專利名稱：泡騰藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有泡騰酸堿對和特定穩(wěn)定劑的口服給藥的固體速溶藥物制劑，它適 宜溶于水或水溶液后服用。
背景技術：
泡騰藥用制劑包括泡騰片和泡騰顆粒，其基本成分在本領域是公知的，包括藥用 活性成分、酸源和提供釋放二氧化碳的堿源。泡騰制劑由于成分中酸堿泡騰對遇少量水即發(fā)生反應，生成水和二氧化碳，導致 產(chǎn)氣和產(chǎn)品水分增加，而水又催化加速了反應的進行，這樣就會使得制得產(chǎn)品儲存期明顯 縮短，生產(chǎn)過程也較難控制。雖然可以通過采用阻隔性較好的包裝材料來減少環(huán)境中水分 的進入，但泡騰制劑所用物料本身的水分幾乎無法去除完全，生產(chǎn)過程中環(huán)境的水分也會 或多或少的進入，由于水分的存在，上述酸堿連鎖反應也就會進行下去，反應生成的二氧化 碳導致包裝膨脹，生成的水分則導致產(chǎn)品加速變質(zhì)，產(chǎn)品的泡騰作用也會逐漸變?nèi)鹾褪ァ?因此穩(wěn)定性問題是泡騰制劑面臨的最大問題。為了保證產(chǎn)品質(zhì)量和延長儲存期，目前業(yè)內(nèi)主要采取以下一些措施，一是嚴格控 制生產(chǎn)時的環(huán)境濕度，通常需要控制環(huán)境濕度在RH 20% 25%以下；二是制粒方式盡量采 用無水制粒方式，如熔融制粒(如US 6071539)、干法滾壓制粒等，若采用濕法制粒工藝，應 避免采用以水作黏合劑或黏合劑的溶劑，而應采用乙醇、甘油等有機性溶劑；三是采用酸堿 分開制粒方式減少酸堿接觸面，或?qū)⑺?、堿成分用其他成分進行包裹，避免直接接觸，如工 藝上采用用聚乙二醇(PEG)對酸源進行包埋；四是包裝容器應具有良好的密封性能和阻隔 水汽性能，且包裝中內(nèi)置干燥劑，通常泡騰片會采用鋁管包裝，包裝內(nèi)置干燥劑，如羅氏公 司的力度伸泡騰片即采用鋁管包裝，其瓶蓋的夾層內(nèi)置了硅膠干燥劑。上述措施，雖然可以使產(chǎn)品貯存期延長，但產(chǎn)品質(zhì)量還是可能無法得到有效保障， 同時上述措施也具有不同的負面效應，如嚴格控制生產(chǎn)環(huán)境濕度，往往導致能耗較高，操作 環(huán)境惡劣；酸堿分開制?；蛩?、堿成分包裹工藝復雜，且產(chǎn)品使用時泡騰不明顯，溶化性較 差；采用有機溶劑制粒對環(huán)境和安全都會產(chǎn)生負面影響；包裝內(nèi)置干燥劑則容易引起兒童 誤食，且包裝成本較高。為了提高泡騰制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性、降低產(chǎn)品對生產(chǎn)環(huán)境濕度控制的依賴，有專利 方法采用特定的酸源或堿源來鈍化泡騰體系在生產(chǎn)、貯存環(huán)境過程中的反應強度，如專利 W0 99/04765采用甘氨酸碳酸鈉作為堿性泡騰源，W0 1999/020246則采用酒石酸單鈉作為 泡騰體系中的酸性組分。這些酸源或堿源據(jù)稱可以減弱酸堿在常規(guī)環(huán)境下的反應，從而保 證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，但這些方法也或多或少存在一些問題，如甘氨酸碳酸鈉可壓性較差、以酒 石酸單鈉作酸源泡騰效果較差等。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種泡騰藥物制劑，該泡騰藥物制劑從泡騰制劑中酸堿成分以外的填充劑著手，引進具有降低產(chǎn)品水分活度功能的輔料如聚維酮、 黃原膠、麥芽糊精、環(huán)糊精、可溶性淀粉等，這些輔料既可以作填充劑又可作穩(wěn)定劑，雖然這 些輔料本身具有較高的水分，但這些輔料經(jīng)過干燥后，再與組分中其他物料混合，就可以使 其他物料中原本存在的自由水轉(zhuǎn)化成活度較小的結(jié)合水，從另外一種方向阻斷酸堿反應， 從而顯著提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是
一種泡騰藥物制劑，該制劑含有藥物活性成分、泡騰酸堿對以及適量藥物上可接受的 添加劑，其特征在于還包括既可用作填充劑又可用作穩(wěn)定劑的特定輔料，該特定輔料選自 于葡萄糖結(jié)合劑、聚維酮、黃原膠、麥芽糊精、環(huán)糊精、可溶性淀粉這幾種輔料中的一種或幾 種。該泡騰藥物制劑可以是泡騰顆粒、泡騰片。作為穩(wěn)定劑的特定輔料的用量范圍按重量百分比計占制劑總重的2%_80%，優(yōu)選為 4%-70%。制劑中藥物活性成份可以是利巴韋林、阿司匹林、維生素C、布洛芬、對乙酰氨基酚 或甲硝唑。制劑中泡騰酸堿對的酸源可以是枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、硼酸、己二酸、蘋果酸及 其鹽中的任意一種或幾種，優(yōu)選的酸源是枸櫞酸、酒石酸；堿源可以是碳酸鹽或碳酸氫鹽， 例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣中任意一種或幾種，優(yōu)選的堿源是碳酸氫 鈉、碳酸鈉。藥物上可接受的添加劑選自如下至少一種賦形劑稀釋劑、甜味劑、芳香劑、潤滑 劑、增溶劑、崩解劑、潤濕劑。下面從物質(zhì)中水分存在狀態(tài)及性質(zhì)角度進一步分析本發(fā)明所基于的原理。物料中水分狀態(tài)可分為結(jié)合水和自由水兩種。結(jié)合水又稱束縛水，以配位鍵、氫 鍵、部分離子鍵形式與極性物質(zhì)相連接，結(jié)合水的特點是在低溫(通常是指-40°C或更低)下 不能結(jié)冰，不能作為外來溶質(zhì)的溶劑，與純水比較分子平均運動大大減少，不能被微生物利 用。按結(jié)合程度的不同，結(jié)合水又可分為構(gòu)成水、鄰近水和多層水。構(gòu)成水結(jié)合最強的水，它本身已成為非水物質(zhì)的組成部分，如成為化學水合物的 一部分的水。鄰近水處于非水物質(zhì)外圍，占據(jù)著非水成分的大多數(shù)親水基團的第一層位置，與 非水物質(zhì)呈締合狀態(tài)，如與離子或離子基團相締合的水。多層水為處于鄰近水外圍，與鄰近水以氫鍵或偶極力相結(jié)合的水，雖然結(jié)合程度 不如鄰近水，仍與非水組分靠得足夠近，其性質(zhì)大大不同于純凈水。自由水又稱體相水、游離水，其特點是可結(jié)冰，具有溶劑能力，可被微生物利用。根 據(jù)其存在形式，又可分為滯化水、毛細管水和自由流動水。滯化水被組織中的顯微結(jié)構(gòu)或亞顯微結(jié)構(gòu)或膜滯留的水。毛細管水由細胞間隙等形成的毛細管力所系留的水。自由流動水以游離態(tài)存在的水。水分活度(Aw)通常是食品行業(yè)使用的概念，一般指食品中水分存在的狀態(tài)，反應 水與食品的結(jié)合或游離程度，從廣義角度理解，水分活度可認為是各種物質(zhì)中水分存在狀態(tài)。水分活度值越高，結(jié)合程度越低；水分活度值越低，結(jié)合程度越高。由于結(jié)合水具有明 顯不同于自由水的惰性性質(zhì)，如無法成為外加物質(zhì)的溶劑、無法被微生物利用等，因此水分 活度值的高低可以間接反映物質(zhì)的穩(wěn)定程度。而物質(zhì)的水分含量與它的水分活度之間的關系常用吸濕(著)等溫線(moisture sorption isotherms，MSI)來顯示。吸濕(著)等溫線是在恒定溫度條件下，以物質(zhì)含水量 為縱坐標、以Aw為橫坐標作圖所得曲線。不同物質(zhì)，因其化學組成和組織結(jié)構(gòu)不同，對水束 縛能力不一樣，有著不同的吸濕等溫線。跟據(jù)MSI可預測含水量對物質(zhì)穩(wěn)定性的影響，從MSI還可看出物質(zhì)中非水組分與 水結(jié)合能力的強弱。圖1將MSI分成3個區(qū)，有助于理解MSI的意義和價值。I區(qū)是低濕度范圍，水分子和物質(zhì)成分中的羧基和氨基等離子基團牢固結(jié)合，結(jié) 合水最強，所以Aw也最低，一般在0 0. 25之間，相當于物料含水量0 0. 07g/g的干物 質(zhì)。它可以簡單地看作為固體的一部分。在區(qū)間I的高水分末端(區(qū)間I和區(qū)間II的分界 線)位置的這部分水可看成是在干物質(zhì)可接近的強極性基團周圍形成一個單分子層所需水 的近似量。這區(qū)的水不能溶解溶質(zhì)，對物質(zhì)的固形物不產(chǎn)生增塑效應，微生物不能利用，因 此在低濕度的環(huán)境條件下，干燥食品是比較穩(wěn)定的。II區(qū)水分占據(jù)固形物表面第一層的剩余位置和親水基團周圍的另外幾層位置， 形成多分子層結(jié)合水或稱為半結(jié)合水，主要靠水一水和水一溶質(zhì)的氫鍵鍵合作用與鄰近的 分子締合，同時還包括直徑<1 P m的毛細管中的水。Aw在0. 25 0. 75之間，相當于物料含 水量在0. 07g至0. 14 0. 33g/g干物質(zhì)。這部分水可加速大多數(shù)反應的速度。III區(qū)是毛細管凝聚的自由水。Aw在0.75 0.99之間，物料含水量最低為0. 14 0. 33g/g的干物質(zhì)，最高為20g/g的干物質(zhì)。這部分水是物質(zhì)中結(jié)合最不牢固和最容易流動 的水。其蒸發(fā)焓基本上與純水相同，既可以結(jié)冰也可作為溶劑，并且還有利于化學反應的進 行和微生物的生長。在區(qū)I的高水分端(區(qū)I和區(qū)II的邊界)相當于物質(zhì)中的BET單層水份含量，可以 看成是在干物質(zhì)的可接近的高極性基團上形成一個單層所需要的水量，I區(qū)間內(nèi)的水只占 高水分物質(zhì)中總水量的很小一部分?；谏鲜鲈恚瑑?yōu)選了葡萄糖結(jié)合劑、環(huán)糊精、黃原膠、聚維酮、麥芽糊精等輔料， 作為泡騰制劑中降低水分活度的穩(wěn)定劑，這些輔料具有如下共同的特點1、物質(zhì)水分含量 較低時其水分活度(Aw)較低，水分含量較高時其水分活度仍然能夠保持較低水平；2、能夠 溶于水、易溶于水或能夠在水中均勻分散，從而能夠滿足泡騰制劑易溶于水或在水中均勻 分散的特性。圖2為麥芽糊精(DE 25)25°C下的吸濕等溫線，該MSI顯示，麥芽糊精水分含量4% 時，其水分活度僅約0. 2，相比于圖3蔗糖25°C下的吸濕等溫線，當蔗糖水分為0. 1%時，其 水分活度已達到近0. 7。因此同樣的含水量情況下，麥芽糊精中水分的活度要大大低于蔗糖 中水分的活度，也正因如此，組分中含有較低水分的麥芽糊精可以起到降低組分水分活度 的作用，當含有麥芽糊精的組分在含水量低于某個限度時，其水分活度較低，組分因而也更 穩(wěn)定。就本發(fā)明所提供的藥物泡騰制劑而言，制劑中含有的葡萄糖結(jié)合劑、環(huán)糊精、黃原 膠、聚維酮、麥芽糊精等輔料(含有一種或一種以上所述輔料)，雖然本身含有較高的水分，但經(jīng)過干燥后，物質(zhì)水分含量和水分活度均較低，與泡騰制劑中其他組分混合、制劑、包裝 密封后，就可以吸收組分中其他物質(zhì)中原本存在的自由水，并結(jié)合形成活度較低的結(jié)合水， 從而降低混合組分的水分活度，使泡騰體系的酸堿反應因缺乏自由水而得以中斷，從而使 得制得的泡騰顆?；蚺蒡v片穩(wěn)定性得到顯著提高。如前面所述，本發(fā)明提供的泡騰藥物制劑，制劑中含有特定的既可以作為填充劑 又可作為穩(wěn)定劑的輔料，該穩(wěn)定劑的種類包括葡萄糖結(jié)合劑(聚合糖)、聚維酮、黃原膠、麥 芽糊精、環(huán)糊精、可溶性淀粉，并且，該穩(wěn)定劑在制劑前需干燥控制水分。本發(fā)明的制劑以干 法制粒的形式造粒，所得到顆?？商砑舆m量助劑進一步壓制成泡騰片，也可以采用制劑全 粉直壓方式得到泡騰片。本發(fā)明制劑的泡騰顆粒和泡騰片的制備方法如下 A、泡騰顆粒制備方法
a)粉碎或過篩所述活性藥物、泡騰酸、泡騰堿、填充劑以及其他藥物上可接受的添加
劑；
b)將穩(wěn)定劑干燥；
c)將a)中所述各成分的混合后壓制成壓縮塊；
d)將上所述的壓縮塊破碎轉(zhuǎn)化成顆粒。e)采用合適的包裝材料對顆粒進行包裝。上述c)、d)、e)步驟需在相對濕度低于45%的環(huán)境中進行。B、泡騰片制備方法(制粒后壓片)
a)粉碎或過篩所述活性藥物、泡騰酸、泡騰堿、填充劑以及其他藥物上可接受的添加
劑；
b)將穩(wěn)定劑干燥；
c)將a)中所述各成分的混合后壓制成壓縮塊；
d)將上所述的壓縮塊破碎轉(zhuǎn)化成顆粒。e)將所述顆粒添加合適的助劑(如潤滑劑、助流劑、抗粘劑)混合后壓制成片。f)采用合適的包裝材料對制得片進行包裝。上述c)、d)、e)、f)步驟需在相對濕度低于45%的環(huán)境中 進行。C、泡騰片制備方法(直接壓片)
a)粉碎或過篩所述活性藥物、泡騰酸、泡騰堿、填充劑以及其他藥物上可接受的添加
劑；
b)將穩(wěn)定劑干燥；
c)將a)中所述各成分的混合后直接壓制成片；
d)采用合適的包裝材料對制得片進行包裝。上述c)、d)步驟需在相對濕度低于45%的環(huán)境中進行。最初的粉碎或過篩步驟可這樣進行將可以過篩或通過適
當?shù)哪Σ痢D壓方式可以過篩的物料用孔徑尺寸<≤700um、如< ≤20um、如< 250 ≤um、 如<≤177um、的篩網(wǎng)進行過篩；將無法過篩的物料粉碎以后用孔徑尺寸≤700um、如 ≤420um、如≤250um、如≤177 um、的篩網(wǎng)進行過篩，粉碎機可使用如GFST-18型高效粉碎機。穩(wěn)定劑的干燥方式可選擇常規(guī)的熱風循環(huán)加熱干燥、流化
床沸騰干燥、減壓干燥等方式，適合的干燥溫度為40°C -160°C。物料經(jīng)干燥水分適合 控制至0. 05%-3. 5%以下，優(yōu)選的物料水分控制范圍為0. 5%-2. 5%。混合步驟可以按任意的公知的方法進行混合。壓制成壓縮塊要求將混合成分壓緊?？梢允褂弥貕杭夹g或
優(yōu)選的滾壓法來進行擠壓。滾壓裝置是常用的兩個彼此相對滾動的滾筒，兩個滾筒彼 此相向轉(zhuǎn)動從而對通過螺旋輸料系統(tǒng)裝入的粉末產(chǎn)生壓緊力。可以使用50_200kgf/cm2、例如 100_180kgf/cm2 壓力?？梢詫L筒轉(zhuǎn)速設定在2-25rpm之間，優(yōu)選8_18rpm之間?？梢詫嚎s塊進行粉碎和/或過篩以制成顆粒。優(yōu)選使用如
TF-3012 (FREUND公司生產(chǎn))這種集壓薄片、粉碎、過篩于一體的干式制粒機進行制粒、 粉碎。粉碎后的顆?？梢允褂貌煌讖降暮Y網(wǎng)進行過篩，以獲得
所需要的粒徑范圍顆粒。泡騰顆粒粒徑范圍可以是2000 iim至177iim、如2000iim至 250 u m，供壓制泡騰片的顆粒粒徑可以是1500 um至1 y m、如1000 um至50 y m。發(fā)明所述的泡騰片可以在例如P1200高速壓片機(FETTE公司)、ZP-27旋轉(zhuǎn)壓片 機(上海天峰藥機)這樣常規(guī)或特殊的供壓大片的壓片機上，以例如大于2kN的壓縮力將粉 末或/和顆粒壓制成片。片型可以有不同的型狀如圓形、圓柱形、囊型或任何其他合適的性 狀，發(fā)明所涉及片劑也可以根據(jù)組份重量不同具有不同的大小。制得的泡騰顆?；蚺蒡v片以密封性好、水蒸汽透過率低的包裝材料進行內(nèi)包裝， 合適的泡騰顆粒內(nèi)包裝材料包括鋁塑復合膜袋、紙鋁塑復合膜袋、HDPE瓶、玻璃瓶；合適的 泡騰片內(nèi)包裝材料包括鋁管、HDPE塑料瓶、采用普通PVC的鋁塑泡罩包裝同時外罩鋁箔袋 或鋁塑復合膜袋、采用PVDC的鋁塑泡罩包裝、鋁塑復合膜、紙鋁塑復合膜。上述工藝提及的制粒、壓片、包裝步驟均需控制環(huán)境濕度在45%以下。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明從泡騰制劑中酸堿成分以外的填充劑著手，引進具 有降低產(chǎn)品水分活度功能的輔料如聚維酮、黃原膠、麥芽糊精、環(huán)糊精、可溶性淀粉等，這些 輔料既可以作填充劑又可作穩(wěn)定劑，雖然這些輔料本身具有較高的水分，但這些輔料經(jīng)過 干燥后，再與組分中其他物料混合，就可以使其他物料中原本存在的自由水轉(zhuǎn)化成活度較 小的結(jié)合水，從另外一種方向阻斷酸堿反應，從而顯著提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，物料、生產(chǎn)成本均較低，生產(chǎn)環(huán)境對濕度控制的要求也大大 降低。產(chǎn)品能夠在較長時間內(nèi)保持質(zhì)量穩(wěn)定，不會發(fā)生產(chǎn)氣、包裝鼓脹、崩解、潮解等現(xiàn)象， 對產(chǎn)品活性成分的穩(wěn)定也起到很好的促進最用，產(chǎn)品的貯存期能夠得到顯著延長。


下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進一步說明 圖1是物質(zhì)吸濕等溫線分區(qū)圖； 圖2是麥芽糊精25°C下吸濕等溫線示意圖； 圖3是蔗糖25°C下吸濕等溫線示意圖；圖4是實施例1、3樣品與不含穩(wěn)定劑的利巴韋林泡騰顆粒樣品加速試驗(40°C、RH75%) 含量變化情況示意圖，圖中#1 為實施例1利巴韋林泡騰顆粒鋁塑復合膜袋包裝樣品； #2 為實施例3利巴韋林泡騰顆粒鋁塑復合膜袋包裝樣品；#3 為將實施例1中葡萄糖結(jié)合 劑以甘露醇替代制得的鋁塑復合膜袋包裝樣品(處方中其他成分以及工藝與實施例1完全 一致);#4 為將實施例1中葡萄糖結(jié)合劑用乳糖替代，并將混合組分用聚維酮K30的無水乙 醇溶液濕法制粒，然后將顆粒干燥控制水分至0. 5%以下，鋁塑復合膜袋包裝樣品。
具體實施例方式下面僅以舉例的方式來描述本發(fā)明的制劑。實施例1-2
利巴韋林泡騰顆粒
權(quán)利要求
一種泡騰藥物制劑，該制劑含有藥物活性成分、泡騰酸堿對以及適量藥物上可接受的添加劑，其特征在于還包括既可用作填充劑又可用作穩(wěn)定劑的特定輔料，該特定輔料選自于葡萄糖結(jié)合劑、聚維酮、黃原膠、麥芽糊精、環(huán)糊精、可溶性淀粉這幾種輔料中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泡騰藥物制劑，其特征在于該制劑為泡騰顆粒或泡騰片。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泡騰藥物制劑，其特征在于特定輔料的用量范圍按重 量百分比計占制劑總重的2%-80%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種泡騰藥物制劑，其特征在于特定輔料的用量范圍按重 量百分比計占制劑總重的4%-70%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一所述的一種泡騰藥物制劑，其特征在于制劑中藥物活性 成份為利巴韋林、阿司匹林、維生素C、布洛芬、對乙酰氨基酚或甲硝唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泡騰藥物制劑，其特征在于制劑中泡騰酸堿對的酸源 是枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、硼酸、己二酸、蘋果酸及其鹽中的任意一種或幾種；堿源是碳酸 鹽或碳酸氫鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種泡騰藥物制劑，其特征在于制劑中泡騰酸堿對的酸源 為枸櫞酸或酒石酸，堿源為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣中任意一種或幾 種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種泡騰藥物制劑，其特征在于所述堿源是碳酸氫鈉或碳 酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泡騰藥物制劑，其特征在于藥物上可接受的添加劑選 自如下至少一種賦形劑稀釋齊 、甜味齊 、芳香劑、潤滑劑、增溶劑、崩解劑、潤濕劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種泡騰藥物制劑，其特征在于所述特定輔料與 藥物活性成分、泡騰酸堿對以及添加劑混合前先將特定輔料進行干燥，以特定輔料重量計， 控制特定輔料的水分含量為3%以下。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有藥物活性成分的泡騰制劑，該制劑除含有活性成分、公知的泡騰酸堿對以及適量藥物上可接受的添加劑，還包括既可用作填充劑又可用作穩(wěn)定劑的特定輔料，該特定輔料選自于葡萄糖結(jié)合劑、聚維酮、黃原膠、麥芽糊精、環(huán)糊精、可溶性淀粉這幾種輔料中的一種或幾種，所選用作穩(wěn)定劑的特定輔料在制劑前需干燥控制水分。該泡騰制劑形式為泡騰顆?；蚺蒡v片。該泡騰制劑與普通的藥物泡騰顆粒和泡騰片相比，具有更好的穩(wěn)定性，在包裝中不添加干燥劑的情況下，能夠有效避免泡騰制劑貯存過程中產(chǎn)氣、包裝鼓脹等現(xiàn)象，放置過程中活性成分的降解幅度同比也更低，而生產(chǎn)環(huán)境也無需控制特別低的濕度。
文檔編號A61K9/46GK101987089SQ20101053841
公開日2011年3月23日 申請日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月10日
發(fā)明者吳素潔, 張明浩, 梁土觀 申請人:天大藥業(yè)(珠海)有限公司