專利名稱：大環(huán)多晶型物，包含這類多晶型物的組合物及其使用和制備方法
大環(huán)多晶型物，包含這類多晶型物的組合物及其使用和制
備方法本申請(qǐng)是中國(guó)專利申請(qǐng)200880009132. 3的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日是2008年I月22日，發(fā)明名稱是“大環(huán)多晶型物，包含這類多晶型物的組合物及其使用和制備方法”。I.相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2007年7月31日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/831，886和2007年I月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/881，950的權(quán)益，將這些文獻(xiàn)各自披露的完整內(nèi)容引入本文作為參考。2.發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明包括展示出廣譜抗生素活性的化合物的新的形式，尤其是這類化合物的晶體的多晶型和非晶型，包含這類化合物的這類晶體多晶型和非晶型的組合物，其制備方法和用途。本發(fā)明的化合物和組合物用于制藥工業(yè)，例如用于治療或預(yù)防與使用抗生素、化療或抗病毒療法相關(guān)的疾病或障礙，包括，但不限于結(jié)腸炎，例如假膜性結(jié)腸炎；抗生素相關(guān)性腹瀉；和因難辨梭菌(Clostridium difficile) (" C. difficile")、產(chǎn)氣莢膜梭菌("C. perfringens")、葡萄球菌屬(Staphylococcus)種類,例如甲氧西林-抗性葡萄球菌屬或包括萬(wàn)古霉素-抗性腸球菌屬的腸球菌屬(Enterococcus)造成的感染。3.
背景技術(shù)：
抗生素相關(guān)性腹瀉("AAD")疾病因產(chǎn)生毒素的難辨梭菌、包括抗甲氧西林金黃色葡萄球菌("MRSA")的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) (" S. aureus ")和產(chǎn)氣莢膜梭菌的菌株導(dǎo)致。AAD代表了對(duì)醫(yī)療保健系統(tǒng)的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，僅在美國(guó)保守地估計(jì)每年醫(yī)院費(fèi)用超過(guò)30-60億美元。AAD為醫(yī)院和長(zhǎng)期醫(yī)療機(jī)構(gòu)的顯著問(wèn)題。難辨梭菌為醫(yī)院環(huán)境中AAD的主要原因，約占AAD病例的20%，并且大部分病例為抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎("AAC")。難辨梭菌相關(guān)性腹瀉("CDAD")的發(fā)病率上升歸因于頻繁對(duì)住院患者開具廣譜抗生素處方。臺(tái)勾霉素為一族最初分離自桔橙指孢囊菌(Dactylosporangium aurantiacum)發(fā)酵肉湯的18元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。臺(tái)勾霉素為有效性的革蘭氏陽(yáng)性抗生素，特別地，尤其是臺(tái)勾霉素B表現(xiàn)出對(duì)各種細(xì)菌病原體且特別是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌難辨梭菌的活性(Antimicrob. Agents Chemother. ,1991,1108-1111)。用合適的溶劑純化臺(tái)勾霉素，其中臺(tái)勾霉素 B 表現(xiàn)出 143_145°C 的熔點(diǎn)(例如，參見 J. E. Hochlowski 等,J. Antibiotics, vol.XL, no. 5，第 575-588 頁(yè)(1987))?；衔锏亩嗑吞匦栽谒帉W(xué)和藥理學(xué)方面可以具有決定性的重要性。作為定義，多晶型物為作為晶格中的分子排序結(jié)果而具有不同物理特性的相同分子的晶體。由多晶型物表現(xiàn)出的物理特性上的差異影響藥物參數(shù)，諸如儲(chǔ)存穩(wěn)定性、可壓縮性和密度(在制劑和產(chǎn)品生產(chǎn)中重要的)和溶出速率(在測(cè)定生物利用度方面的重要因素)。穩(wěn)定性上的差異可以因化學(xué)反應(yīng)性改變(例如差別氧化，使得劑型在由一種多晶型物組成時(shí)比由另一種多晶型物組成時(shí)更為快速地變色)或機(jī)械改變(例如片劑在儲(chǔ)存時(shí)碎裂，因?yàn)閯?dòng)力學(xué)有利的多晶型物轉(zhuǎn)化成熱力學(xué)更穩(wěn)定的多晶型物)或它們兩者(例如一種多晶型物的片劑對(duì)高濕度下的崩解更為敏感)所致。作為溶解度/溶出度差異的結(jié)果，在極端情況下，某些多晶形轉(zhuǎn)變可以導(dǎo)致功效缺乏，或在另一種極端情況下，可能產(chǎn)生毒性。此外，晶體的物理特性在加工上是重要的例如，一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能難以過(guò)濾并且洗滌掉雜質(zhì)(即顆粒形狀和粒度分布在一種多晶型物與另一種多晶型物之間可能不同)。藥物化合物各自具有最佳的治療血藥濃度和致死濃度?；衔锏纳锢枚葲Q定獲得理想血中濃度所必需的藥物的劑量規(guī)格。如果藥物作為在生物利用度方面不同的兩種或多種多晶型物結(jié)晶，那么最佳劑量取決于制劑中存在的多晶型物。某些藥物在治療濃度與致死濃度之間表現(xiàn)出狹窄的范圍。因此，因醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)原因而生產(chǎn)和銷售熱力學(xué)穩(wěn)定性的多晶型物，基本上無(wú)其它動(dòng)力學(xué)有利的或不利的多晶型物形式的藥物變得具有重要性。因此，對(duì)研發(fā)在治療或預(yù)防與細(xì)菌病原體相關(guān)的障礙上有效的安全而有效的藥物多晶型物存在明顯需求。本發(fā)明人已經(jīng)鑒定了表現(xiàn)出廣譜抗生素活性的18元大環(huán)內(nèi)酯化 合物的新的晶型和非晶型。4.發(fā)明概述本發(fā)明包括用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染和原生動(dòng)物感染的大環(huán)內(nèi)酯化合物的新的晶型和非晶型。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯化合物的新的晶型和非晶型表現(xiàn)出廣譜抗生素活性。因此，令人意外的是，已經(jīng)鑒定了大環(huán)內(nèi)酯化合物的新的晶型和非晶型，它們作為在治療或預(yù)防細(xì)菌感染和原生動(dòng)物感染，尤其是與格蘭氏陽(yáng)性菌和格蘭氏陰性菌且特別是格蘭氏陽(yáng)性菌相關(guān)的那些感染中具有廣譜活性的抗生素而起作用。本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中包括式I的大環(huán)內(nèi)酯的新的晶型和非晶型
權(quán)利要求
1.包含式I化合物的晶體多晶型物形式
2.權(quán)利要求I的晶體多晶型物，其進(jìn)一步通過(guò)在約150°C-約158°C范圍內(nèi)DSC吸熱表征
3.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I或2的晶體多晶型物。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中式I的多晶型物占總重的至少約75%-約99. 99%。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中式I的多晶型物占總重的至少約85%。
6.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中式I的多晶型物占總重的至少約90%。
7.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中式I的多晶型物占總重的至少約95%。
8.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中式I的多晶型物占總重的至少約99%。
9.權(quán)利要求3-8的任意項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物是固體劑型。
10.權(quán)利要求3-9的任意項(xiàng)的藥物組合物，其進(jìn)一步包含可藥用的賦形劑。
11.用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防細(xì)菌感染的權(quán)利要求3-10的任意項(xiàng)的藥物組合物。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述的哺乳動(dòng)物是人。
13.權(quán)利要求11或12的藥物組合物，其中所述的細(xì)菌感染是難辨梭菌感染。
14.權(quán)利要求11-13的任意項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的細(xì)菌感染是胃腸道感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及展示出廣譜抗生素活性的化合物的新的形式，尤其是這類化合物的晶體的多晶型和非晶型，包含這類化合物的這類晶體多晶型和非晶型的組合物，其制備方法和用途。本發(fā)明的化合物和組合物用于制藥工業(yè)，例如用于治療或預(yù)防與使用抗生素、化療或抗病毒療法相關(guān)的疾病或障礙，包括，但不限于結(jié)腸炎，例如假膜性結(jié)腸炎；抗生素相關(guān)性腹瀉；和因難辨梭菌(Clostridium difficile)(″C.difficile″)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(″C.perfringens″)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)種類，例如甲氧西林-抗性葡萄球菌屬或包括萬(wàn)古霉素-抗性腸球菌屬的腸球菌屬(Enterococcus)造成的感染。
文檔編號(hào)A61P1/00GK102746353SQ201210128830
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2008年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月22日
發(fā)明者A·羅梅羅, T·M·謝, 市川幸孝, 許友恭, 邱友宏 申請(qǐng)人:浩鼎生技公司