專利名稱：Ccr2的4-取代-環(huán)己基氨基-4-哌啶基-乙酰胺拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代-環(huán)己基氨基-4-哌啶基-乙酰胺化合物、其藥物組合物和使用方法，所述4-取代-環(huán)己基-4-哌啶基-乙酰胺化合物為趨化性細胞因子受體2 (CCR2)的拮抗劑。本發(fā)明的化合物對于預防、治療或改善CCR2介導的綜合征、病癥或疾病是有用的。
背景技術(shù)：
CCR2是GPCR受體家族的成員(統(tǒng)稱為趨化因子受體)，由單核細胞和記憶性T-淋巴細胞表達。CCR2信號級聯(lián)放大涉及磷脂酶(ΡΙΧβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂類激酶(ΡΙ-3激酶)的激活。趨化性細胞因子(即趨化因子)是相對較小的蛋白質(zhì)(8-10kD)，其刺激細胞的遷移。根據(jù)第一個高度保守的半胱氨酸和第二個高度保守的半胱氨酸之間的氨基酸殘基數(shù)將趨化因子家族分成四個亞族。單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)是CC趨化因子亞族(其中CC表示第一個半胱氨酸和第二個半胱氨酸相鄰的亞族)的成員，并且與細胞表面趨化因子受體2 (CCR2)結(jié)合。MCP-1是強效的趨化因子，其在結(jié)合至CCR2后可介導單核細胞和淋巴細胞向炎癥位點遷移(即趨化性)。MCP-1還由心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、軟骨細胞、平滑肌細胞、腎小球膜細胞、肺泡細胞、T-淋巴細胞、巨噬細胞等表達。在單核細胞進入炎性組織并分化成巨噬細胞后，單核細胞分化提供數(shù)種促炎性調(diào)節(jié)劑的第二來源，所述調(diào)節(jié)劑包括腫瘤 壞死因子-α (TNF-α)、白介素-1 (IL-1)、IL_8(CXC趨化因子亞族的成員，其中CXC表示在第一個半胱氨酸和第二個半胱氨酸之間的一個氨基酸殘基)、IL_12、花生四烯酸代謝物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基質(zhì)金屬蛋白酶和補體成分。慢性炎性疾病的動物模型研究已證明通過拮抗劑抑制MCP-1和CCR2之間的結(jié)合抑制了炎性應答。MCP-1和CCR2之間的相互作用已牽涉于(見Rollins B J, Monocytechemoattractant proteinI:a potential regulator of monocyte recruitment ininflammatory disease (單核細胞趨化蛋白質(zhì)1:炎性疾病中單核細胞募集的潛在調(diào)節(jié)子)，Mol.Med.Today《當今分子醫(yī)學》、1996、2,第 198 頁；和 Dawson J 等人，Targetingmonocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease (疾病中革巴向單核細胞趨化蛋白質(zhì)-1信號發(fā)送)Expert Opin Ther.Targets《治療祀標專家評論》,2003, 7 (I),第35-48頁)炎性疾病病理例如牛皮癬、葡萄膜炎、動脈粥樣硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、腎炎、器官同種異體移植物排斥、纖維化肺、腎功能不全、II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性微血管病、肺結(jié)核、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌病、白內(nèi)障手術(shù)后炎癥、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齒齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狹窄、再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實體瘤和癌癥、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病，以及膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。單核細胞遷移由MCP-1拮抗劑(MCP-1的抗體或可溶性失活片段)抑制，其已顯示出抑制關(guān)節(jié)炎、哮喘和葡萄膜炎的發(fā)展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均已證明顯著減少了單核細胞向炎性病變處的浸潤。此外，這種KO小鼠可抵抗實驗性變應性腦脊髓炎(EAE，一種人MS模型)、蟑螂過敏原誘導的哮喘、動脈硬化癥和葡萄膜炎的發(fā)展。類風濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩氏病患者在用TNF-α拮抗劑(例如單克隆抗體和可溶性受體)以與MCP-1表達及浸潤性巨噬細胞數(shù)量減少相關(guān)的劑量治療期間得以改善。MCP-1已牽涉于季節(jié)性過敏性鼻炎和慢性過敏性鼻炎的發(fā)病機理中，其被發(fā)現(xiàn)于大多數(shù)塵螨過敏患者的鼻粘膜中。已發(fā)現(xiàn)MCP-1還可體外誘發(fā)組胺從嗜堿粒細胞釋放。在過敏狀況期間，過敏原和組胺均已顯示會觸發(fā)(即上調(diào))MCP-1和其它趨化因子在過敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表達，表明在這些患者中存在正反饋回路。仍然需要小分子CCR2拮抗劑來預防、治療或改善由MCP-1誘導的單核細胞和淋巴細胞向炎性位點的遷移而導致的CCR2介導的炎性綜合征、病癥或疾病。將本文引用的所有文獻以引用方式并入本文。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式(I)的化合物及其互變異構(gòu)體和可藥用鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物及其互變異構(gòu)體和可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1 是
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中: R1是
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中: R1
5.一種選自以下的化合物及其互變異構(gòu)體和可藥用鹽:
6.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體。
7.—種藥物組合物，其通過將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體混合來制備。
8.一種用于制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體混合。
9.一種用于制備權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的方法，包括在還原劑的存在下，使式(XII)
10.一種通過根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法制備的產(chǎn)物。
11.一種用于制備權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的方法，包括在堿例如TEA或 R4.DIEA和/或偶聯(lián)試劑例如DCC或EDCI的存在下，使式(XV)
12.—種通過權(quán)利要求11所述的方法制備的產(chǎn)物。
13.一種用于預防、治療或改善CCR2介導的綜合征、病癥或疾病的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物施用給需要其的受檢者。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物施用給需要其的受檢者，其中所述綜合征、病癥或疾 病與升高的MCP-1表達或MCP-1過表達相關(guān)聯(lián)，或是伴隨有與升高的MCP-1表達或MCP-1過表達相關(guān)聯(lián)的綜合征、病癥或疾病的炎性狀況。
15.一種預防、治療或改善綜合征、病癥或疾病的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物施用給需要其的受檢者，其中所述綜合征、病癥或疾病選自:慢性阻塞性肺疾病(COPD)、眼科病癥、葡萄膜炎、動脈粥樣硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、特應性皮炎、多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎、器官同種異體移植物排斥、纖維化肺、腎功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性微血管病、超重、肥胖癥、肥胖癥相關(guān)聯(lián)的胰島素抵抗、代謝綜合征、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌病、白內(nèi)障手術(shù)后炎癥、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、哮喘、過敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齒齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狹窄、再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實體瘤和癌癥、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病，以及膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌或胃癌。
16.一種預防、治療或改善綜合征、病癥或疾病的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物施用給需要其的受檢者，其中所述綜合征、病癥或疾病選自:1型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性微血管病、肥胖癥、肥胖癥相關(guān)聯(lián)的胰島素抵抗、代謝綜合征、哮喘和過敏性哮喘。
17.一種治療選自II型糖尿病、肥胖癥和哮喘的病癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求I所述的化合物施用給需要其的受檢者。
全文摘要
本發(fā)明包含式(I)的化合物，式(I)，其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z為如說明書中所定義。本發(fā)明還包含預防、治療或改善綜合征、病癥或疾病的方法，其中所述綜合征、病癥或疾病是II型糖尿病、肥胖癥和哮喘。本發(fā)明還包含通過施用治療有效量的至少一種式(I)的化合物來抑制哺乳動物中的CCR2活性的方法。
文檔編號A61K31/404GK103228644SQ201180057842
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月1日
發(fā)明者J.C.蘭特, T.P.馬科坦, N.蘇巴辛格赫, Z.隋, X.張 申請人:詹森藥業(yè)有限公司