011年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月4日
發(fā)明者Y·陳, X·黃, L·墨菲, B·尼費勒 申請人:諾華有限公司