專利名稱：噻吩并吡啶酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I所示的新型噻吩并比啶酮衍生物 其中B表示CH或N， R1，R2和R5代表H，A或Hal中之一，R3和R4可以是H，A，OH，OA，Hal，CF3，NO2，NH2，NHA，N(A)2或NHAcX是指-CH2-，-CO-，-O-，-NH-，-NA-或S，A是指含1～4個(gè)碳原子的烷基，Ac是指帶有1～6個(gè)碳原子的鏈烷?；?，或苯甲?；鵋al可以是F，Cl，Br或I，或者是它們的鹽，Journal of Medicinal Chemistry 1994，37，1402-1405報(bào)道了與I式類似的化合物。
本發(fā)明的目的是揭示這類新化合物的可貴性能，尤其是用于制藥。
人們發(fā)現(xiàn)，I式代表的化合物及其對(duì)生理無害的鹽，都具有可貴的藥理性質(zhì)，它們對(duì)氨基酸受體的接合點(diǎn)具有強(qiáng)烈的親合性，尤其是對(duì)于NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體的接合點(diǎn)甘氨酸、多胺和/或NMDA。因而，這些化合物適合于治療神經(jīng)變性方面的疾病，包括腦血管病，這類新型的活性化合物也可用于制做止病藥或抗焦慮藥，還可用于治療癲病、精神分裂癥、早老性癡呆、震顫麻痹或亨延頓舞蹈病、大腦的局部缺血或梗死等疾病。此外，它們還可用于治療因氨基酸含量過高而引起的精神病。
對(duì)于NMDA受體的谷氨酸接合點(diǎn)進(jìn)行的[3H]-(GP-39653接合式驗(yàn)，可采用M.A.Stills等在Eur.J.Pharmcol.192，1924(1991)中所述的方法來進(jìn)行；對(duì)NMDA受體的甘氨酸接合點(diǎn)的試驗(yàn)，可按M.B.Baron及其同事們?cè)贓ur.J.Pharmacol.206，149-154(1991)中介紹的方法，體外釋放的氨基酸量可用D.Lobncr和P.-Lipton(Ncurosci，Lett，117，169-174(1990))的方法來測(cè)定。
對(duì)震顫麻痹病的療效，即L-DOPA在患偏側(cè)震顫麻痹的老鼠體內(nèi)引起的對(duì)側(cè)循環(huán)的效力，可利用U.Ungcrstedt和G.W.Arbuthnott在Brain Res 24，485(1970)中介紹的方法來測(cè)定。
前述化合物很適用于治療或預(yù)防中風(fēng)類疾?。贿€可用于預(yù)防或治療大腦皮層的浮腫以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的供給不足類疾病，尤其是低氧或缺氧癥。
上述療效也可按下列文獻(xiàn)中所述方法來查出或檢查J.W.McDonald，F(xiàn).S.Silverstein和M.V..Johnxton，Eur.J.Pharmacol.140，359(1987)R.Gill，A.C.Foster和G.N.Woodruff，J.Neurosci.7，3343(1987)；S.M.Rothmann.J.H.Thurston，R.E.Hauhart，G.D.Clark和J.S.Solomman，Ncurosci.21，73(1987)或M.P.Goldbert，P.-C.Pham和D.W.Choi，Ncurosci，Lett.80，11(1987)。
因而，這類化合物可用作人體用的活性藥用化合物，也可用作獸藥。此外，它們還適于作制備其它有用化合物的中間體。
本發(fā)明涉及到式I所示化合物及其鹽，還涉及制備這類化合物及其鹽的方法。本發(fā)明的特點(diǎn)在于(a)式II所示的化合物 式中，A，B，R及-Y-Z與I式中表示的含義一致，II用環(huán)化劑處理即得1，并且，必要時(shí)將I式中的R基變成另一個(gè)R基，和/或?qū)⑹絀用酸或堿處理而變成其對(duì)應(yīng)的鹽。
除非另有明確說明，上下文中各基和/或B，R，R1至R5，X，-Y-Z-，A，Ac和Hal等參數(shù)均與式I中表示的意義相同。
前述兩式中，A最好是甲基、乙基、丙基、異丙基、還可以是丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
Ac最好是甲?；?、乙?；⒈；虮郊柞；?，另外，也可以是丁?；?、異丁酰基、戊?；蚣乎；?。
Hal最好是F或Cl，還可以是Br或I基X最好是-CH2-、-CO、-O-、-NH-，或者是-NA-或-S-，B最好CH，但也可以是N。
-Y-Z-基團(tuán)最好是4-R1-5-R2-噻吩-2，3-二取代基，另外，也可以是2-R1-5-R2噻吩-3，4-二取代基或3-R1-2-R2-噻吩-4，5二取代基。
R最好是H，此外，也可以是未取代或一取代的苯氧基，特別是鄰、間-或?qū)?甲基苯氧基，鄰-、間-、或?qū)?甲氧基苯氧基，鄰-、間-或?qū)?氟代苯氧基，鄰-、間-或?qū)?氯代苯氧基，還可以是鄰-、間-或?qū)?三氟代甲基苯氧基。
另外，R也可以是未取代或一取代的芐基，尤其是鄰-、間或?qū)?甲(基)芐基，鄰-，間-或?qū)?甲氧基芐基，鄰-、間-或?qū)?氟代芐基，鄰、間-或?qū)?氯代芐基，此外，還可以是鄰-、間-或?qū)?三氟代甲基芐基。而且，R還可以是未取代或一取代的苯甲?；绕溧?間-或?qū)?甲(基)苯甲?；?、間-或?qū)籽趸郊柞；?，?、間-或?qū)?氟代苯甲?；?、鄰-、間-或?qū)?氯代苯甲?；?，或者是鄰-、間或?qū)?三氟代甲(基)苯甲?；?。R也可以是未取代或一取代的苯胺基，特別是鄰-、間-或?qū)?甲(基)苯胺基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯胺基，鄰-、間-或?qū)?氟代苯胺基，鄰-、間-或?qū)?氯代苯胺基，或是鄰-、間-或?qū)?三氟代甲(基)苯胺基。
除上述外，R還可以是鄰-、間-或?qū)?硝基苯氧基，鄰-、間-或?qū)?N，N-二甲胺基苯氧基，鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯氧基，鄰-、間-或?qū)?硝基芐基，鄰-、間-或?qū)?N，N-二甲胺基芐基，鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基芐基，鄰-、間-或?qū)?硝基苯甲?；?、間-或?qū)?N，N-二甲胺基苯甲?；?、間-或?qū)?N，N-二甲胺基苯胺或鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯胺。
R1、R2和R5最好是H、甲基、乙基、Cl，也可以是丙基或Br，而R3和R4分別最好是H，此外，也可以是甲基、甲氧基、F、Cl或三氟代甲基。
式I所示化合物可以具有一個(gè)或以上手征性碳原子，因此，該化合物可以是光學(xué)活性與非光學(xué)活性的不同化合物的混合物。
該類化合物的一些優(yōu)先基團(tuán)可用下面Ia到Ic的部分分子式來表示，它們適于式I，且Ia～I(xiàn)c 中表示的各自由基除非另有更詳細(xì)說明，都與I式中表示的意思一致。
需指出的是Ia中，B表示CHIb中，B表示NIc中，-Y-Z表示
R1代表H或CH3，R2代表H，CH3，C2H5，Cl或Br，R3表示H，CH3，OH，OCH3，F(xiàn)，Cl，CF3，NO2，NH2，N(CH3)2或NHCOCH3，R1表示H，R5表示HX表示-CH2-，-CO-、-O-或-NH-；Id中，-Y-Z代表 R代表H或 R1是指H或CH3，R2是指H、CH3、C2H5、Cl或Br，R3是指H，CH3，OCH3，F(xiàn)，Cl或CF3，R4是指HX是指-CH2，-CO-、-O-或-NH-Ie中，B表示CH，-Y-Z-表示 R表示H，R1表示H或CH3，
R2表示H、CH3、C2H5、Cl或Br。
式I所示化合物，以及制備它們的起始化合物，文獻(xiàn)中另有報(bào)道合成它們的經(jīng)典方法(如Houben-Weyl的權(quán)威著作，Methoden der O-ranischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]；此外，更有Georg-Thiemeverlag.Stuttgart在Joumal of Medicinal Chemistry 1994，37，1402-1405中報(bào)道合成法)；特別是已知的反應(yīng)條件都適合于上述反應(yīng)。這里也可利用人所共知的一些改進(jìn)了的(合成)方法，但在本專利中不再詳細(xì)介紹。
如果有必要，起始化合物也可以就地合成，這樣就不必將其從反應(yīng)混合物中分離出來，而直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)以合成式I所示化合物。
可以用環(huán)化劑，尤其是堿來處理式II的化合物而得到式I的化合物?？捎玫膲A有醇鉀或醇鈉，如甲醇鉀或鈉，乙醇鉀或鈉，叔丁醇鉀或鈉。上述堿都在惰性溶劑中，最好是在它們各自的醇中；也可用NaH溶于二甲基甲酰胺(DMF)或KN[Si(CH3)3]2溶于惰性溶劑組成的堿。
環(huán)化反應(yīng)所適宜的溫度在-100～+160℃左右之間，而-85～＋50℃之間更好。
合適的惰性溶劑主要有醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇醚，如乙醚、二異丙醚；四氫呋喃(THF)或二惡烷乙二醇醚如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；羧酸，如甲酸或乙酸；酯，如乙酸乙酯酰胺，如DMF、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺(HMPT)；CS2；氯代烴如二氯甲烷或四氯甲烷；以及烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯，也可用這些化合物的混合物。
式II的化合物，A最好是甲基或乙基。
一般地，式I的起始化合物是新型化合物，但可用人們熟知的方法來制備。比如，可將2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯與苯乙酰氯反應(yīng)而得到2-苯乙酰氨基-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯。該反應(yīng)可在0～200℃左右，最好是在60～90℃下進(jìn)行。
還可通過將R基變成另一個(gè)基團(tuán)而將式I的一個(gè)化合物變成另一個(gè)化合物，如通過減少硝基(例如在阮內(nèi)鎳或Pd/活性炭催化下，于惰性溶劑中如甲醇或乙醇中進(jìn)行氫化反應(yīng))而形成氨基；和/或?qū)ψ杂砂被?或羥基進(jìn)行官能化改性，和/或通過加溶劑分解或氫解作用而還原官能化改性的氨基或羥基。
這樣，例如可用常規(guī)方法，用酰氯或酸酐與自由氨基反應(yīng)而將氨基?；灰部蓪被c未取代或取代的烷基鹵進(jìn)行烷基化反應(yīng)，反應(yīng)最好是在惰性溶利如二氯甲烷或THF中，并在堿如三乙胺或吡啶存在下，于-60～+30℃下進(jìn)行。自由羥基也可在類似條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
若有必要，對(duì)式I的化合物中的氨基和/或羥基進(jìn)行官能化改性后，也可利用常規(guī)方法通過加溶劑分解或氫解反應(yīng)而將其還原，比如式I中帶有NHCOA或OA基的某化合物可變成帶有NH2或OH基的另一化合物。
式I中的乙?；罚渲械谋交蜻拎せ籒HCOR(R代表烷基)所取代，可以裂解成對(duì)應(yīng)的氨基衍生物。如乙酰胺化合物可在約20～140℃下用 KOH/甲醇溶液處理而得以裂解。
式I的醚，其中的苯基或吡啶基被鄰-烷基取代，可以裂解成對(duì)應(yīng)的羥基衍生物。例如，這類醚可用(CH3)2S/BBr3復(fù)合物處理而得以裂解，在甲苯、醚、THF或(CH3)2SO溶劑中反應(yīng)，或?qū)⑵渑c吡啶鹵化氫或苯胺鹵化氫(最好是吡啶鹵化氫)在150～250℃下一起熔融或于0～110℃下的甲苯溶液中用二異丁基氫化鋁來處理它們而將醚裂解。
可用酸處理式I的某堿而將其變成對(duì)應(yīng)的(酸加成)鹽。例如，在惰性溶劑如乙醇中將等當(dāng)量的堿與酸反應(yīng)，然后蒸發(fā)掉溶劑。所用的酸在生成鹽后，鹽應(yīng)對(duì)生理作用無害。可以用無機(jī)酸，如H2SO4、NHO3、氫鹵酸(如HCl或HBr)、磷酸(如H3PO4)以及氨基磺酸，此外，也可用有機(jī)酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳基脂肪族、芳香族或雜環(huán)類的一元或多元羧酸，磺酸或硫酸。如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二醇、反丁烯二酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸以及十二烷基硫酸。對(duì)生理作用無害的酸，其鹽(如苦味酸鹽)可用于分離和/或純化式I的化合物。
另一方面，式I的化合物用堿(如NaOH、KOH或Na2CO3、K2CO3)處理可變成對(duì)應(yīng)的鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或其對(duì)應(yīng)的銨鹽。本發(fā)明還涉及式I所示化合物及其對(duì)生理作用無害的鹽的應(yīng)用，將其制成藥物制劑，后者主要是用非化學(xué)方法配制。這里可加入至少一種固態(tài)、液態(tài)和/或半液態(tài)的基質(zhì)或助劑(另外，若有必要，還加入一種或幾種其它活性化合物)而將其配制成適當(dāng)?shù)闹苿?br> 進(jìn)一步來說，本專利涉及藥劑的制備，該種藥劑中含至少一種式I所示的化合物和/或一種其對(duì)應(yīng)的對(duì)生理作用無害的鹽。
這類制劑可用作人體的藥劑或用作獸藥。合適的(藥劑)基質(zhì)應(yīng)不與前述的新型化合物反應(yīng)，適于做成內(nèi)服(如口服)、非腸道或局部給藥的制劑。這樣的基質(zhì)可以是有機(jī)物或無機(jī)物，如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、糖類如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。制成的藥片、藥丸、包覆的藥片、膠囊、粉劑、藥粒、糖漿、糖汁或滴劑等尤為適于口服；栓劑適于直腸的給藥。藥液，主要如油狀或水溶液，此外，還有懸浮液、乳狀液或針劑等，適于非腸道給藥，而軟膏、乳劑或粉劑則適用于局部給藥。本發(fā)明的新型化合物還可被凍干，而其凍干物則可用于諸如配制注射用藥劑。上述藥劑可被消毒，并且/或者含其它助劑，如潤濕劑、乳化劑、可調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、染料、調(diào)味劑或增香劑。若有必要，還可含有一種或多種其它活性化合物，如一或多種維生素。
式I所示的化合物及其對(duì)生理作用無害的鹽，可用于控制疾病，尤其是可以鎮(zhèn)痛；還可減輕因局部缺血引起的繼發(fā)性疾病，該類化合物尤為適合于醫(yī)治神經(jīng)變性類疾病以及因NMDA受體接合點(diǎn)甘氨酸、多胺或谷氨酸的綜合作用而引起的疾病。
這里，該新型化合物的服用劑量大約是1～500mg，最好是5～100mg。日服量可以在大約0.02～10mg/kg體重之間。不過，對(duì)于具體的病人，服用劑量受多種因素的影響，如所用某化合物的活性、病人的年齡、體重、健康狀態(tài)、性別、營養(yǎng)狀況、給藥的時(shí)間與方式、排泄速度、藥物配合方式及疾病的輕重程度。最好是口服。
本專利中，所有溫度單位是℃。下面實(shí)施例中，“慣常的處理方法”是指若有必要，就加入水，若有必要，視最終產(chǎn)品的組分而將混合物的PH值調(diào)節(jié)到2～10之間，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷來萃取混合物；分離出有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥脫水，最后用裝填硅膠的色譜柱和/或結(jié)晶來純化殘余物。
實(shí)施例10.6g 5-氯-4-甲基-2-(苯乙酰氨基)噻吩-3-羧酸甲酯溶于20ml THF后，將該溶液冷卻到-70℃然后往其中滴加8.16ml0.5mol KN[Si(CH3)3]2的甲苯溶液，使該反應(yīng)液逐漸升至室溫，接著蒸發(fā)，用水溶解殘余物，所得溶液用乙醚萃取數(shù)次。再用2N HCl酸化水相，濾出沉淀物，以水洗滌。待再次溶于乙醚后，又過濾一次，然后干燥。得到的是2-氯-3-甲基-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮。其比移值(Rf)(CH2Cl2/MeOH 10∶1)為0.43。
實(shí)施例2～8與實(shí)施例1類似，以下列2-苯基乙酰氨基-4-R1-5-R2噻吩-3-羧酸甲或乙酯為原料實(shí)施例R1R2A M.p.2 MeH Me105.5-106.5°3 H MeMe110.5-111.5°4 MeMeEt84-86°5 H EtMe105-106°6 H H Me90-92°(移值)7 MeBrMe105-106.5°8 H BrMe-制得下列2-R2-3-R1-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫代噻吩〔2，3-b〕并吡啶-6-酮實(shí)施例R1R2Rf (CH2Cl2/MeOH 10∶1)2 MeH 0.433 H Me0.364 MeMe0.495 H Et0.446 H H 0.317 MeBr0.388 H Br0.34
實(shí)施例9～72類似于實(shí)施例1，用下述2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3羧酸甲酯為原料實(shí)施例 R9 苯氧基，熔點(diǎn)113～115°10 鄰-甲苯氧基11 間-甲苯氧基12 對(duì)-甲苯氧基13 鄰-甲氧基苯氧基14 間-甲氧基苯氧基15 對(duì)-甲氧基苯氧基16 鄰-氟苯氧基17 間-氟苯氧基18 對(duì)-氟苯氧基19 鄰-氯苯氧基20 間-氯苯氧基21 對(duì)-氯苯氧基22 鄰-三氟代甲基苯氧基22 間-三氟代甲基苯氧基24 對(duì)-三氟代甲基苯氧基25 芐基26 鄰-甲芐基27 間-甲芐基28 對(duì)-甲芐基29鄰-甲氧基芐基30間-甲氧基芐基31對(duì)-甲氧基芐基32鄰-氟芐基33間-氟芐基34對(duì)-氟芐基35鄰-氯芐基36間-氯芐基37對(duì)-氯芐基38鄰-三氟代甲基芐基39間-三氟代甲基芐基40對(duì)-三氟代甲基芐基41苯甲?；?2鄰-甲(基)苯甲?；?3間-甲(基)苯甲酰基44對(duì)-甲(基)苯甲?；?5鄰-甲氧基苯甲?；?6間-甲氧基苯甲?；?7對(duì)-甲氧基苯甲?；?8鄰-氟苯甲?；?9間-氟苯甲酰基50對(duì)-氟苯甲?；?1鄰-三氟代甲基苯甲?；?2間-三氟代甲基苯甲?；?3對(duì)-三氟代甲基苯甲?；?4鄰-氯苯甲?；?5間-氯苯甲?；?6對(duì)-氯苯甲?；?7苯胺基58鄰-甲基苯胺基59間-甲基苯胺基60對(duì)-甲基苯胺基61鄰-甲氧基苯胺基62間-甲氧基苯胺基63對(duì)-甲氧基苯胺基64鄰-氟苯胺基65間-氟苯胺基66對(duì)-氟苯胺基67鄰-氯苯胺基68間-氯苯胺基69對(duì)-氯苯胺基70鄰-三氟代甲基苯胺基71間-三氟代甲基苯胺基72對(duì)-三氟代甲基苯胺基得到下列2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氫化噻吩開[2，3-b]吡啶-6-酮實(shí)施例R9苯氧基，Rf 0.4410鄰-甲基苯氧基11間-甲基苯氧基12對(duì)-甲基苯氧基13鄰-甲氧基苯氧基14間-甲氧基苯氧基15對(duì)-甲氧基苯氧基16鄰-氟苯氧基17間-氟苯氧基18對(duì)-氟苯氧基19鄰-氯苯氧基20間-氯苯氧基21對(duì)-氯苯氧基22鄰-三氟代甲基苯氧基23間-三氟代甲基苯氧基24對(duì)-三氟代甲基苯氧基25芐基26鄰-甲芐基27間-甲芐基28對(duì)-甲芐基29鄰-甲氧基芐基30間-甲氧基芐基31對(duì)-甲氧基芐基32鄰-氟芐基33間-氟芐基34對(duì)-氟芐基35鄰-氯芐基36間-氯芐基37對(duì)-氯芐基38鄰-三氟代甲基芐基39間-三氟代甲基芐基40對(duì)-三氟代甲基芐基41苯甲酰基42鄰-甲(基)苯甲?；?3間-甲(基)苯甲?；?4對(duì)-甲(基)苯甲酰基45鄰-甲氧基苯甲?；?6間-甲氧基苯甲酰基47對(duì)-甲氧基苯甲?；?8鄰-氟苯甲?；?9間-氟苯甲酰基50對(duì)-氟苯甲?；?1鄰-三氟代甲基苯甲酰基52間-三氟代甲基苯甲?；?3對(duì)-三氟代甲基苯甲?；?4鄰-氯苯甲?；?5間-氯苯甲?；?6對(duì)-氯苯甲?；?7苯胺基58鄰-甲基苯胺基59間-甲基苯胺基60對(duì)-甲基苯胺基61鄰-甲氧基苯胺基62間-甲氧基苯胺基63對(duì)-甲氧基苯胺基64鄰-氟苯胺基65間-氟苯胺基66對(duì)-氟苯胺基67鄰-氯苯胺基68間-氯苯胺基69對(duì)-氯苯胺基70鄰-三氟代甲基苯胺基71間-三氟代甲基苯胺基72對(duì)-三氟代甲基苯胺基實(shí)施例73～136類似于例1，用下列2-(4-R-2-吡啶基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯噻吩-3-羧酸甲酯為原料實(shí)施例R73苯氧基74鄰-甲苯氧基75間-甲苯氧基76對(duì)-甲苯氧基77鄰-甲氧基苯氧基78間-甲氧基苯氧基79對(duì)-甲氧基苯氧基80鄰-氟苯氧基81間-氟苯氧基82對(duì)-氟苯氧基83鄰-氯苯氧基84間-氯苯氧基85對(duì)-氯苯氧基86鄰-三氟代甲基苯氧基87間-三氟代甲基苯氧基88對(duì)-三氟代甲基苯氧基89芐基90鄰-甲芐基91間-甲芐基92對(duì)-甲芐基93鄰-甲氧基芐基94間-甲氧基芐基95對(duì)-甲氧基芐基96鄰-氟芐基97間-氟芐基98對(duì)-氟芐基99鄰-氯芐基100 間-氯芐基101 對(duì)-氯芐基102鄰-三氟代甲基芐基103間-三氟代甲基芐基104對(duì)-三氟代甲基芐基105苯甲?；?06鄰-甲基苯甲?；?07間-甲基苯甲?；?08對(duì)-甲基苯甲?；?09鄰-甲氧基苯甲酰基110間-甲氧基苯甲?；?11對(duì)-甲氧基苯甲?；?12鄰-氟苯甲酰基113間-氟苯甲?；?14對(duì)-氟苯甲酰基115鄰-三氟代甲基苯甲?；?16間-三氟代甲基苯甲?；?17對(duì)-三氟代甲基苯甲酰基118鄰-氯苯甲?；?19間-氯苯甲?；?20對(duì)-氯苯甲酰基121苯胺基122鄰-甲基苯胺基123間-甲基苯胺基124對(duì)-甲基苯胺基125鄰-甲氧基苯胺基126間-甲氧基苯胺基127對(duì)-甲氧基苯胺基128鄰-氟苯胺基129間-氟苯胺基130對(duì)-氟苯胺基131鄰-氯苯胺基132間-氯苯胺基133對(duì)-氯苯胺基134鄰-三氯代甲基苯胺基135間-三氟代甲基苯胺基136對(duì)-三氟代甲基苯胺基制得下述2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(4-R-2-吡啶基)-6，7-二氫化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮實(shí)施例R73苯氧基74鄰-甲苯氧基75間-甲苯氧基76對(duì)-甲苯氧基77鄰-甲氧基苯氧基78間-甲氧基苯氧基79對(duì)-甲氧基苯氧基80鄰-氟苯氧基81間-氟苯氧基82對(duì)-氟苯氧基83鄰-氯苯氧基84間-氯苯氧基85對(duì)-氯苯氧基86鄰-三氟代甲基苯氧基87間-三氟代甲基苯氧基88對(duì)-三氟代甲基苯氧基89芐基90鄰-甲芐基91間-甲芐基92對(duì)-甲芐基93鄰-甲氧基芐基94間-甲氧基芐基95對(duì)-甲氧基芐基96鄰-氟芐基97間-氟芐基98對(duì)-氟芐基99鄰-氯芐基100 間-氯芐基101 對(duì)-氯芐基102 鄰-三氟代甲基芐基103 間-三氟代甲基芐基104 對(duì)-三氟代甲基芐基105 苯甲?；?06 鄰-甲基苯甲?；?07間-甲基苯甲?；?08對(duì)-甲基苯甲?；?09鄰-甲氧基苯甲?；?10間-甲氧基苯甲酰基111對(duì)-甲氧基苯甲?；?12鄰-氟苯甲?；?13間-氟苯甲酰基114對(duì)-氟苯甲?；?15鄰-三氟代甲基苯甲?；?16間-三氟代甲基苯甲酰基117對(duì)-三氟代甲基苯甲?；?18鄰-氯苯甲?；?19間-氯苯甲酰基120對(duì)-氯苯甲?；?21苯胺基122鄰-甲基苯胺基123間-甲基苯胺基124對(duì)-甲基苯胺基125鄰-甲氧基苯胺基126間-甲氧基苯胺基127對(duì)-甲氧基苯胺基128鄰-氟苯胺基129間-氟苯胺基130對(duì)-氟苯胺基131鄰-氯苯胺基132間-氯苯胺基133對(duì)-氯苯胺基134鄰-三氟代甲基苯胺基135間-三氟代甲基苯胺基136對(duì)-三氟代甲基苯胺基實(shí)施例137-143與實(shí)施例1類似用下列2-(2-吡啶基)乙酰氨基-4-R1-5-R2-噻吩-3-羧酸甲酯為原料實(shí)施例R1R2137 MeH138 H Me139 MeMe140 H Et141 H H142 MeBr143 H Br制得下列2-R2-3-R1-4-羥基-5-(2-吡啶基)-6，7-二氫化噻吩〔2，3-6〕并吡啶-6-酮實(shí)施例 R1R2137MeH138H Me139MeMe140H Et141H H142MeBr143H Br
實(shí)施例143-146用下列2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯(代)噻吩-3-羧酸甲酯為原料實(shí)施例 R1432-噻吩基羰基1442-噻吩基甲基1453-噻吩基羰基1463-噻吩基甲基制得下列2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氫化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮實(shí)施例 R1432-噻吩基羰基1442-噻吩基甲基1453-噻吩基羰基1463-噻吩基甲基實(shí)施例147-182用下列2-(3-R-苯基)乙酰氨基-4-甲基-5-氯代噻吩-3-羧酸甲酯為原料實(shí)施例 R147鄰-硝基苯氧基148間-硝基苯氧基149對(duì)-硝基苯氧基150鄰-N，N-二甲胺基苯氧基151間-N，N-二甲胺基苯氧基152對(duì)-N，N-二甲胺基苯氧基153鄰-乙酰胺基苯氧基154間-乙酰胺基苯氧基155對(duì)-乙酰胺基苯氧基156鄰-硝基芐基157間-硝基芐基158對(duì)-硝基芐基159鄰-N，N-二甲胺基芐基160間-N，N-二甲胺基芐基161對(duì)-N，N-二甲胺基芐基162鄰-乙酰氨基芐基163間-乙酰氨基芐基164對(duì)-乙酰氨基芐基165鄰-硝基苯甲?；?66間-硝基苯甲?；?67對(duì)-硝基苯甲?；?68鄰-N，N-二甲胺基苯甲?；?69間-N，N-二甲胺基苯甲?；?70對(duì)-N，N-二甲胺基苯甲?；?71鄰-乙酰氨基苯甲酰基172間-乙酰氨基苯甲?；?73對(duì)-乙酰氨基苯甲?；?74鄰-硝基苯胺基175間-硝基苯胺基176 對(duì)-硝基苯胺基177 鄰-N，N-二甲胺基苯胺基178 間-N，N-二甲胺基苯胺基179 對(duì)-N，N-二甲胺基苯胺基180 鄰-乙酰氨基苯胺基181 間-乙酰氨基苯胺基182 對(duì)-乙酰氨基苯胺基制得下列2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-R-苯基)-6，7-二氫化噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮實(shí)施例 R147鄰-硝基苯氧基148間-硝基苯氧基149對(duì)-硝基苯氧基150鄰-N，N-二甲胺基苯氧基151間-N，N-二甲胺基苯氧基152對(duì)-N，N-二甲胺基苯氧基153鄰-乙酰胺基苯氧基154間-乙酰胺基苯氧基155對(duì)-乙酰胺基苯氧基156鄰-硝基芐基157間-硝基芐基158對(duì)-硝基芐基159鄰-N，N-二甲胺基芐基160間-N，N-二甲胺基芐基161對(duì)-N，N-二甲胺基芐基162鄰-乙酰氨基芐基163間-乙酰氨基芐基164對(duì)-乙酰氨基芐基165鄰-硝基苯甲酰基166間-硝基苯甲?；?67對(duì)-硝基苯甲酰基168鄰-N，N-二甲胺基苯甲酰基169間-N，N-二甲胺基苯甲酰基170對(duì)-N，N-二甲胺基苯甲?；?71鄰-乙酰氨基苯甲酰基172間-乙酰氨基苯甲?；?73對(duì)-乙酰氨基苯甲?；?74鄰-硝基苯胺基175間-硝基苯胺基176對(duì)-硝基苯胺基177鄰-N，N-二甲胺基苯胺基178間-N，N-二甲胺基苯胺基179對(duì)-N，N-二甲胺基苯胺基180鄰-乙酰氨基苯胺基181間-乙酰氨基苯胺基182對(duì)-乙酰氨基苯胺基實(shí)施例183用3-苯乙酰氨基噻吩-2-羧酸甲酯為原料，按實(shí)施例1所述方法進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制得7-羥基6，6-苯基-4，5-二氫化噻吩[3，2-b]并吡啶-5-酮，Rf 0.31(CH2Cl2/MeOH 10∶1)。
實(shí)施例184用4-苯乙酰氨基噻吩-3-羧酸甲酯按類似于實(shí)施例1的方法，制得化合物4-羥基-3-苯基-1，2-二氫化噻吩[3，4-b]并吡啶-2-酮，其Rf為0.37(CH2Cl2/MeOH 10∶1)。
實(shí)施例185將20mg氧化鉑加入下列溶液，即4.28g 2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-間-硝基-苯氧基苯基)-6，7-二氫化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮溶于50ml 95％的乙醇中。往上述溶液中通入H2直至溶液吸收3mol的H2。過濾掉Pt并蒸發(fā)掉乙醇，即得2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-間-氨基苯氧基苯基)-6，7-二氫化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮。
實(shí)施例186將4.4g 2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-鄰-乙酰氨基苯氧基苯基)-6，7-二氫化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮溶于80ml10％的KOH甲醇溶液。煮沸48h。經(jīng)過慣常的處理方法后即得2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-鄰-氨基苯氧基苯基)-6，7-二氫化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮。
實(shí)施例187將4.5g 2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-對(duì)-甲氧基苯甲?；交?-6，7-二氫化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮與3.5g鹽酸吡啶混合后，于160℃下攪拌反應(yīng)3h。按慣常的處理方法，便得到2-氯-3-甲基-4-羥基-5-(3-對(duì)-羥基苯甲酰基苯基)-6，7-二氫化噻吩[2，3-b]并吡啶-6-酮。
下述實(shí)施例涉及用含式I所示化合物及鹽來配制藥劑。
實(shí)施例A藥片及包覆的藥片按下列配方制成藥片，涂上一層通常的以蔗糖為基質(zhì)的糖衣，然后用慣常方法壓片。式I所示的活性化合物100mg微晶纖維素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉 11mg硬明酸鎂 5mg高分散度的SiO20.2mg實(shí)施例 B硬明膠膠囊通常的兩截式硬明膠膠囊，每一粒填充式I所示的活性化合物100mg乳糖 150mg纖維素 50mg硬脂酸鎂 6mg實(shí)施例C軟明膠膠囊在通常的每個(gè)軟明膠膠囊中填充50mg活性化合物與250mg橄欖油的混合物。
實(shí)施例D安瓿200g活性化合物溶于2kg 1，2-丙二醇后，加水至101。灌入安瓿中，每個(gè)安瓿含20mg活性化合物。實(shí)施例E口服水溶性懸浮液按通常的方法配制活性化合物的水溶液。每針劑量(5ml)含100mg活性化合物，100mg羧甲基纖維素鈉，5mg苯甲酸鈉以及100mg山梨(糖)醇。
權(quán)利要求
1.式I所示的噻吩并吡啶酮 其中，B表示CH或N R1，R2和R5表示H，A或HalR3和R4表示H，A，OH，OA，Hal，CF3，NO2，NH2，NHA，N(A)2或NHAcX表示-CH2-，-CO，-O-，-NH-，-NA-或SA表示含1-4個(gè)C原子的烷基，Ac表示含1-6個(gè)C原子的烷?；虮郊柞；?，Hal表示F，Cl，Br或I，及其鹽。
2.2-氯-3-甲基-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫化噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮。
3.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I噻吩并吡啶酮的方法，其特征在干式II所示的化合物 式中的A、B、R和-Y-Z-均與權(quán)利要求1中的表示意義相同(式II所示化合物)用環(huán)化劑處理，而且，若有必要，式I中的化合物的R基可轉(zhuǎn)變成另一R基，和/或式I的化合物用酸或堿處理而變成其對(duì)應(yīng)的鹽。
4.制備藥劑的方法，其特征在于按權(quán)利要求1中式I的化合物，和/或其相應(yīng)的生理作用無害的鹽，與至少一種固態(tài)、液態(tài)或半液態(tài)載體或助劑混合后配制成一定的藥劑。
5.藥物制劑，特征是含有權(quán)利要求1中式I所示的至少一種化合物和/或其相應(yīng)的對(duì)生理無害的鹽。
6.利用權(quán)利要求1的式I化合物或其生理上無害的鹽配制藥劑的用途。
7.利用權(quán)利要求1的式I化合物或其生理上無害的鹽控制疾病，尤其是大腦的局部缺血病和精神分裂癥的用途。
全文摘要
公開了一種式I的噻吩并吡啶酮衍生物，其中各基團(tuán)的定義如說明書中所述。
文檔編號(hào)A61P7/06GK1133843SQ9512090
公開日1996年10月23日 申請(qǐng)日期1995年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月15日
發(fā)明者R·格特沙里齊, J·雷布羅克, C·諾伊, M·伯格爾, H·P·布斯塔爾 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司