專利名稱：穩(wěn)定性改善的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及送遞藥物活性成分的組合物的穩(wěn)定性的改善。當(dāng)以各種產(chǎn)品形式包括送入口腔最終被吞咽的液態(tài)酏劑使用，或是可以通過填充液體的錠劑、液計(jì)量給藥裝置、噴霧器和液體釋放可食膠囊送遞時(shí)，這些組合物非常地穩(wěn)定。這些組合物尤其可用于治療與呼吸道疾病相關(guān)的病癥。
背景技術(shù)：
送遞藥用活性成分的途徑包括通過鼻內(nèi)、肺部、頰、舌下、透皮、陰道和直腸和眼睛給藥來(lái)送遞活性成分。然而，最普通的是吞咽的組合物。當(dāng)這些組合物被吞咽時(shí)，它們進(jìn)入腸胃道并被吸收到全身血循環(huán)中。由人吞咽的物品(包括食物、飲料和藥物)進(jìn)入胃并從胃流入腸。許多與食物、飲料或藥物相關(guān)的化合物穿透腸胃道的粘膜，并進(jìn)入從腸流出的腸系膜靜脈的血液中。自腸系膜靜脈流出的血流進(jìn)入肝。腸粘膜和肝中的代謝酶可以化學(xué)地改變從腸通過肝進(jìn)入身體全身血循環(huán)的物質(zhì)的性狀。
呼吸道疾病包括范圍廣泛的疾病，包括病毒感染和對(duì)吸入的過敏原的過敏反應(yīng)。人上呼吸道中的病毒感染導(dǎo)致的疾病通常稱為感冒或流感。這種疾病在人群中是非常普遍的且能造成明顯的不適和痛苦。過敏原的吸入也會(huì)對(duì)人群起到與病毒感染相同或更大程度的負(fù)面影響。
還未有被視為預(yù)防病毒感染或過敏的有效和方便的方法。當(dāng)被病毒感染時(shí)，身體的天然防御機(jī)制與感染對(duì)抗的時(shí)間范圍為3天至2周。此時(shí)，最常規(guī)使用的藥物來(lái)治療這些呼吸道疾病的癥狀即不適。這些癥狀包括鼻塞和流涕、鼻喉痛和發(fā)炎、咳嗽、全身痛、發(fā)燒和頭痛。在這些癥狀中，發(fā)作不能控制的咳嗽被許多人視為是最嚴(yán)重的問題和不適?？人愿蓴_了正常的呼吸，從而增加了頭痛和咽喉痛，并使患者及與患者同住的其它人失眠。
用于治療上述病癥的組合物通常為以下藥理學(xué)分類中的一種抗組胺藥、減充血?jiǎng)㈡?zhèn)咳藥、祛痰劑、粘液溶解藥、止痛藥、解熱藥和抗炎藥。這些組合物被制備成許多產(chǎn)品形式，最普遍的是吞服用的液體糖漿和酏劑、口腔滴液和錠劑以及吸入劑，和局部乳膏和乳液(能釋放揮發(fā)劑被吸入通過鼻腔后進(jìn)入呼吸道)。通常迅速吞服這些組合物，或?qū)⑺鼈兙徛厝芙庥诳谇恢小Ｋ鼈兺ǔ：谢钚詣┤缬鷦?chuàng)木酚甘油醚(協(xié)助身體除去過量的呼吸粘液或痰液)、苯海拉明(減少在體應(yīng)答病毒感染而產(chǎn)生的組胺負(fù)面效果包括咳嗽和其它癥狀)和右美沙芬(在人腦的一部分中起作用控制咳嗽反射)。在這些活性成分中右美沙芬是世界上減輕咳嗽最常用的活性成分。
Pankania等人(Boots Company)的美國(guó)專利No.4,839,176(1989年6月13日)公開了在制造含有CMC的藥片中亞硫酸氫鹽的用途來(lái)避免降解。Keel等人(Monsanto)的美國(guó)專利No.4,474,985(1993年9月25日)公開了增加粗N-氨基苯酚的無(wú)色保質(zhì)期的方法。該方法包括將粗N-乙酰基氨基苯酚溶解于含有還原劑(如偏亞硫酸氫鹽)的溶劑中。Haslam等人的美國(guó)專利No.4,478,882(1984年11月23日)和美國(guó)專利No.4,474,752(1984年11月2日)(都轉(zhuǎn)讓給Merck&Co.)公開了含有進(jìn)入體腔后使液體凝膠化的聚合物的組合物。所公開的是一系列微生物防腐劑包括亞硫酸氫鈉和硫代硫酸鈉。就本發(fā)明申請(qǐng)人所知本領(lǐng)域尚未證明通過所含溶液或液態(tài)基礎(chǔ)的產(chǎn)品形式所提供的特殊化學(xué)穩(wěn)定益處。
發(fā)明概述至今還未實(shí)現(xiàn)的是，當(dāng)將特殊的試劑加入組合物時(shí)，可對(duì)與傳統(tǒng)溶劑混合的活性化合物起正影響。驚人的是，在含有藥用活性成分的液態(tài)組合物中，某些混合的鰲合劑和還原劑能改善這些組合物中活性成分的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的組合物提供了優(yōu)異的口服產(chǎn)品形式的送遞。當(dāng)摻入到各種口服產(chǎn)物形式(包括酏劑、填充液體的錠劑、液計(jì)量給藥裝置、噴霧器和液體緩釋可食膠囊)時(shí)，這些組合物也還具有極好的保質(zhì)期。這些組合物尤其可用于治療與呼吸道疾病相關(guān)的癥狀。
在細(xì)致而勤奮地研究了活性化合物的藥用、治療和副作用特性后，實(shí)現(xiàn)了能起到改善治療效果的正面作用而不增加副作用或毒性的組合物。這些化合物可以改善用于送遞這些組合物的產(chǎn)品形式的穩(wěn)定性。該益處的實(shí)現(xiàn)，是通過向含活性成分的制劑中加入可改善該活性成分在制劑中穩(wěn)定性的試劑。這些試劑可有效地降低和甚至消除因活性成分的氧化降解途徑而造成的不穩(wěn)定性，從而延長(zhǎng)了組合物的存放期。
所以本發(fā)明的一個(gè)目的是提供改善的組合物，用于治療與呼吸道疾病相關(guān)的癥狀，尤其是盡可能減少咳嗽的發(fā)作。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，組合物是處在極為穩(wěn)定的環(huán)境中的無(wú)水、親水的液態(tài)形式的，以快速送遞活性成分包括鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥(包括非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥)、減充血?jiǎng)㈧钐祫?、粘液溶解藥、?zhèn)痛劑、解熱藥和抗炎藥，以及用于治療呼吸道疾病癥狀的局部麻醉劑?？捎酶鞣N產(chǎn)品形式和/或包裝送遞選擇來(lái)服用這些組合物。本發(fā)明的組合物提供理想的活性，同時(shí)將活性化合物的潛在副作用降至最小。提供迅速透粘膜送遞上述組合物的方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的。
定義和術(shù)語(yǔ)以下為本發(fā)明說明書中術(shù)語(yǔ)的定義1.透粘膜送遞指將藥物對(duì)口腔(包括頰(面頰)、嘴唇、齒齦、上顎和舌)粘膜的應(yīng)用，達(dá)到藥物穿透這些位點(diǎn)上的皮膚進(jìn)入血流的目的。
2.治療劑量指當(dāng)以適當(dāng)形式給予人時(shí)，在體內(nèi)達(dá)到所需效果且不良副作用最小的物質(zhì)的量。
3.藥物活性成分/活性成分指當(dāng)以適當(dāng)量和形式給予時(shí)對(duì)身體產(chǎn)生所需效果的化學(xué)分子。
4.活性代謝產(chǎn)物指當(dāng)活性成分發(fā)生代謝時(shí)形成的藥物活性成分的化合物。
5.單分子分散指活性成分的分子是游離的，不受晶體或非晶體固態(tài)形式或多分子締合擴(kuò)散的阻礙。
6.百分比溶解度值指常溫下分子在溶劑中的平衡溶解度極限或最大溶解度，以分子在組合物中的重量百分比表示。
7.無(wú)水溶劑指含水量少于5％的溶劑。
發(fā)明詳述藥用活性成分本發(fā)明的組合物含有藥用活性成分(本文也稱為“活性成分”)來(lái)治療疾病，尤其是與呼吸道疾病相關(guān)的癥狀如感冒、流感和過敏。這些活性成分包括通常用于治療大部分成問題的癥狀(包括鼻塞和流涕，鼻喉疼痛和炎癥，咳嗽的發(fā)作、全身痛、發(fā)燒和頭痛)的活性成分；參見Smith的美國(guó)專利No.5,196,436(1993年3月23日)，本文將其納入作為參考。在本發(fā)明中，當(dāng)活性成分與組合物中送遞活性成分的某些材料混合時(shí)，使用提高制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定的物質(zhì)是特別有益的。在穩(wěn)定的制劑中，活性成分能有效地送遞產(chǎn)生正面作用。
組合物含有藥用活性成分和穩(wěn)定劑以及常規(guī)已知的使組合物送遞所述活性成分的成分。在一優(yōu)選實(shí)施例中，組合物含有溶劑，該溶劑是親水的、可與水混合的無(wú)水溶劑，其中在室溫以非離子化形式的藥用活性成分在該溶劑中的百分比溶解度值等于或大于0.075％，且藥用活性成分以其游離的非離子化形式在溶劑中呈單分子分散。
本發(fā)明的優(yōu)選藥用活性成分的分子量小于500克每摩爾，在水性溶劑中可以電離，且當(dāng)以非離子化形式存在時(shí)，辛醇-水分配系數(shù)至少為100。在A.Martin，P.Bustamante和A.H.C.Chun的“物理藥物”，第四版，Lea and Febigerpublishers，Philadelphia，1993，第237頁(yè)中公開了辛醇-水的分配系數(shù)，本文將其納入作為參考。
構(gòu)成本發(fā)明組合物的活性成分包括在以下藥理學(xué)分類中至少一種成分鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥、非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、粘液溶解藥、?zhèn)痛劑、解熱抗炎藥，局部麻醉劑和它們的混合物。描述這些活性成分的用途的參考文獻(xiàn)包括J.G.Hardman的“治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)“，第9版，McGraw-Hill，NewYork，1995。在這些藥理學(xué)分類中的活性成分中是那些適用于通過粘膜組織吸收的活性成分?？蓡为?dú)或與其它活性成分(不必以這種方式吸收)聯(lián)合使用，且這些活性成分可以用已有的方法配制。
當(dāng)使用用于粘膜吸收的活性成分時(shí)，組合物溶劑部分中活性成分的濃度較佳地為低于或等于125％溶解度百分比，更佳地是小于或等于藥用活性成分的百分比溶解度值。為了使本發(fā)明組合物的益處達(dá)到最大，較佳地活性成分在溶液中以單分子分散。用于本發(fā)明的吸收的活性成分在溶劑系統(tǒng)中的存在水平約為組合物重量的0.075％到25.0％，較佳地為0.28％到10.0％。較佳地，所述的活性成分在所述的溶劑系統(tǒng)中以其游離的非離子化的形式存在。當(dāng)藥物活性成分可以鹽的形式或離子化的形式存在時(shí)，在本發(fā)明中宜使用不帶電的游離(非鹽)形式的藥物。
鎮(zhèn)咳藥是特別用于制止不可控制的咳嗽發(fā)作的活性成分。用于本發(fā)明的鎮(zhèn)咳藥包括(但不限制于)可待因、右美沙芬、右啡烷(dextrophan)、苯海拉明、氫可酮、那可丁、羥考酮、噴托維林、嗎啡、嗎啉乙嗎啡和它們的混合。在這些鎮(zhèn)咳藥中，右美沙芬是優(yōu)選的。已知右美沙芬具有鎮(zhèn)咳藥的藥用活性，參見Smith的美國(guó)專利No.5,196,436，本文將其納入作為參考。如本文所述，“右美沙芬”指消旋甲啡烷、3-甲氧基-17-甲基嗎啡(消旋-順式-1，3，4，9，10，10a-六氫-6-甲氧基-11-甲基-2H-10，4a-亞氨基亞乙烯基菲和其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明含有右美沙芬的組合物含有約0.1％到9.3％右美沙芬，較佳地約為0.26％到6.2％，更佳地為1.16％到4.6％。在含有右美沙芬的組合物中還可以包括其它安全有效量的其它咳嗽/感冒藥活性成分。
用于本發(fā)明的抗組胺藥包括(但不限制于)阿伐斯汀、阿雜他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、塞庚啶、右溴苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、羥嗪、敏克靜、抗敏胺、苯托沙敏、異丙嗪、吡拉敏、曲吡那敏、曲普利啶和它們的混合?？捎糜诒景l(fā)明的非鎮(zhèn)靜抗組胺藥包括(但不限制于)阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、非索那汀(fexofenadine)、氯雷他定和它們的混合。可用于本發(fā)明的減充血?jiǎng)┌?但不限制于)苯并醇胺、假麻黃堿、麻黃堿、苯福林、羥甲咪唑和它們的混合。用于本發(fā)明的祛痰劑包括(但不限制于)氯化銨、愈創(chuàng)木酚甘油醚、吐根液提取物、碘化鉀和它們的混合。可用于本發(fā)明的粘液溶解藥包括(但不限制于)乙酰半胱氨酸、安溴素、溴己新和它們的混合?？捎糜诒景l(fā)明的止痛藥、解熱藥和抗炎藥包括(但不限制于)醋氨酚、阿司匹林、雙氯酚酸、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、氟聯(lián)苯丙酸、布洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、吡羅昔康、咖啡因和它們的混合。用于本發(fā)明的局部麻醉劑包括(但不限制于)賽羅卡因、苯佐卡因、苯酚、達(dá)克羅寧、苯佐那酯和它們的混合。
溶劑用所選用的溶劑維持藥用活性成分的非離子形式。本發(fā)明組合物的溶劑部分約占60％到99.975％，較佳地為70％到99％，更佳地為85％到98％組合物重量。
在環(huán)境溫度或室溫，本發(fā)明的溶劑通常是液態(tài)的。它可以是水溶性的或水可混合的。本發(fā)明的溶劑較佳地選自丙二醇、乙醇、聚乙二醇即PEG、碳酸丙二醇酯、二乙二醇單甲醚、泊洛沙姆、甘糠醛(glycofurol)、甘油、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、TranscutolTM2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、Lauroglycol 90TM(脂肪酸脂和丙二醇)、LabrasolTM(甘油酯和聚乙二醇酯)、Capryol 90TM(丙二醇單辛酸酯)和它們的混合，都可從Gattefosse SA.Company of 69804 Saint Priest Cedex，F(xiàn)rance購(gòu)得。丙二醇和乙醇是特別優(yōu)選的。對(duì)本發(fā)明的某些產(chǎn)品而言，特別優(yōu)選的是這些溶劑的混合物。例如，如果產(chǎn)品形式是酏劑、液體膠囊或含有液體的錠劑，則溶劑是丙二醇、乙醇和PEG的混合物。如果產(chǎn)品形式是噴霧劑，溶劑是丙二醇、乙醇、PEG和通常丙二醇碳酸酯的混合物。組成這些混合物的各溶劑的水平取決于配方設(shè)計(jì)師的所需達(dá)到的美感效果。最優(yōu)選的是上述溶劑的無(wú)水形式。
鰲合劑已發(fā)現(xiàn)加入鰲合劑可以對(duì)構(gòu)成本發(fā)明組合物的活性成分有特別有益的化學(xué)穩(wěn)定作用。當(dāng)鰲合劑存在于組合物中含活性成分相以外的相時(shí)，就發(fā)生這種令人驚喜的現(xiàn)象。例如，當(dāng)活性成分溶解于組合物的非極性環(huán)境或相中時(shí)，所選的鰲合劑可以在極性相，如水中。因此，盡管是在分開的相中，活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性依舊得到正面影響。而當(dāng)活性成分和鰲合劑共溶于同一溶劑時(shí)，則不能觀察到相同穩(wěn)定益處。所以，用于組合物的鰲合劑取決于所選的活性成分及其溶解性。
用于本發(fā)明的鰲合劑包括那些螯合過渡金屬離子如鐵、銅、鋅和其它金屬的鰲合劑。不希望束縛于理論，可以合理假設(shè)金屬陽(yáng)離子在氧化性物質(zhì)的形成中起主要作用。產(chǎn)生游離基的反應(yīng)涉及通過兩個(gè)不同價(jià)態(tài)間的氧化還原循環(huán)的電子的轉(zhuǎn)移。痕量的重金屬通常催化自氧化反應(yīng)。事實(shí)上，低至0.05ppm金屬離子就足以引發(fā)氧化反應(yīng)并增加該鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的進(jìn)行速度。參見W.Lund，藥典，第12版，第287&290頁(yè)，The Pharmaceutical Press，1994，本文將其納入作為參考。
已顯示鰲合劑可以降低這些價(jià)態(tài)間的電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的容易性。鰲合劑的這種特性阻抑了自動(dòng)氧化反應(yīng)。這就可以解釋為何鰲合劑可有效地保護(hù)藥用活性成分。已知堿性pH時(shí)的氧化速率和程度比酸性pH值時(shí)大。這部分是因?yàn)槎r(jià)陽(yáng)離子在堿性介質(zhì)中具有更多催化氧化反應(yīng)的趨勢(shì)。參見Townsend M.W.和Byron P.R.“制劑添加劑對(duì)冷凍干燥的核糖核酸酶A降解的作用”，PharmacuticalResearch第7卷，No.10，第1086-1091頁(yè)(1990)。一些側(cè)鏈含有氮的的其它藥用化合物也顯示出可以被EDTA穩(wěn)定，參見A.G.&Summan A.M.。當(dāng)存在維生素C時(shí)，EDTA已顯示出能有效地穩(wěn)定藥物和食品有色化合物中的乙酰氨基基團(tuán)防止它們受光降解，參見“Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics”第17卷，第107-109頁(yè)(1992)。
用于本發(fā)明的鰲合劑在非水和水性介質(zhì)、pH為5到12的范圍中是穩(wěn)定的，而且有效的。優(yōu)選的鰲合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)的二鈉鹽和鈣鹽、EDTA四鈉、六偏磷酸鈉(SHMP)、檸檬酸、磷酸、二(羥基乙基)甘氨酸、8-羥基喹啉和它們的混合。
用于本發(fā)明的鰲合劑的水平取決于通過成分的污染的途徑引入制劑的金屬離子的量。在本發(fā)明中，所用鰲合劑的水平約為0.005％到1.000％，較佳地約為0.150％到0.050％，更佳地約為0.300％到0.010％組合物的重量。
還原劑還觀察到當(dāng)在上述本發(fā)明的鰲合劑中存在還原劑時(shí)，還原劑能明顯增加保質(zhì)期。甚至當(dāng)制劑中鰲合劑的水平很低時(shí)如低至0.001％時(shí)情況也如此。保質(zhì)期的延長(zhǎng)也就是還原劑作為抗氧劑長(zhǎng)期效果的改善。不希望束縛于理論，據(jù)信當(dāng)存在鰲合劑時(shí)還原反應(yīng)(還原劑的氧化)以不同的過程進(jìn)行。存在鰲合劑時(shí)，起始反應(yīng)取決于超氧化物自由基團(tuán)的產(chǎn)生，而當(dāng)不存在鰲合劑時(shí)，O20以外的自由基氧化性物質(zhì)將參與起始反應(yīng)。因此鰲合劑在還原劑的有氧氧化中起雙重作用。它與能催化自發(fā)氧化的痕量金屬絡(luò)合，從而改變引發(fā)的機(jī)制。它也可通過清除增長(zhǎng)反應(yīng)鏈的氧化性自由基作為鏈的破壞劑。從而明顯增加了還原劑對(duì)本發(fā)明活性成分的化學(xué)穩(wěn)定作用。這種現(xiàn)象令人驚奇地發(fā)生于當(dāng)活性成分與還原劑是處在不同相中時(shí)。例如，當(dāng)活性成分溶解于組合物的非極性環(huán)境或相中時(shí)，所選的還原劑應(yīng)溶解于極性相如水中。所以，盡管是在分開的相中，活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性還是受到正面影響。當(dāng)活性成分和還原劑共溶于溶劑時(shí)，則觀察不到這種相同的穩(wěn)定作用。所以用于本發(fā)明組合物的還原劑取決于所選的活性成分及其溶解性。
還原劑是具有比藥物或用來(lái)保護(hù)對(duì)抗氧化的佐劑氧化還原勢(shì)低的物質(zhì)。所以當(dāng)存在氧化劑時(shí)，還原劑比藥物或佐劑更易氧化。參見W.Lund，藥典，第12版，第290頁(yè)，The Pharmaceutical Press，1994，本文將其納入作為參考。本發(fā)明還原劑具有電極電勢(shì)值。這是由能斯特(Nernst)方程定義并用標(biāo)準(zhǔn)電化學(xué)參考電池測(cè)定的。因此將得到的值稱為E0的標(biāo)準(zhǔn)電極電勢(shì)(以伏特(V)為量度)。比較不同物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)電極電勢(shì)可用于評(píng)估不同還原劑的有效性，參見Wells，藥物預(yù)制劑，Ellis Horwood Limited Publishing，1988，第168-172頁(yè)，本文將其納入作為參考。用于本發(fā)明的還原劑的電極電勢(shì)值E0約大于-0.119V，較佳地約為-0.119V到+0.250V。優(yōu)選的還原劑選自偏亞硫酸氫鹽和亞硫酸氫鹽，包括它們的鈉鹽和鉀鹽；二硫蘇糖醇；硫脲；硫代硫酸鈉；巰基乙酸；叔丁基氫醌(terbutyhydroquinone)(TBHQ)；乙酰基半胱氨酸；氫醌和它們的混合物。
用于本發(fā)明的還原劑的水平約為0.005％到1.000％，較佳地約為0.050％到0.500％，更佳地約為0.010％到0.200％組合物的重量。
通過作為以犧牲自己而不是活性成分的氧化-供體化合物起作用，還原劑保護(hù)本發(fā)明的藥用活性成分免受降解。鰲合劑還可通過與制劑成分中存在的金屬離子(包括香精、清涼劑和甜味劑以及潛在的從包裝材料遷移出的金屬離子)的螯合，也可起到實(shí)用保護(hù)作用。當(dāng)這些金屬離子不存在時(shí)，只有極少或不產(chǎn)生由金屬催化劑產(chǎn)生的氧基或過氧基自由基。這將穩(wěn)定藥用活性成分。
雖然一起使用還原劑和螯合物的相加效果不能令人吃驚，但使用這些特定還原劑所得到的益處是驚人的。另外，使用超過螯合系統(tǒng)(不持續(xù)產(chǎn)生金屬離子)中所有金屬離子所需量水平的鰲合劑時(shí)，所觀察到的益處也是驚人的。不希望束縛于理論，據(jù)信存在過量水平的鰲合劑如EDTA，還原劑如偏亞硫酸氫鈉的降解被驚人地抑制。持續(xù)保持本發(fā)明組合物中還原劑的存在，能夠保存更高水平的組合物中的藥用活性成分。
任選成分水可用于本發(fā)明的組合物。在本發(fā)明中，水的最高水平約為組合物重量的10％，較佳地約為組合物重量的1％到10％，更佳地約為組合物重量的5％到10％，最佳地約為組合物重量的5％到8％。
通常與感冒和流感治療藥物一起使用的成分，可以與此處公開的藥物活性成分一起使用。這樣的成分在美國(guó)專利5,196,436中有公開，該文獻(xiàn)在此引用作為參考。此外，在本發(fā)明中可以使用下列成分。
緩沖劑和緩沖劑混合物(包括作為單成分的堿性緩沖劑，pKa為8到10)，包括三乙醇胺、氨基丁三醇、氨基酸鹽(包括甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、谷氨酰胺或其它氨基酸的堿鹽)、磷酸的堿鹽、碳酸鹽和它們的混合物。緩沖劑提供使組合物抵抗唾液對(duì)組合物的稀釋所造成的pH的變化(在8-10范圍中)。
緩沖劑和緩沖劑混合物(包括作為單成分的堿性緩沖劑，pKa為8到10)，包括三乙醇胺、氨丁三醇、氨基酸鹽(包括甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、谷氨酰胺或其它氨基酸的堿鹽)、磷酸的堿鹽、碳酸鹽和它們的混合。緩沖劑提供使組合物抵抗唾液中組合物對(duì)其稀釋所造成的pH的變化(在8-10范圍中)。
甜味劑包括阿斯巴特、糖精及其鹽、SucraloseTM(由McNeil SpecialtyProdducts Co.，New Brunswick，NJ出售)、ProsweetTM(由the Virginia Dare ExtractCo.，New York，NY出售)、MagnasweetTM(由MAFCO Woldwide Corp.，LicoriceDivision，Camden，NJ出售)、甘草酸銨及其鹽、TalinTM(Thaumatin)和其稀釋的產(chǎn)品如Talin GA90(由Talin Food Company，Birkenhead，England出售)和乙酰舒泛K和它們的混合物。由于這些用甜味劑制備的產(chǎn)品是口服的，因而較佳地這些產(chǎn)品如錠劑使用無(wú)糖或不生齲齒的甜味劑。這就是說甜味劑不會(huì)被口腔中的生齲細(xì)菌代謝，從而不會(huì)產(chǎn)生酸性環(huán)境。如果不可能，則將產(chǎn)品配制成含有pKa大于7(較佳地為8)的堿性緩沖劑，以預(yù)調(diào)口腔。
香精包括茴香、薄荷油、丁香油、桉、檸檬、酸橙、蜂蜜、甜橙(honey lemon)、red fruit、薄荷、葡萄柚、桔、櫻莓(cherry cola)和它們的混合。
感覺劑。還可用于本發(fā)明的感覺劑選自清涼劑、催涎劑、溫?zé)釀?。較佳地，組合物中這些試劑存在的水平約為0.001％到10％，較佳地約為0.1％到1％組合物重量。
適合的清涼劑和溫?zé)釀┌柞０奉?、薄荷醇、百里酚、樟腦、辣椒、苯酚、桉樹油、苯甲醇、水楊醇、乙醇、丁香花蕊油和己基間苯二酚、縮酮、二醇和它們的混合物。優(yōu)選的溫?zé)釀┌ò倮锓?、樟腦、辣椒、苯酚、苯甲醇、水楊醇、乙醇、丁香花蕊油和己基間苯二酚、煙酸酯如煙酸芐酯、縮酮、二醇和它們的混合物。
優(yōu)選的清涼劑是對(duì)烷甲酰胺(carboxamide)如N-乙基-對(duì)-烷-3-甲酰胺(WS-3，由Sterling Organics提供)，如Watson等人的美國(guó)專利No.4,136,163(1979年1月23日)中所述，本文將其納入作為參考。優(yōu)選的清涼劑是對(duì)烷甲酰胺如N-乙基-對(duì)-烷-3-甲酰胺。其它優(yōu)選的對(duì)烷甲酰胺是已知為“WS-23”的N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺，及WS-3和WS-23的混合物。
其它優(yōu)選清涼劑選自薄荷醇、稱為TK-10的3-1-氧基丙烷-1，2-二醇(由Takasago Perfumery Co.，Ltd，Tokyo，Japan提供)、稱為MGA的酮甘油縮醛(由Haarmann and Reimer制造)、由Haarmann and Reimer制造的命名為Frescolat的乳酸酯和它們的混合物。
其它清涼劑包括環(huán)狀砜和亞砜等，都可參見Rowsell等人的美國(guó)專利No.4,032,661(1977年6月28日)，本文將其納入作為參考。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“薄荷醇”和“基”包括這些混合物的右旋和左旋異構(gòu)體和它們的消旋混合物。
對(duì)TK-10的描述參見Amano等人的美國(guó)專利No.4,459,525(1984年7月10日)，本文將其納入作為參考。
本發(fā)明的催涎劑包括Takasago Perfumery Co.，Ltd，Tokyo，Japan制造的Jambu。
使用方法通過將劑型置于口中將藥物送遞入血流的方法依據(jù)所需的動(dòng)作，可以分成兩種主要的亞類型。其一，藥物是在吞咽后送遞入血液吸收的(即從胃、小腸或結(jié)腸)，另一種是主要吸收是通過口腔的膜，無(wú)論是服藥后立即還是由粘膜粘性物質(zhì)使藥物的滯留的一段長(zhǎng)時(shí)間。這種路徑通?？梢苑Q為“頰”或“口腔粘膜”吸收，而前一種情況則可稱為口服路徑。到目前為止，在所有研究過的藥物中口服路徑的給藥是最常用的，其詳細(xì)解釋參見Mayerson，M.，“藥物吸收原理”第2章，“現(xiàn)代藥學(xué)”，第2版，G.S.Banker and C.T.Rhodes編輯，Marcel DekkerInc.，New York，1990。
在活性成分的送遞方法中，通常接受的是口腔內(nèi)口腔粘膜送遞必須靶向舌下區(qū)域從而實(shí)現(xiàn)快速的治療效果，參見D.Harris和J.R.Robinson的“通過口腔粘膜的給藥”，Journal of Pharmaceutical Science 811，1992。將這些藥物設(shè)計(jì)成置于舌下的口腔底部上，并維持一段長(zhǎng)時(shí)間。但是，本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將本發(fā)明組合物放在口內(nèi)的口腔粘膜的任何位置，甚至是在舌上或吞咽下，都可以實(shí)現(xiàn)極迅速的吸收，并且生物可利用性大大提高。
本發(fā)明的形式是液體酏劑溶液?？蓪⑵溆糜诳谇粌?nèi)的任何粘膜上。這可以用標(biāo)明要給予的適當(dāng)量的刻度藥物滴管，并在吞咽前將酏劑射在舌上?？梢詫⑦@種酏劑在口和喉內(nèi)噴霧，然后吞咽?？梢杂靡恍⑦@些酏劑膠囊化，使其可以攜帶并易于運(yùn)輸和給藥而無(wú)需測(cè)定液態(tài)酏劑的量。膠囊殼的例子包括用于錠劑的硬糖、明膠或以淀粉為基礎(chǔ)的殼?？梢詫Ⅳ齽┭b入小的一次性小瓶?jī)?nèi)，這種小瓶易于開啟且可以將酏劑噴射或傾倒入嘴內(nèi)，整個(gè)小瓶精確地含有一個(gè)劑量。本發(fā)明組合物的典型劑型含有3ml以內(nèi)，較佳地約為0.2ml到3ml。
一優(yōu)選劑型是用硬糖或明膠殼將液體膠囊化。殼含有能預(yù)處理粘膜的物質(zhì)，從而提高液體進(jìn)入后的吸收。吸吮或咀嚼殼物質(zhì)就可發(fā)生預(yù)處理，通過將粘膜的處理時(shí)間分開(先預(yù)處理，然后再吸收存在的活性成分)也能得到這種益處。用于預(yù)處理粘膜的物質(zhì)的例子是本領(lǐng)域通常已知的膜滲透增強(qiáng)劑，其例子包括薄荷醇、薄荷油、表面活性劑如聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。粘膜預(yù)處理的其它例子是上述緩沖劑，可以將唾液微環(huán)境的pH控制在8到11的范圍中。
實(shí)施例實(shí)施例I
液態(tài)酏劑
共 100.0001可從Nutrinova Inc.Company of Somerset，NJ-08873，USA購(gòu)得乙酰舒泛2可從Takasago Company of Rockleigh，NJ-07657，USA購(gòu)得TK10將部分乙醇加入活性成分(右美沙芬基料)和固態(tài)甜味劑(Sucralose，甘草酸單胺)中，并將它們?cè)诘蜏?30℃)攪拌。在此容器中加入丙二醇和液態(tài)甜味劑(Pro-甜味劑液體K)。將鰲合劑(EDTA二鈉)、還原劑(偏亞硫酸氫鈉)和水混合在一起，混合直到均勻。將混合物加到容器中，并混合約2小時(shí)。在剩下的乙醇中加入預(yù)混合的香精和著色劑，將其加到裝有近完成的溶液的容器中。混合直到形成均勻的溶液。讓組合物留在混合容器中，敞開于空氣中約10分鐘。用US#100篩過濾組合物(產(chǎn)品密度＝1.07g/ml)。注入褐色玻璃瓶中，用一體化的瓶蓋/量藥滴器組件進(jìn)行封蓋。
將約1.5克酏劑滴到舌上，然后吞咽下。右美沙芬被迅速吸收到血液中。
實(shí)施例II液態(tài)酏劑
共 100.000將部分乙醇加入活性成分(右美沙芬基料)和固態(tài)甜味劑(Sucralose，甘草酸單胺)中，并將它們?cè)诘蜏?30℃)攪拌。在此容器中加入丙二醇、液態(tài)甜味劑(Pro-甜味劑液體K)和緩沖劑(三乙醇胺，液體)。一起加入EDTA二鈉、偏亞硫酸氫鈉和水，混合直至溶液清澈。將混合物加到容器中，進(jìn)入愈創(chuàng)木酚甘油醚并混合約2小時(shí)。在剩下的乙醇中加入預(yù)混合的香精和著色劑，將其加到裝有近完成的溶液的容器中。混合直到形成均勻的溶液。讓組合物留在混合容器中，敞開于空氣中約10分鐘?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤?，并用US#100篩過濾組合物(產(chǎn)品密度＝1.07g/ml)。注入褐色玻璃瓶中，用一體化的瓶蓋/量藥滴器組件進(jìn)行封蓋。
將約1.0ml酏劑滴到舌上，然后吞咽下。右美沙芬被迅速吸收到血液中。
實(shí)施例III液體噴霧劑
共 100.0001.從Warner Jenkins Co.，St.Louis，MO，USA購(gòu)得的綠色素CSL-15689將部分丙二醇加入活性成分(右美沙芬基料)和固態(tài)甜味劑(Sucralose，甘草酸單胺)中，并將它們?cè)诘蜏?30℃)攪拌。在此容器中再加入丙二醇和液態(tài)甜味劑(Pro-甜味劑液體K)。將六偏磷酸鈉(SHMP)和硫代硫酸鈉溶解于水中，并混合至清澈。將此混合物加到容器中，混合直到所有原料都溶解于溶液中，約2小時(shí)。在剩下的乙醇中加入預(yù)混合的香精和著色劑，將其加到裝有近完成的溶液的容器中?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤?。讓組合物留在混合容器中，敞開于空氣中約10分鐘?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤?，并用US#100篩過濾組合物(產(chǎn)品密度＝1.07g/ml)。注入手動(dòng)開啟的噴霧泵和瓶中。一個(gè)例子是Calmar-AlberGmbH制造的，配有16mm高粘度頭(送遞0.2ml/驅(qū)動(dòng))的Mistette Mrak II。
在舌上進(jìn)行3次單獨(dú)噴霧。右美沙芬被迅速吸收到血液中，且在噴霧過程中一部分噴出的液體與咽喉區(qū)域接觸，從而又提供了其它益處如使受刺激的咳嗽受體麻木。
實(shí)施例IV液體噴霧劑
共 100.000將部分乙醇加入活性成分(右美沙芬基料)和固態(tài)甜味劑(Sucralose，甘草酸單胺)中，并將它們?cè)诘蜏?30℃)攪拌。在此容器中再加入碳酸丙二醇酯和丙二醇、液態(tài)甜味劑(Pro-甜味劑液體K)還原劑和緩沖劑(三乙醇胺，液體)?；旌现钡剿性隙既芙庥谌芤褐校s2小時(shí)。讓組合物留在混合容器中，敞開于空氣中約10分鐘。在剩下的乙醇中加入預(yù)混合的香精和著色劑，將其加到裝有近完成的溶液的容器中?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤?，并用US#100篩過濾組合物(產(chǎn)品密度＝1.07g/ml)。注入手動(dòng)開啟的噴霧泵和瓶中。一個(gè)例子是Calmar-Alber GmbH制造的，配有16mm高粘度頭(送遞0.2ml/驅(qū)動(dòng))的Mistette Mrak II。
在舌上進(jìn)行3次單獨(dú)噴霧。右美沙芬被迅速吸收到血液中，且在噴霧過程中一部分噴出的液體與咽喉區(qū)域接觸，從而又提供了其它益處如使受刺激的咳嗽受體麻木。
實(shí)施例V液心錠劑
共100.000將部分乙醇加入活性成分(右美沙芬基料)和固態(tài)甜味劑(Sucralose，甘草酸單胺)中，并將它們?cè)诘蜏?30℃)攪拌。在此容器中加入丙二醇和液態(tài)甜味劑(Pro-甜味劑液體K)?；旌现钡剿性隙既芙庥谌芤褐校s2小時(shí)。混合直到形成均勻的溶液。在剩下的乙醇中加入預(yù)混合的香精和著色劑，在裝有近完成溶液的容器中加入乙醇、EDTA二鈉、偏亞硫酸氫鈉和水。讓組合物留在混合容器中，敞開于空氣中約10分鐘?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤?，并用US#100篩過濾組合物(產(chǎn)品密度＝1.07g/ml)。用常規(guī)方法如擠壓制備各填裝的錠劑，每個(gè)錠劑含有1.0ml液體。
讓一測(cè)試者將一個(gè)填充液體的錠劑置于嘴中，吮吸該錠劑直到釋放出液體填充物。通過吮吸錠劑的殼可以對(duì)咳嗽有一定的減緩。當(dāng)釋放液心時(shí)，右美沙芬被迅速吸收到血液中。
實(shí)施例VI液心錠劑
共 100.0001.從Gattefosse SA.Company of 69804 Saint Priest Cedex，F(xiàn)rance購(gòu)得Lauroglycol 90將部分乙醇加入活性成分(右美沙芬基料)和固態(tài)甜味劑(Sucralose，甘草酸單胺)中，并將它們?cè)诘蜏?30℃)攪拌。在此容器中加入丙二醇、脂肪酸脂和丙二醇、液態(tài)甜味劑(Pro-甜味劑液體K)。制備EDTA二鈉、偏亞硫酸氫鈉的預(yù)制備混合物，并加到該容器中?；旌现钡剿性隙既芙庥谌芤褐?，約2小時(shí)。在剩下的乙醇中加入預(yù)混合的香精和著色劑，將其加到裝有近完成的溶液的容器中。讓組合物留在混合容器中，敞開于空氣中約10分鐘。混合直到形成均勻的溶液，并用US#100篩過濾組合物(產(chǎn)品密度＝1.07g/ml)。用常規(guī)方法如積壓制備各填裝的錠劑，每個(gè)錠劑含有1.0ml液體。
讓一測(cè)試者將一個(gè)填充液體的錠劑置于嘴中，吮吸該錠劑直到釋放出液體填充物。通過吮吸錠劑的殼可以對(duì)咳嗽有一定的減緩。當(dāng)釋放液心時(shí)，右美沙芬被迅速吸收到血液中，且在10分鐘內(nèi)緩解咳嗽。
實(shí)施例VII液態(tài)酏劑
共100.000將部分乙醇加入活性成分(氯苯那敏基料和假麻黃堿基料)和固態(tài)甜味劑(Sucralose，甘草酸單胺)中，并將它們?cè)诘蜏?30℃)攪拌。在此容器中加入丙二醇、液態(tài)甜味劑(Pro-甜味劑液體K)、二(羥乙基)甘氨酸和緩沖劑(三乙醇胺，液體)的混合物?；旌现敝了性隙既苡谌芤褐?，約2小時(shí)。將混合物加到容器中，并混合約2小時(shí)。制備香精和著色劑的丙二醇溶液、EDTA二鈉、偏亞硫酸氫鈉和殘留的乙醇的預(yù)混合物，并將其加到裝有近完成溶液的容器中。混合直到形成均勻的溶液，并用US#100篩過濾組合物(產(chǎn)品密度＝1.07g/ml)。注入褐色玻璃瓶中，用一體化的瓶蓋/量藥滴器組件進(jìn)行封蓋。
將約1.0ml克酏劑滴到舌上，然后吞咽下。氯苯那敏和假麻黃堿被迅速吸收到血液中。
實(shí)施例IX液態(tài)酏劑
共100.0001.可從BASF Corp購(gòu)得PVP-K17PF。
將右美沙芬基料和假麻黃堿基料溶解于部分乙醇中得到預(yù)混合物。在另一容器中將丙二醇加熱至約70℃。一旦所有原料溶解并形成清澈液體，加入對(duì)乙酰氨基酚，并繼續(xù)加熱至110-120℃并持續(xù)攪拌。一旦溶液澄清就澄清加熱裝置。冷卻至室溫。將此混合物加到右美沙芬和假麻黃堿中。再加入液態(tài)甜味劑(Pro-甜味劑液體K)和緩沖劑(三乙醇胺)。
混合直至所有原料都溶于溶液中。制備香精和著色劑在殘留的乙醇中的預(yù)混合物，并將EDTA二鈉和偏亞硫酸氫鈉加到裝有近完成溶液的容器中。讓此組合物殘留在混合容器中，并敞開在空氣中約10分鐘?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤海⒂肬S#100篩過濾組合物。注入褐色玻璃瓶中，用一體化的瓶蓋/量藥滴器組件進(jìn)行封蓋。將約1.84克酏劑滴到舌上，然后吞咽下。
實(shí)施例X液態(tài)酏劑
共 100.000將右美沙芬基料溶解于部分乙醇中得到預(yù)混合物。在另一容器中將EDTA二鈉和偏亞硫酸氫鈉加入水中并混合均勻。將此混合物加入右美沙芬基料的預(yù)混合物中。
混合直至所有原料都溶于溶液中。加入剩下的乙醇。讓此組合物殘留在混合容器中，并敞開在空氣中約10分鐘?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤海⒂肬S#100篩過濾組合物。注入褐色玻璃瓶中，用一體化的瓶蓋/量藥滴器組件進(jìn)行封蓋。將約1.84克酏劑滴到舌上，然后吞咽下。
實(shí)施例XI液態(tài)酏劑
共 100.0001.參見上述實(shí)施例將右美沙芬基料溶解于部分乙醇中得到預(yù)混合物。在另一容器中將EDTA和偏亞硫酸氫鈉溶解于水中?；旌暇鶆虿⒗鋮s至室溫。將此混合物加入右美沙芬基料中。
混合直至所有原料都溶于溶液中。在含有近完成溶液的容器中加入剩下的乙醇、EDTA和感覺填充物。讓此組合物殘留在混合容器中，并敞開在空氣中約10分鐘?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤海⒂肬S#100篩過濾組合物。注入褐色玻璃瓶中，用一體化的瓶蓋/量藥滴器組件進(jìn)行封蓋。將約1.5克酏劑滴到舌上，然后吞咽下。
實(shí)施例XII軟膠咀嚼膠囊
共 100.0001.參見上述實(shí)施例2.可從Gattefosse SA.Company of 69804 Saint Priest Credex，F(xiàn)rance購(gòu)得Labrasol。
將右美沙芬基料溶解于部分乙醇中得到預(yù)混合物。在另一容器中將熱水和EDTA二鈉鈣加熱至70℃。加入對(duì)乙酰氨基酚，并繼續(xù)加熱至110-120℃且完成攪拌。一旦液體澄清就除去加熱裝置。冷卻至室溫。將此混合物加到右美沙芬和假麻黃堿的混合物中，直到混合均勻并冷卻至室溫。混合直至所有原料都溶于溶液中。在含有近完成溶液的容器中加入剩下的乙醇、聚乙烯基吡咯烷酮、偏亞硫酸氫鈉、甘油基和聚乙二醇酯和感覺填充物。讓此組合物殘留在混合容器中，并敞開在空氣中約10分鐘?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤海⒂肬S#100篩過濾組合物。將上述制劑注入可咀嚼的軟膠膠囊。所述的膠囊可以從許多公司購(gòu)得，如R.P.Scherer.of St.Petersberg，F(xiàn)lorida。通過咀嚼膠囊將約1.84克酏劑送入嘴，然后吞咽下。
實(shí)施例XIII軟膠咀嚼膠囊
共 100.0001.參見上述實(shí)施例將右美沙芬基料溶解于部分乙醇中得到預(yù)混合物。在另一容器中混合水、偏亞硫酸氫鈉和EDTA二鈉鈣直至溶液清澈。將其冷卻至室溫。加入對(duì)右美沙芬?；旌暇鶆虿⒗鋮s至室溫?；旌现敝了性隙既苡谌芤褐?。在含有近完成溶液的容器中加入剩下的乙醇和感覺填充物。讓此組合物殘留在混合容器中，并敞開在空氣中約10分鐘?；旌现钡叫纬删鶆虻娜芤海⒂肬S#100篩過濾組合物。將上述制劑注入可咀嚼的軟膠膠囊。所述的膠囊可以從許多公司購(gòu)得，如R.P.Scherer.of St.Petersberg，F(xiàn)lorida。通過咀嚼膠囊將約1.84克酏劑送入嘴，然后吞咽下。
實(shí)施例XIV液態(tài)酏劑
共 100.0001可從Union Carbide購(gòu)得Carbowax 400邊攪拌邊將右美沙芬和苯酚加到丙二醇中。邊攪拌丙二醇，邊加入乙醇、香精和糖精鈉。邊攪拌邊加入10％的磷酸單鈉純水溶液。邊攪拌邊加入著色劑。在剩下的水中溶解偏亞硫酸氫鈉，邊加邊攪拌至終體積。
實(shí)施例XV液態(tài)酏劑
共 100.000
1可從Union Carbide購(gòu)得Carbowax 400邊攪拌邊將右美沙芬和苯酚加到丙二醇中。邊攪拌邊加入丙二醇、乙醇、香精和糖精鈉。邊攪拌邊加入10％的磷酸單鈉純水溶液。邊攪拌邊加入著色劑。在剩下的水中溶解偏亞硫酸氫鈉，邊加邊攪拌至終體積。
實(shí)施例XVI口服用的液體
共 100.0001可從BASF Specialty Chemicals，Mount Olive，N.J.購(gòu)得泊洛沙姆(普流羅尼F127)。
制備將丙二醇和泊洛沙姆加到干凈的容器中(主要混合物)。攪拌時(shí)，適當(dāng)加熱使泊洛沙姆完全融化。一旦得到均勻的溶液，即移去熱源并繼續(xù)攪拌。在另一容器中加入乙醇(乙醇預(yù)混合物)、右美沙芬基料和甘草酸單胺，并混合均勻。在另一容器(水預(yù)混合物)中加入水、EDTA、糖精鈉、乙酰舒泛和偏亞硫酸氫鈉?；旌现钡剿性隙既芙狻?br> 將含有乙醇的預(yù)混合物加到含有泊洛沙姆的主混合物中。混合均勻。攪拌時(shí)，將含有水的預(yù)混合物加到主混合物容器中，并繼續(xù)攪拌直到均勻。隨后，加入所需的香精成分并混合均勻。用合適的裝置將約1.5gm液體送入嘴中。
實(shí)施例XVII治療咳嗽的液體
共 100.0001可從BASF Specialty Chemicals，Mount Olive，N.J.購(gòu)得泊洛沙姆(普流羅尼F127)。
制備將丙二醇和泊洛沙姆加到干凈的容器中(主要混合物)。攪拌時(shí)，適當(dāng)加熱使泊洛沙姆完全融化。一旦得到均勻的溶液，即移去熱源并繼續(xù)攪拌。在另一容器中加入乙醇(乙醇預(yù)混合物)、愈創(chuàng)木酚甘油醚、右美沙芬基料和甘草酸單胺，并混合均勻。在另一容器(水預(yù)混合物)中加入水、EDTA、糖精鈉、乙酰舒泛和偏亞硫酸氫鈉?；旌现钡剿性隙既芙?。
將含有乙醇的預(yù)混合物加到含有泊洛沙姆的主混合物中。混合均勻。攪拌時(shí)，將含有水的預(yù)混合物加到主混合物容器中，并繼續(xù)攪拌直到均勻。隨后，加入所需的香精成分并混合均勻。用合適的裝置將約1gm液體送入嘴中。
實(shí)施例XVIII口服用的液體
共 100.0001可從BASF Specialty Chemicals，Mount Olive，N.J.購(gòu)得泊洛沙姆(普流羅尼F127)。
制備將丙二醇和泊洛沙姆加到干凈的容器中(主要混合物)。攪拌時(shí)，適當(dāng)加熱使泊洛沙姆完全融化。一旦得到均勻的溶液，即移去熱源并繼續(xù)攪拌。在另一容器中加入乙醇(乙醇預(yù)混合物)、右美沙芬基料和甘草酸單胺，并混合均勻。在另一容器(水的預(yù)混合物)中加入水、假麻黃堿鹽酸鹽、EDTA、糖精鈉、乙酰舒泛和偏亞硫酸氫鈉?；旌现钡剿性隙既芙狻?br> 將含有乙醇的預(yù)混合物加到含有泊洛沙姆的主混合物中。混合均勻。攪拌時(shí)，將含有水的預(yù)混合物加到主混合物容器中，并繼續(xù)攪拌直到均勻。隨后，加入所需的香精成分并混合均勻。用合適的裝置將約1gm液體送入嘴中。
實(shí)施例XIX
液態(tài)酏劑
共 100.000將右美沙芬基料在在乙醇中溶解，得到預(yù)混合物。在另一容器中，將EDTA二鈉和偏亞硫酸氫鈉加入水中并混合均勻。在此混合物中加入右美沙芬堿預(yù)混合物。
混合直到所有原料都溶解于水中。加到所需的乙醇溶液中。讓組合物留在混合容器中，敞開于空氣中約10分鐘?；旌现钡骄鶆?，用US#100篩過濾。注入褐色玻璃瓶中，用一體化的瓶蓋/量藥滴器組件進(jìn)行封蓋。將約1.00克酏劑滴到舌上，然后吞咽下或用各種劑量體積適當(dāng)?shù)亟o藥。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定性改善的液體組合物，較佳地是口服組合物，其特征在于，所述的組合物包含藥物活性成分、溶解所述活性成分的溶劑和鰲合劑，所述的鰲合劑存在于與含有所述活性成分的組合物相不同的組合物相中。
2.一種穩(wěn)定性改善的液體組合物，較佳地是口服組合物，其特征在于，所述的組合物包含藥物活性成分、溶解所述活性成分的溶劑、鰲合劑和還原劑，所述的還原劑的電極電勢(shì)值E0大于約-0.119V，較佳地約為-0.119V到+0.250V。
3.一種穩(wěn)定性改善的液體組合物，較佳地是口服組合物，其特征在于，所述的組合物包含藥物活性成分、溶解所述活性成分的溶劑、鰲合劑和還原劑，所述的鰲合劑存在于與含有所述活性成分的組合物相不同的組合物相中，所述的還原劑的電極電勢(shì)值E0大于約-0.119V，較佳地約為-0.119V到+0.250V。
4.如權(quán)利要求1、2、3任一所述的組合物，其特征在于，所述的鰲合劑和還原劑在pH5-10的范圍以及在水性及非水性溶劑組合物中都是活性的。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的組合物，其特征在于，所述的鰲合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)二鈉鹽和鈣鹽、EDTA四鈉、六偏磷酸鈉(SHMP)、檸檬酸、磷酸、二(羥乙基)甘氨酸、8-羥基喹啉和它們的混合物，較佳地是乙二胺四乙酸(EDTA)的鈣鹽或鈉鹽。
6.如權(quán)利要求1-5任一所述的組合物，其特征在于，所述的鰲合劑的水平為組合物重量的0.005％到1.000％，較佳地為組合物重量的0.050％到0.150％，更佳地為組合物重量的0.300％到0.010％。
7.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述的還原劑選自偏亞硫酸氫鹽和亞硫酸氫鹽，包括它們的鈉鹽和鉀鹽；二硫蘇糖醇；硫脲；硫代硫酸鈉；巰基乙酸；叔丁基氫醌(TBHQ)；乙?；腚装彼?；氫醌和它們的混合物，較佳地為偏亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鉀。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的還原劑為組合物重量的0.005％到1.000％，較佳地為組合物重量的0.050％到0.500％，更佳地為組合物重量的0.010％到0.200％。
9.如權(quán)利要求1-8任一所述的組合物，其特征在于，所述的組合物含有在親水、可與水混合的、無(wú)水溶劑中的藥用活性成分，其中成非電離形式的藥用活性成分在室溫在溶劑中的百分比溶解度值等于或大于0.075％，且所述的藥用活性成分是以其游離的非電離形式作為單分子分散體分散于所述溶劑和所述的水中的。
10.如權(quán)利要求1-9任一所述的組合物，其特征在于，所述的藥用活性成分的分子量小于每摩爾500克，且在水性溶劑中可以電離，當(dāng)為非電離形式時(shí)，其辛醇-水的分配系數(shù)至少為100。
11.如權(quán)利要求1-10任一所述的組合物，其特征在于，所述的藥用活性成分選自鎮(zhèn)咳藥、抗組胺劑、非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、?zhèn)痛劑、粘液溶解藥、解熱藥、消炎劑、局部麻醉藥以及它們的混合物。
12.如權(quán)利要求1-11任一所述的組合物，其特征在于，在所述溶劑中所述的藥用活性成分的濃度小于或等于125％所述的活性成分的百分比溶解度值。
13.如權(quán)利要求1-12任一所述的組合物，其特征在于，在所述溶劑中所述的藥用活性成分的水平為組合物重量的0.075％到25.0％，較佳地為0.28％到10.0％。
14.如權(quán)利要求1-13任一所述的組合物，其特征在于，所述的溶劑組成約60％到99.975％組合物重量，較佳地約為70％到99％組合物重量，更佳地為85％到98％組合物重量。
15.如權(quán)利要求1-14任一所述的組合物，其特征在于，所述的溶劑是親水的、可與水混合的和無(wú)水的，選自丙二醇、乙醇、聚乙二醇即EPG、碳酸丙二醇酯、二乙二醇單乙醚、泊洛沙姆、甘糠醛、甘油、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、脂肪酸酯和丙二醇、甘油基和聚乙二醇酯、丙二醇單辛酸酯和它們的混合物。
16.一種制備權(quán)利要求1、2、3任一所述的組合物的方法，其特征在于，通過口服給予總劑量體積不大于3.0ml的所述組合物，用所述方法的組合物來(lái)治療呼吸道疾病。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，將所述的組合物置于口腔的任何粘膜上。
全文摘要
本發(fā)明涉及送遞藥物活性成分的組合物的穩(wěn)定性的改善。當(dāng)以各種產(chǎn)品形式包括送入口腔最終被吞咽的液態(tài)酏劑使用時(shí),或是可以通過填充液體的錠劑、液計(jì)量給藥裝置、噴霧器和液體釋放可食膠囊送遞時(shí),這些組合物具有意外的穩(wěn)定性。這些組合物尤其可用于治療與呼吸道疾病相關(guān)的病癥。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1376065SQ00813496
公開日2002年10月23日 申請(qǐng)日期2000年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月29日
發(fā)明者J·E·哈諾卡 申請(qǐng)人:寶潔公司