專(zhuān)利名稱(chēng)：新的抗高血壓化學(xué)實(shí)體(tmep)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
高血壓是當(dāng)今世界上發(fā)病率最高的疾病之一，我國(guó)高血壓患者人數(shù)已達(dá)1.1億，高血壓的發(fā)病率從1958年5.11％上升到1991年的11.88％，近年來(lái)還在不斷上升，以每年300多萬(wàn)新患者的速度增加，專(zhuān)家預(yù)測(cè)高血壓的發(fā)病率短期內(nèi)不會(huì)下降，高血壓又是引起腦卒中、冠心病、腎功能不全的重要危險(xiǎn)因素，防治高血壓是維護(hù)人類(lèi)健康的重要舉措，因此高血壓臨床用藥需求量很大，市場(chǎng)前景看好。
現(xiàn)有抗高血壓藥物的品種有中樞性降壓藥(如可樂(lè)定)、鈣拮抗劑(如硝苯地平)、利尿降壓藥(如雙氫氯噻嗪)，β-腎上腺受體阻滯劑(如心得安)，α-腎上腺素受體阻滯劑(如多沙唑嗪)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)(如依拉普利)，血管緊張素II受體(AT1)拮抗劑(如伊貝沙坦)，兼有擴(kuò)張血管作用的β-受體阻滯劑(如Carvedilol)等。其中兼有α受體阻斷作用的β受體阻斷劑，在高血壓的治療中顯現(xiàn)出極大的優(yōu)勢(shì)，這種藥物在阻斷β受體的同時(shí)，舒張血管，協(xié)同阻斷α受體，這種協(xié)同作用有效地提高了藥物抗高血壓的效果。
本發(fā)明所涉及的新的化學(xué)實(shí)體就屬于這類(lèi)藥物，(±)1-(萘滿(mǎn)酮-5-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙胺基]-2-丙醇(英文名稱(chēng)(±)1-(tetrelon-5-yloxy)-3-(2-methoxyphenoxy)-ethamino)-propan-2-ol簡(jiǎn)稱(chēng)TMEP)。
背景技術(shù)：
美國(guó)專(zhuān)利(US 4503067)報(bào)導(dǎo)了這類(lèi)化合物，其中卡維地洛爾(Carvedilol)已成為藥物應(yīng)用于臨床，是美國(guó)2003年度最暢銷(xiāo)的200種藥物中的一種。其商品名為Coreg(GlaxoSmithkline生產(chǎn))，年銷(xiāo)售額超過(guò)6.0億美元。
本發(fā)明所涉及的化學(xué)實(shí)體TMEP，是根據(jù)藥物化學(xué)的拼合原理，由β-受體阻斷劑的母環(huán)與α-受體阻斷劑的側(cè)鏈經(jīng)2-羥基-1.3-亞丙基連接而成的新化合物，而且藥效學(xué)試驗(yàn)表明TMEP較卡維地洛爾(Carvedilol)降壓作用強(qiáng)，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間短。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以5-羥基萘滿(mǎn)酮(2)為起始原料，與環(huán)氧氯丙烷(3)經(jīng)威廉姆遜反應(yīng)生成環(huán)醚(4a)和氯代醇(4b)，它們?cè)倥c鄰甲氧基苯氧乙胺(5)經(jīng)烷基化反應(yīng)或縮合反應(yīng)得到新化學(xué)實(shí)體TMEP(1)。(2)由1.5-二羥基萘(6)經(jīng)催化氫化制備，(3)、(6)從化學(xué)試劑公司購(gòu)得；2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(5)，參考中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2003、34；(11)548彭震云等報(bào)導(dǎo)的方法制備。
化學(xué)反應(yīng)式如下
具體實(shí)施例方式實(shí)施例11，5-二羥基-萘滿(mǎn)酮(2)的制備取80g(0.5mol)1.5-二羥基-萘(6)，20g(0.5mol)氫氧化鈉，600ml H2O置氫化反應(yīng)釜中，加熱至60℃，攪拌使固體溶解，加入由40g鋁鎳合金制成的約20g Renney Ni，密閉氫化釜，用氫氣置換釜中的空氣三次，升溫至70℃～80℃，開(kāi)動(dòng)機(jī)械攪拌，開(kāi)啟氫氣計(jì)量系統(tǒng)活塞，進(jìn)行常壓氫化，待吸收氫氣11.2升(0.5mol)后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用布氏漏斗過(guò)濾，除去催化劑活性Ni(易燃！必須妥善處理.)，濾液用鹽酸酸化至pH1～2，折出5-羥基-萘滿(mǎn)酮(2)，過(guò)濾，用水洗滌沉淀，盡量抽干，用無(wú)水乙醇溶解，加少量活性碳脫色精制得產(chǎn)品42g，白色針狀結(jié)晶，mp209℃～211℃，收率52％。
實(shí)施例25-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-萘滿(mǎn)酮(4a)和5-(3-氯-2-羥基丙氧基)-萘滿(mǎn)酮(4b)的制備置2.56g(0.064mol)氫氧化鈉于反應(yīng)瓶中，用6～7ml水溶解，再加入10.4g(0.064mol)5-羥基-萘滿(mǎn)酮(2)攪拌溶解后，用50ml乙醇稀釋?zhuān)詈蠹尤?8.0g(0.2mole)環(huán)氧氯丙烷(3)于20～25℃攪拌20小時(shí)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)終點(diǎn)，即原料斑點(diǎn)消失(SiliCa geL 60F254，展開(kāi)劑為EtOAC∶MeOH＝4∶1)，減壓揮發(fā)乙醇、水和過(guò)量的環(huán)氧氯丙烷，剩余物用30ml二氯甲烷溶解，用10ml水洗滌有機(jī)相，分離出有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，揮發(fā)二氯甲烷即得4a和4b的混合物，不須分離純化直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例31-(萘滿(mǎn)酮-5-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙胺基]-2-丙醇(1)(TMEP)的制備取13.2g(0.064mol)2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺鹽酸鹽(5)，用10ml水溶解后，用飽和氫氧化鈉調(diào)pH至10～12，再以20ml二氯甲烷萃取游離胺二次(20ml×2)合并萃取液，揮發(fā)二氯甲烷后，用40ml乙醇溶解并加入至4a、4b的混合物中，水浴加熱，回流，攪拌，反應(yīng)15～20小時(shí)，HPLC跟蹤至反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)。即4a和4b色譜峰消失，(柱ODS，5μm，流動(dòng)相MeOH∶H2O＝7∶3，檢測(cè)波長(zhǎng)為＝254nm)，揮發(fā)乙醇后，加入水20ml，用6M鹽酸酸化至pH1～2，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物TMEP(1)2次(20ml×2)，分出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，揮發(fā)二氯甲烷至干，殘余物用無(wú)水乙醇加熱溶解，加適量活性碳脫色，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至室溫后，置冰箱0℃～5℃過(guò)夜，析出白色針狀結(jié)晶TMEP(1)4.7g，母液濃縮，再折出結(jié)晶0.2g，收率19.8％(以5-羥基萘滿(mǎn)酮計(jì))，m.p141℃～143℃。
收率19.8％(以5-羥基萘滿(mǎn)酮計(jì))元素分析分子式C22H27NO5 分子量385.5

光譜數(shù)據(jù)Ms(FAB)準(zhǔn)分子離子峰(M++1)3861HNMR62.8-3.1(環(huán)己烯酮飽和質(zhì)子，6H)4.0(-OCH3，3H)4.3-4.5(-OCH2×2，4H)4.6(-CH-，1H)7.2～7.8(芳H，7H)IRv 3444.0cm-1(OH)3325.0cm-1(NH)3027.0cm-1(芳H)2952.0cm-1(-CH3)2846.0cm-1(-CH2-)1599.1507.1459cm-1(芳環(huán)骨架)1688.1cm-1(＞c＝O)1258cm-1(-C-O)實(shí)施例4藥理實(shí)驗(yàn)(1)對(duì)麻醉家兔血壓的降壓作用靜脈注射TMEP0.7和1.0mg/kg后，家兔的心率分別降低19.4％和28.4％，血壓降低值分別為(2.85±0.50)和(3.45±0.96)kPa，表明其效應(yīng)與劑量相關(guān)。
(2)對(duì)麻醉大鼠的降壓作用經(jīng)十二指腸給予大鼠不同劑量的TMEP(0.15、0.30、0.60mg/kg)，5～10min后血壓開(kāi)始降低，30～60min作用最強(qiáng)，給藥后心率減慢，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，降壓程度和持續(xù)時(shí)間與劑量相關(guān)，三種劑量TMEP給藥后60min時(shí)的血壓降低依次為(1.09±0.59)、(3.32±0.27)和(5.54±1.17)kPa，血壓下降百分率分別達(dá)到6.4％、18.7％和31.7％，低劑量組于給藥1h后血壓逐漸恢復(fù)，中、高劑量組降壓作用持續(xù)2h以上，與生理鹽水陰性對(duì)照組比較有顯著差異(P＜0.01)。
(3)對(duì)清醒腎性高血壓大鼠的降壓作用大鼠的腎動(dòng)脈結(jié)扎后血壓持續(xù)升高，至第4周后趨于穩(wěn)定，30天后血壓變化波動(dòng)很小，給予TMEP0.8、1.6和3.2mg/kg后，降壓作用于1h達(dá)高峰，陽(yáng)性對(duì)照組5mg/kg卡維地洛降壓高峰時(shí)間為第3h，各給藥組與給藥前比較有顯著性差異(P＜0.05)，其中降低舒張壓的作用比降低收縮壓的作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間也比降低收縮壓的時(shí)間長(zhǎng)，給藥24h后血壓恢復(fù)至給藥前水平，血壓降低的同時(shí)，平均心率稍減慢，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。溶劑對(duì)照組的給藥前后血壓無(wú)明顯改變。
本實(shí)驗(yàn)表明靜脈注射或消化道給予小劑量TMEP即顯示較強(qiáng)的降壓效應(yīng)，且經(jīng)消化道給藥起效快，表明其在消化道吸收良好；對(duì)清醒腎性高血壓大鼠血壓降低的有效劑量低于卡維地洛；降舒張壓的作用強(qiáng)于收縮壓，與陽(yáng)性對(duì)照藥物卡維洛爾作用特點(diǎn)相似；降壓時(shí)對(duì)心率的影響不大，此特點(diǎn)可能更適合于以外周阻力增高為主的原發(fā)性高血壓的穩(wěn)定期。
權(quán)利要求
(±)1-(萘滿(mǎn)酮-5-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙胺基]-2-丙醇(英文名稱(chēng)(±)1-(tetrelon-5-yloxy)-3-(2-methoxyphenoxy)-ethamino)-propan-2-ol.簡(jiǎn)稱(chēng)TMEP.)1 本發(fā)明所涉及新的抗高血壓化學(xué)實(shí)體(TMEP)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2 本化合物的消旋體及用化學(xué)分拆或不對(duì)稱(chēng)合成所得的光學(xué)活性R型、S型異物體；
3 本化合物的化學(xué)合成工藝以5-羥基-萘滿(mǎn)酮(2)為原料與過(guò)量環(huán)氧氯丙烷(含光學(xué)活性環(huán)氧氯丙烷)(3)，經(jīng)威廉娒遜醚化反應(yīng)，得中間體環(huán)氧化物4a和氯化物4b，在乙醇中，于80℃，它們?cè)倥c2-(2-甲氧基苯氧基)-乙胺(5)按1∶I~1.5摩爾反應(yīng)得最終產(chǎn)品TMEP，即(±)1-(萘滿(mǎn)酮-5-氧基)-3-[2-(2-甲氧基)]乙胺基-2-丙醇(1)。
4 1.5-二羥基萘(6)與等摩爾氫氧化鈉，用活性鏶催化，常溫常壓等摩爾吸氫制備起始原料5-羥基萘滿(mǎn)酮(2)。
5 根據(jù)權(quán)利要求(1.2)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成的各種劑型用于阻斷β-、α-腎上腺受體及在抗高血壓.抗心力衰竭中的應(yīng)用)。
全文摘要
(±)1－(萘滿(mǎn)酮－5－氧基)－3－[2－(2－甲氧基苯氧基)－乙胺基]－2－丙醇(英文名稱(chēng)(±)1－(tetrelon－5－yloxy)－3－(2－methoxyphenoxy)－ethamino)－propan－2－ol.簡(jiǎn)稱(chēng)TMEP.)其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為發(fā)明所涉及的化學(xué)實(shí)體TMEP，是根據(jù)藥物化學(xué)的拼合原理，由β－受體阻斷劑的母環(huán)與α－受體阻斷劑的側(cè)鏈經(jīng)2－羥基－1.3－亞丙基連接而成的新化合物，其技術(shù)路線(xiàn)為以5－羥基萘滿(mǎn)酮(2)為起始原料，與環(huán)氧氯丙烷(3)經(jīng)威廉姆遜反應(yīng)生成環(huán)氧醚(文檔編號(hào)A61P9/12GK1676513SQ20051005325
公開(kāi)日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日
發(fā)明者田世雄, 田虹, 廖志紅, 戴康, 裘軍, 周燕, 劉華 申請(qǐng)人:田世雄