專利名稱：紫杉烷類的注射藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗癌劑紫杉醇和多烯紫杉醇及其衍生物和透明質(zhì)酸的組合物組成的具有靶向性的注射用藥物制劑。
背景技術(shù)：
紫杉醇和多烯紫杉醇是目前臨床使用最有效的紫杉烷類抗癌劑。它們是七十年代從紅豆杉或其種屬的樹皮或針葉中分離得到的天然或半合成產(chǎn)物。隨后發(fā)現(xiàn)這是一類具有特殊作用機(jī)理的抗腫瘤劑。
紫杉醇和多烯紫杉醇等紫杉烷類藥物的主要作用機(jī)制是促進(jìn)微管聚合，減慢微管的解聚速度，達(dá)到阻止細(xì)胞分裂的效果。微管是由微管蛋白聚合而成。微管蛋白則是α由和β兩個多肽亞單位所組成的分子量為10萬kDa的蛋白質(zhì)。在微管蛋白的聚合作用和微管的解聚作用之間存在動態(tài)平衡。紫杉醇和多烯紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延緩微管的解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性的微管束，從而破壞細(xì)胞的有絲分裂和細(xì)胞增殖，達(dá)到抗腫瘤的目的。由于其獨(dú)特的機(jī)理，它對許多產(chǎn)生耐藥的實(shí)體瘤具有治療作用。
盡管，紫杉醇和多烯紫杉醇具有良好的抗腫瘤作用，但由于其水溶性太低(約10ug/ml)，無法制備成靜脈給藥的水基注射液。目前，在臨床上使用的紫杉醇制劑是以Cremaphor為基本溶劑、乙醇作為共溶劑配置的注射劑。該類制劑最大的副作用是嚴(yán)重的過敏反應(yīng)如面紅、心跳過速、呼吸困難、皮疹等，據(jù)認(rèn)為主要是由Cremaphor引起的；而多烯紫杉醇所用溶劑為土溫-80(聚山梨醇酯-80)，該制劑同樣可引起過敏反應(yīng)。為減少上述藥物的毒副作用，我們發(fā)現(xiàn)了具有靶向作用的高分子載體透明質(zhì)酸，由其與紫杉烷類抗癌藥物進(jìn)行組合，可以促使藥物直接富積到癌細(xì)胞周圍，使得腫瘤組織的藥物濃度明顯提高，并抑制了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。從而，既減少了藥物對全身的毒性，又提高了療效。
透明質(zhì)酸是體內(nèi)存在的一類多糖，它具有潤滑關(guān)節(jié)，保持水分，緩解沖擊的作用，主要存在于關(guān)節(jié)腔和眼玻璃體及細(xì)胞間質(zhì)中。由于其粘度很大一般用于關(guān)節(jié)炎癥、眼科用藥、緩釋給藥和定位注射給藥。最近的文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)表明不同分子量的透明質(zhì)酸在抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起到了不同的作用。由于在癌細(xì)胞的表面有大量的HA特異性受體，所以，用外界注射以一定分子量的HA為基質(zhì)的抗癌藥可以達(dá)到靶向和抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用，增加療效、降低毒副作用。由于HA的分子量較大，其溶解速度很慢，需要12小時才能溶解，給注射制劑帶來很大困難。關(guān)鍵是如何使制劑中的HA在幾分鐘之內(nèi)與藥物一起溶解，并在生理鹽水和/或5％的葡萄糖和/或林格溶液中穩(wěn)定放置48小時，適合注射給藥的要求。為此我們發(fā)現(xiàn)利用透明質(zhì)酸的組合物可以達(dá)到此目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可快速溶解的含HA的紫杉烷類的注射藥制劑，該藥物制劑具有良好靶向性，比現(xiàn)有制劑對人體毒性小。
本發(fā)明藥制劑是由下列化合物及其用量組成。在使用前用生理鹽水或葡萄糖溶液或林格溶液進(jìn)行稀釋后即可。
紫杉醇或多烯紫杉醇10-200mg乙醇 10-100ml透明質(zhì)酸 200mg-3.0g葡萄糖或甘露醇200mg-30.0g丙二醇200-1000mg檸檬酸或碳酸氫鈉 1-20mgCremophor EL或土溫-80或HS-15 0-25.0g本發(fā)明的制劑含有透明質(zhì)酸提高了制劑的靶向作用，使藥物積聚在癌細(xì)胞周圍，增加了藥物在病變組織的濃度，提高了治療效果，減少了全身的毒副作用；藥劑中含有葡萄糖或甘露醇和丙二醇可加快了制劑的溶解速度，適用于注射。
具體實(shí)施例方式
權(quán)利要求
1.一種紫杉烷類的注射藥制劑，其特征在于由下列化合物及用量組成紫杉醇或多烯紫杉醇 10-200mg乙醇 10-100ml透明 200mg-3.0g葡萄糖或甘露醇 200mg-30.0g丙二醇200-1000mg檸檬酸或碳酸氫鈉 1-20mgCremophor EL或土溫-80或HS-15 0-25.0g
2.按權(quán)利要求1所述的紫杉烷類的注射藥制劑，其特征在于紫杉烷∶透明質(zhì)酸為1∶5-10(w/w)透明質(zhì)酸∶丙二醇∶葡萄糖或甘露醇為1∶1-3∶5-10(w/w)
全文摘要
本發(fā)明公開了一種紫杉烷類的注射藥制劑。該藥物制劑主要包括紫杉醇或多烯紫杉醇，載體透明質(zhì)酸、稀釋劑葡萄糖或甘露醇以及其它成分如丙二醇、乙醇和非離子表面活性劑組成。本發(fā)明的制劑優(yōu)點(diǎn)是具有靶向作用，使藥物積聚在癌細(xì)胞周圍，增加了藥物在病變組織的濃度，提高了治療效果，減少了全身的毒副作用。
文檔編號A61K31/337GK1421201SQ0215547
公開日2003年6月4日 申請日期2002年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月16日
發(fā)明者元英進(jìn), 殷殿書, 蘇偉超, 高世英 申請人:天津大學(xué)