專利名稱：用于瘧疾治療的新藥物組合的制作方法
用于瘧疾治療的新藥物組合本發(fā)明涉及藥物制劑/組合物，其包括作為活性成分的3-N-甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物與哌喹組合。從DE19825585已知使用3_N_甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物和3_N_乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物用于預(yù)防性和治療性處理感染過程，特別是由單細(xì)胞寄生蟲(本發(fā)明指:原生動(dòng)物)或多細(xì)胞寄生蟲造成的感染。細(xì)菌活性已經(jīng)在DE2733658中進(jìn)行了描述。另外，EP1071409B1描述了使用3_N_甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物和3_N_乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物用于治療感染過程，特別是由單細(xì)胞寄生蟲(本發(fā)明指:原生動(dòng)物)或多細(xì)胞寄生蟲造成的感染。此外，從EP1305031已知與一種特定的藥物活性成分組合使用3_N_甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物和3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物用于預(yù)防性和治療性處理感染過程，特別是由單細(xì)胞寄生蟲(本發(fā)明指:原生動(dòng)物)或多細(xì)胞寄生蟲造成的感染。而且，EP1305031公開了與化合物如克林霉素(CDN)和阿奇霉素(AZT)優(yōu)選和選擇的組合。膦胺霉素(F0S，3-[甲酰(羥基)氨基]丙基膦酸，參見下文)通過抑
制1-脫氧-D-木酮糖5-磷酸(DOXP)異構(gòu)酶-一種存在于痕原蟲屬頂質(zhì)體
(Plasmodium apicoplast)中但 人類沒有的酶-發(fā)揮其抗痕活性(Jomaa, H.，J.Wiesner, S.Sanderbrand, B.Altincicek, C.Weidemeyer, M.Hintz,1.Turbachova, Μ.Eberl, J.Zeidler, H.K.Lichtenthaler, D.Soldati 和 E.Beck.1999.1nhibitors of thenonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs.Science285:1573-6).臨床試驗(yàn)表明藥物具有快速清除寄生蟲并且減少發(fā)燒的能力，但復(fù)發(fā)率高(Lell, B.，R.Ruangweerayut, J.Wiesner, M.A.Missinou, A.Schindler, T.Baranek, M.Hintz, D.Hutchinson, H.Jomaa 和 P.G.Kremsner.2003.Fosmidomycin, a novelchemotherapeutic agent for malaria.Antimicrob Agents Chemother47:735-8)。與單獨(dú)使用膦胺霉素相比，使用膦胺霉素與克林霉素或青蒿琥酯的組合的進(jìn)一步試驗(yàn)增加了治愈率(Borrmann, S., A.A.Adegnika, F.Moussavou, S.0yakhirome, G.Esser, P.B.Matsiegui, M.Ramharter,1.Lundgren, M.Kombila, S.1ssifou, D.Hutchinson, J.ffiesner, H.Jomaa 和 P.G.Kremsner.2005.Short-course regimensof artesunate-fosmidomycin in treatment of uncomplicated Plasmodiumfalciparum malaria.Antimicrob Agents Chemother49:3749-54;Borrmann,S., S.1ssifou, G.Esser, A.A.Adegnika, M.Ramharter, P.B.Matsiegui, S.0yakhirome, D.P.Mawi I1-Mboumb a, M.A.Missinou, J.F.Kun, H.Jomaa 和 P.G.Kremsner.2004.Fosmidomycin-clindamycin for the treatment of Plasmodium falciparum malaria.J Infect Disl90:1534-40)。越來越多青蒿琥酯效力降低的證據(jù)(Noedl，H.，Y.Se, K.Schaecher, B.L.Smith, D.Socheat 和 Μ.M.Fukuda.2008.Evidence ofartemisinin-resistant malaria in western Cambodia.N Engl J Med359:2619-20)已經(jīng)引起重新考慮非基于青蒿素的組合。眾所周知哌喹(PIP，參見下文)用于治療瘧疾。哌喹是于二十世紀(jì)60年代首次合成的雙喹啉，并且在中國和印度支那被廣泛用于瘧疾的預(yù)防和治療。隨著惡性瘧原蟲哌喹耐藥株的出現(xiàn)，并且基于青蒿素的抗瘧疾藥變得可用(例如，雙氫青蒿素-哌喹(膦酸哌喹(Eurartesim))),哌喹的使用在二十世紀(jì)80年代減少。然而，由于病原體變得具有抗藥性的事實(shí)，所以非常需要提供保持哌喹(PIP)活性的新的穩(wěn)定組合。即使所有這些化合物在治療由于寄生蟲或細(xì)菌造成的感染時(shí)顯現(xiàn)良好的結(jié)果，這些藥物也顯現(xiàn)了不期望的副作用，并且繼續(xù)需要提高藥物的效力。因此，非常需要優(yōu)化和確定抗瘧效力提高的藥物組合。因此，本發(fā)明涉及增強(qiáng)藥物制劑的活性、穩(wěn)定性和效力而不增加這些活性成分副作用的目的。藥物制劑應(yīng)當(dāng)制成可以提供副作用降低并且效力提高。目標(biāo)還在于拓寬所述藥物制劑的治療性應(yīng)用的范圍，并且還特別在于將其延伸至治療有問題的組群例如兒童和孕婦?？辜纳锘钚詰?yīng)當(dāng)被提高至一定程度，使得這些藥物制劑可以以更低的劑量施用，從而可以實(shí)現(xiàn)減少或消除由這些制劑造成的副作用。而且，非常優(yōu)選的優(yōu)化應(yīng)當(dāng)對于瘧疾和/或弓形體病的預(yù)防和治療產(chǎn) 生作用。令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3-N-甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物與一種或多種其他的藥物制劑/化合物組合特別適合用于治療瘧疾和/或弓形體病，所述組合產(chǎn)生與哌喹以及任選地選自其他的第二組的活性成分的組合，該活性成分包括克林霉素、林可霉素、米林霉素、吡利霉素以及其它林可胺類；二甲胺四環(huán)素以及其它四環(huán)素衍生物，或者阿奇霉素、紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素、羅紅霉素、克拉霉素、麥迪霉素以及其它大環(huán)內(nèi)酯抗生素，或者青蒿素，青蒿素衍生物如蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素、合成的過氧化物0Z277/RBxlll60。根據(jù)本發(fā)明，3-N-甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物和3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物被視為是式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包括下式的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包括其他的活性成分， 所述活性成分選自第二組，所述第二組包括克林霉素、林可霉素、米林霉素、吡利霉素以及其它林可胺類；二甲胺四環(huán)素以及其它四環(huán)素衍生物， 或者 阿奇霉素、紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素、羅紅霉素、克拉霉素、麥迪霉素以及其它大環(huán)內(nèi)酯抗生素， 或者 青蒿素、青蒿素衍生物，和， 如果合適，其鹽，以及， 如果需要，其他的輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述式I表示膦胺霉素或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述第三化合物是克林霉素或阿奇霉素或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述第三化合物是青蒿素或雙氫青蒿素或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其用于治療性和預(yù)防性處理由細(xì)菌、原生動(dòng)物或者單細(xì)胞寄生蟲或多細(xì)胞寄生蟲，優(yōu)選地由單細(xì)胞寄生蟲或多細(xì)胞寄生蟲造成的感染。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其用于治療性和預(yù)防性處理瘧疾、巴貝蟲病、昏睡病、查加斯病、弓形體病、變形蟲性痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肺孢子蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其用于治療性和預(yù)防性處理瘧疾和/或弓形體病。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其是退燒劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其與哌喹組合用于治療性和預(yù)防性處理由細(xì)菌和寄生蟲、特別是原生動(dòng)物或者單細(xì)胞寄生蟲或多細(xì)胞寄生蟲造成的感染。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其與哌喹組合用于治療性和預(yù)防性處理發(fā)燒的綜合征治療。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其與哌喹組合用作退燒劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其根據(jù)權(quán)利要求10至12與哌喹組合用于治療性和預(yù)防性處理瘧疾、巴貝蟲病、昏睡病、查加斯病、弓形體病、變形蟲性痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肺孢子蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其根據(jù)權(quán)利要求10與哌喹組合用于治療性和預(yù)防性處理瘧疾和/或弓形 體病。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑/組合物，其包括作為活性成分的3-N-甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物與哌喹組合。
文檔編號A61K31/664GK103079568SQ201180038962
公開日2013年5月1日 申請日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者D·胡特馳恩森, W·古特李基 申請人:生物機(jī)構(gòu)股份公司