專利名稱：：免疫原性抗炎組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：在各個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療由炎癥表征的疾病狀態(tài)的免疫學(xué)療法。在可替代實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了配制用于治療炎癥性疾病狀態(tài)的抗原組合物的方法。
背景技術(shù)：
：在發(fā)達(dá)國(guó)家中多于三分之一的人群被診斷患有癌癥。多于四分之一的人因其而死亡。用于癌癥的療法主要依賴于諸如外科手術(shù)、化學(xué)療法和輻射的治療。然而，盡管這些方法對(duì)某些類型和階段的癌癥有益，但已證實(shí)在許多常見類型和階段的癌癥中具有有限的效能。例如，腫瘤的外科手術(shù)治療需要完全除去癌組織以防止復(fù)發(fā)。同樣，輻射療法需要完全破壞癌細(xì)胞。這是困難的，因?yàn)?，在理論上，單個(gè)惡性細(xì)胞能增殖，足以導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。此外，外科手術(shù)治療和輻射療法涉及癌癥的局部區(qū)域，并且當(dāng)癌癥轉(zhuǎn)移時(shí)相對(duì)無效。通常，外科手術(shù)或輻射或二者都與諸如化學(xué)療法的全身方法組合地使用。然而，化學(xué)療法具有非特異性的問題，有害副作用的共存問題，以及癌細(xì)胞發(fā)展為對(duì)藥物耐受的可能性?；瘜W(xué)療法的固有缺點(diǎn)已導(dǎo)致對(duì)復(fù)原各方面免疫系統(tǒng)的不同嘗試來治療癌癥。該工作的子集涉及使用微生物疫苗的免疫。盡管該方法具有較長(zhǎng)的歷史，但如在下面更詳細(xì)所討論的，該領(lǐng)域是非?；靵y的混雜狀態(tài)，該混雜狀態(tài)有時(shí)為與許多失敗混在一起的引人注目的成功，這些成功與失敗一起沒有產(chǎn)生經(jīng)受得住廣泛臨床采納檢驗(yàn)的綜合性治療方法。用于治療癌癥的可替代的方法已包括涉及增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能的療法，例如細(xì)胞因子療法(例如，用于腎癌的重組白介素2和Y干擾素)、樹突狀細(xì)胞療法、自體腫瘤疫苗療法、基因改造疫苗療法、淋巴細(xì)胞療法以及微生物疫苗療法，后者被認(rèn)為能以非特異性方式作用于宿主系統(tǒng)。微生物疫苗已經(jīng)用于針對(duì)與癌癥相關(guān)的病原體而接種個(gè)體，所述病原體例如人類乳頭瘤病毒。未靶向誘發(fā)癌癥的生物體的免疫刺激性微生物疫苗，即非特異性免疫刺激性疫苗，例如致熱疫苗，具有長(zhǎng)久的臨床歷史，其包括在治療各種癌癥中的成功和失敗的報(bào)道。例如，已報(bào)道Coley疫苗(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)和粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)的組合)有助于治療肉瘤和淋巴瘤(參見,例如NautsHCjFowlerGAAjBogatoFH.Areviewoftheinfluenceofbacterialinfectionandofbacterialproducts[Coley^stoxins]onmalignanttumorsinman.ActaMedScandl953;145[Suppl.276]:5-103)。據(jù)報(bào)道，臨床試驗(yàn)表明Coley疫苗治療對(duì)淋巴瘤和黑色素瘤的益處(參見，例如，KempinS，CirrinconeC，MyersJetal!Combinedmodalitytherapyofadvancednodularlymphomas:theroleofnonspecificimmunotherapy[MBV]asanimportantdeterminantofresponseandsurvival.ProcAmSocClinOncol1983;24:56;KolmelKFjVehmeyerK.Treatmentofadvancedmalignantmelanomabyapyrogenicbacteriallysate:apilotstudy.0nkologiel991;14:411-17)。已經(jīng)表明，某些非特異性細(xì)菌癌癥疫苗的效能歸因于特定細(xì)菌的組分或產(chǎn)物，例如細(xì)菌的DNA或內(nèi)毒素(LPS)，或者是由于它們誘導(dǎo)特定因子的表達(dá)，例如腫瘤壞死因子(TNF)或白介素-12。相對(duì)廣泛的生理學(xué)機(jī)制已歸因于這樣的治療，從發(fā)燒的廣義效應(yīng)到抗血管生成機(jī)制。根據(jù)這些各種原理，已測(cè)試了許多微生物疫苗作為用于治療癌癥的一般性免疫刺激物。盡管大部分已表現(xiàn)出陰性結(jié)果，但少數(shù)已在某些情況下表現(xiàn)出一些引人注目的陽性結(jié)果，如下所討論的。已報(bào)道真皮內(nèi)BCG(牛結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumbovis))疫苗治療對(duì)治療下列癌癥是有效的:胃癌(參見，例如OchiaiT,SatoJ,HayashiR,etal:PostoperativeadjuvantimmunotherapyofgastriccancerwithBCG-cellwallendoskeleton.Three—tosix-yearfollow-upofarandomizedclinicaltrial.CancerImmunolImmunotherl983;14:167-171)以及結(jié)腸癌(SmithRE，ColangeloL,WieandHS,BegovicM,WolmarkN.Randomizedtrialofadjuvanttherapyincoloncarcinoma:10-YearresultsofNSABPprotocolC-O1.J.NCI2004;96[15]:1128-32;Uyl-deGrootCA,VermorkenJB，HannaMG,VerboonP，GrootMT，BonselGJ，MeijerCJ，PinedoHM.1mmunotherapywithautologoustumorcel1-BCGvaccineinpatientswithcoloncancer:aprospectivestudyofmedicalandeconomicbenefitsVaccine2005;23[17-18]:2379-87)。發(fā)現(xiàn)與化學(xué)療法和福射組合的分枝桿菌w(Mycobacteriumw)疫苗療法在患有肺癌的患者中顯著改善生命質(zhì)量以及對(duì)治療的應(yīng)答(參見例如SurPjDastidarA.RoleofMycobacteriumwasadjuvanttreatmentoflungcancer[non-smallcelllungcancer]JIndianMedAssoc2003Feb;101[2]:118-120)。類似地，發(fā)現(xiàn)母牛分枝桿菌(Mycobacteriumvaccae)疫苗在肺癌患者中改善生命質(zhì)量(參見例如0’BrienM，AndersonH，KaukelE,etal.SRL172[killedMycobacteriumvaccae]inadditiontostandardchemotherapyimprovesqualityoflifewithoutaffectingsurvival,inpatientswithadvancednon-small-celllungcancer:phaseIIIresults.Ann0ncol2004Jun;15[6];906-14)以及癥狀控制(Harper-WynneC，SumpterK，RyanC，etal.AdditionofSRL172tostandardchemotherapyinsmallcelllungcancer[SCLC]improvessymptomcontrol.LungCancer2005Feb;47[2]:289-90)。對(duì)于治療黑色素瘤，短小棒狀桿菌(Corynebacteriumparvum)疫苗與趨于改善的存活的趨勢(shì)有關(guān)(參見例如BalchCM，SmalleyRVjBartolucciAAjetal.ArandomizedprospectivetrialofadjuvantC.parvumimmunotherapyin260patientswithclinicallylocalizedmelanoma[stageI]Cancerl982Marl5;49[6]:1079-84)。發(fā)現(xiàn)真皮內(nèi)釀膿鏈球菌疫苗療法對(duì)治療胃癌是有效的(參見例如HanaueH，KimDY，MachimuraT,etal.HemolyticstreptococcuspreparationOK-432jbeneficialadjuvanttherapyinrecurrentgastriccarcinoma.TokaiJExpClinMedl987Nov;12[4]:209-14)。發(fā)現(xiàn)紅色諾卡菌(Nocardiarubra)對(duì)治療肺癌是有效的(參見例如YasumotoK，YamamuraY.Randomizedclinicaltrialofnon-specificimmunotherapywithcell-wallskeletonofNocardiarubra.BiomedPharmacotherl984;38[I]:48-54;OguraT.1mmunotherapyofrespectablelungcancerusingNocardiarubracellwallskeleton.GanToKagakuRyohol983Feb;10[2Pt2]:366-72)，并且對(duì)于治療急性骨髓性白血病，其與改善的存活的趨勢(shì)有關(guān)(OhnoR，NakamuraH，KoderaY，etal.Randomizedcontrolledstudyofchemoimmunotherapyofacutemyelogenousleukemia[AML]inadultswithNocardiarubracell-wallskeletonandirradiatedallogeneicAMLcells.Cancer1986Apr15;57[8]:1483-8)。發(fā)現(xiàn)與輻射組合的干酪乳桿菌(Lactobacilluscasei)疫苗治療對(duì)治療宮頸癌比僅用福射更有效。(參見，例如OkawaT,KitaM,AraiT,etal.PhaseIIrandomizedclinicaltrialofLC9018concurrentlyusedwithradiationinthetreatmentofcarcinomaoftheuterinecervix.1tseffectontumorreductionandhistology.Cancer1989Novl;64[9]:1769-76)。發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)疫苗治療在治療淋巴瘤和肺癌中增加了化學(xué)療法的效能(參見例如LiZjHaoD,ZhangH，RenL,etal.AclinicalstudyonPA—MSHAvaccineusedforadjuvanttherapyoflymphomaandlungcancer.HuaXiYiKeDaXueXueBao2000S?。?1[3]:334-7)。發(fā)現(xiàn)使用天花疫苗(即，牛痘苗病毒疫苗)的兒童期疫苗接種與下列有關(guān):在以后生活中降低黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)(參見，例如PfahlbergA,KolmelKFjGrangeJM.etal.1nverseassociationbetweenmelanomaandpreviousvaccinationsagainsttuberculosisandsmalIpox:resultsoftheFEBIMstudy.JInvestDermatol2002[119]:570-575)以及在未發(fā)展黑色素瘤的那些患者中降低死亡率(參見，例如KolmelKFjGrangeJMjKroneB，etal.PriorimmunizationofpatientswithmalignantmelanomawithvacciniaorBCGisassociatedwithbettersurvival.EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancercohortstudyon542patients.EurJCancer41[2005]:118-125)。發(fā)現(xiàn)使用狂犬病毒疫苗的治療在患有黑色素瘤的30個(gè)患者中導(dǎo)致8個(gè)患者的暫短性緩解(參見，例如HigginsGjPackG.Virustherapyinthetreatmentoftumors.BullHospJointDis1951;12:379-382;PackG.Noteontheexperimentaluseofrabiesvaccineformelanomatosis.ArchDermatol1950;62:694-695)。盡管對(duì)使用非特異性免疫剌激性微生物疫苗使免疫系統(tǒng)參與對(duì)抗癌癥進(jìn)行了大量嘗試，但這些嘗試中的大多數(shù)已經(jīng)失敗，并且在改善癌癥患者人群的存活中僅存在少數(shù)普適成功的臨床和研究證據(jù)。盡管已經(jīng)認(rèn)識(shí)到免疫剌激性微生物疫苗方法具有希望，但也已認(rèn)識(shí)到巨大挑戰(zhàn)為本領(lǐng)域的特點(diǎn)(參見，例如RalfKleef,MaryAnnRichardson,NancyRussell,CristinaRamirez."EndotoxinandExotoxinInducedTumorRegressionwithSpecialReferencetoColeyToxins:ASurveyoftheLiteratureandPossibleImmunologicalMechanisms."ReporttotheNationalCancerInstituteOfficeofAlternativeandComplementaryMedicineAugust1997;DLMager.“BacteriaandCancer:Cause,CoincidenceorCureAReview.，，JournalofTranslationalMedicine28March20064[14]:do1:10.1186/1479-5876-4-14)。炎癥性腸疾病(IBD)是常給予結(jié)腸和小腸的一組炎癥性疾病狀態(tài)的名稱，通常特征為相似的癥狀和不確定的病因。IBD的主要子型在臨床上被認(rèn)為是克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。除了克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，IBD還可以包括被認(rèn)為是下列任一種的疾病狀態(tài):膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、貝赫切特綜合征或不確定性結(jié)腸炎。這些疾病狀態(tài)之間的差異主要涉及胃腸道(GIT)之間的炎癥變化的位置和性質(zhì)。例如，克羅恩病通常被認(rèn)為可能影響胃腸道的任何部分，從口腔到肛門，并且大多數(shù)情況表現(xiàn)為末端回腸和結(jié)腸中復(fù)發(fā)和減輕消化道的肉芽腫性炎癥。相反地，潰瘍性結(jié)腸炎通常被認(rèn)為限于結(jié)腸和直腸。其中這些炎癥性疾病狀態(tài)可以表現(xiàn)出癥狀的胃腸道的各種區(qū)域包括:腸(bowel)或腸(intestine)，包括小腸(其具有三個(gè)部分:十二指腸、空腸和回腸)；大腸(其具有三個(gè)部分，盲腸；結(jié)腸，其包括升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀彎曲；以及直腸)；以及肛門。對(duì)炎癥性腸疾病的理解正在發(fā)展,但在許多方面還不完全(參見,例如BaumgartDC,CardingSR(2007)"Inflammatoryboweldisease:causeandimmunobiology^TheLancet369(9573):1627-40;BaumgartDC,SandbornWJ(2007)"Inflammatoryboweldisease:clinicalaspectsandestablishedandevolvingtherapies〃TheLancet369(9573):1641-57;XavierRJ,PodolskyDK(2007)"UnravelIingthepathogenesisofinflammatoryboweldisease^Nature448(7152):427-34;J.H.Cho(2008)〃Thegeneticsandimmunopathogenesisofinflammatoryboweldisease〃NatureReviewsImmunology8,458-466)?？梢栽谥委烮BD中使用抗炎癥藥物和免疫系統(tǒng)抑制劑，例如柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)、美沙拉嗪(Asacol、Rowasa)、皮質(zhì)類固醇(例如，強(qiáng)的松)、硫唑嘌呤(Imuran)、巰嘌呤(Purinethol)、英夫利息(Remicade)、阿達(dá)木單抗(Humira)、賽妥珠單抗(Cimzia)、甲氛蝶呤(Rheumatrex)、環(huán)抱霉素(Gengraf、Neoral、Sandimmune)或那他珠單抗(Tysabri)。已經(jīng)建議了用于IBD的可替代的治療，包括使用各種生物制劑或據(jù)稱調(diào)節(jié)天然腸內(nèi)菌群、有時(shí)稱為益生菌治療的治療(US2007/0258953;US2008/0003207;W02007/076534;W02007/136719;W02010/099824)。例如，已經(jīng)報(bào)道了可以用寄生蟲的蓄意感染來治療IBD,例如通過消耗豬鞭腸蟲的活卵細(xì)胞(Summersetal.(2003)"Trichurissuisseemstobesafeandpossiblyeffectiveinthetreatmentofinflammatoryboweldisease".Am.J.Gastroenterol.98(9):2034-41;Biiningetal.,(2008)"Helminthsasgovernorsofinflammatoryboweldisease"Gut57:1182-1183;WeinstockandElIiott(2009)"HelminthsandtheIBDhygienehypothesiInflammBowelDis.2009Jan;15(I):128-33)。發(fā)明簡(jiǎn)述在一方面，提供了配制用于治療在特定器官或組織中特征為炎癥的疾病狀態(tài)的抗炎組合物的方法。所述方法包括選擇在所述特定器官或組織中為致病性的至少一種病原體；制備包含抗原決定子的抗原組合物，所述抗原決定子在一起對(duì)病原體為特異性的；以及將用于給藥的抗原組合物配制為能在所述特定器官或組織中誘發(fā)抗炎癥應(yīng)答的抗炎組合物，其中所述特征為炎癥的疾病狀態(tài)不為癌癥。所述方法還可以包括在制備所述抗原組合物之前，確定其中炎癥為癥候的特定器官或組織的診斷步驟。任選地，腫瘤或增殖性疾病狀態(tài)可以位于特定器官或組織。任選地，可以將抗原組合物配制為用于皮下注射或真皮內(nèi)注射。任選地，可以將抗原組合物配制為用于注射，從而在給藥位點(diǎn)產(chǎn)生局部皮膚免疫應(yīng)答。任選地，提供了本文詳述的方法，以便當(dāng)特定組織或器官為X時(shí)，病原體選自Y。更具體地，認(rèn)為下列組合在該方法權(quán)利要求1.配制用于治療在特定器官或組織中特征為炎癥的疾病狀態(tài)的抗炎組合物的方法，其包括:a.選擇至少一種在所述特定器官或組織中為致病性的病原體；b.制備包含抗原決定子的抗原組合物，所述抗原決定子在一起對(duì)所述病原體為特異性的；以及c.將用于給藥的所述抗原組合物配制為能在所述特定組織或器官中引發(fā)抗炎癥應(yīng)答的抗炎組合物，其中所述特征為炎癥的疾病狀態(tài)不為癌癥。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括在制備所述抗原組合物之前，確定所述炎癥為癥候的所述特定器官或組織的診斷步驟。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中腫瘤位于所述特定器官或組織。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中配制所述抗原組合物以用于皮下注射或真皮內(nèi)注射。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中配制所述抗原組合物以用于注射，從而在給藥位點(diǎn)產(chǎn)生局部皮膚免疫應(yīng)答。6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述特定器官或組織為X，并且所述病原體選自Y，其中:7.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述特定器官或組織為X，并且所述病原體選自Y，其中:8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中配制所述抗原組合物以用于重復(fù)的皮下或真皮內(nèi)給藥。9.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中配制所述抗原組合物以用于通過非腸途徑給藥。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述病原體為細(xì)菌、病毒、原生動(dòng)物、真菌或寄生蟲。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其還包括殺滅病原體以將抗原組合物配制為全殺滅病原體組合物。12.如權(quán)利要求10或11所述的方法，其中所述病原體為在所述特定器官或組織中為內(nèi)源性菌群的物種的成員。13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述病原體為外源性物種。14.治療個(gè)體的在特定器官或組織中特征為炎癥的疾病狀態(tài)的方法，其包括向所述個(gè)體給予包含抗原決定子的抗炎組合物，選擇或配制所述抗原決定子以便它們?cè)谝黄饘?duì)在所述特定器官或組織中為致病性的至少一種病原體為特異性的。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中在至少兩周的劑量持續(xù)時(shí)間內(nèi)，以一小時(shí)至一個(gè)月的給藥間隔給予的連續(xù)劑量，在給藥位點(diǎn)給予所述抗炎組合物。16.抗炎組合物在用于治療個(gè)體的在特定器官或組織中特征為炎癥的疾病狀態(tài)的用途，其中所述抗炎組合物包含抗原決定子，選擇或配制所述抗原決定子以便它們?cè)谝黄饘?duì)在所述特定器官或組織中為致病性的至少一種微生物病原體為特異性的。17.抗炎組合物在配制用于治療個(gè)體的在特定器官或組織中特征為炎癥的疾病狀態(tài)的藥物的用途，其中所述抗炎組合物包含抗原決定子，選擇或配制所述抗原決定子以便它們?cè)谝黄饘?duì)在所述特定器官或組織中為致病性的至少一種微生物病原體為特異性的。18.如權(quán)利要求16或17所述的用途，其中所述個(gè)體患有位于所述器官或組織的癌癥。19.如權(quán)利要求16或17所述的用途，其中在至少兩周的給藥持續(xù)時(shí)間內(nèi)，以一小時(shí)至一個(gè)月的給藥間隔給予的連續(xù)劑量，在給藥位點(diǎn)給予所述抗炎組合物。20.配制用于治療在人類患者的胃腸道(GIT)區(qū)域中為癥候的炎癥性腸疾病(IBD)的免疫原性組合物的方法，其包括:a.選擇至少一種在所述腸道區(qū)域?yàn)橹虏⌒缘牟≡w；b.制備包含在一起對(duì)所述病原體為特異性的抗原決定子的抗原組合物；以及c.將用于給藥的所述抗原組合物配制為能引發(fā)免疫應(yīng)答以治療患者的炎癥性場(chǎng)疾病的免疫原性組合物。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中配制所述抗原組合物以用于皮下注射或真皮內(nèi)注射。22.如權(quán)利要求20所述的方法，其還包括在制備所述抗原組合物之前，確定其中所述IBD為癥候的GIT區(qū)域的診斷步驟。23.如權(quán)利要求20所述的方法，其中配制所述抗原組合物以用于注射，從而在給藥位點(diǎn)產(chǎn)生局部皮膚免疫應(yīng)答。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述皮膚免疫應(yīng)答為炎癥性免疫應(yīng)答。25.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述GIT區(qū)域?yàn)榭谇?、胃、小腸、結(jié)腸、直腸或肛門區(qū)域。26.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述IBD為克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、改道性結(jié)腸炎、貝赫切特綜合征或不確定性結(jié)腸炎。27.如權(quán)利要求20至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中配制所述抗原組合物以用于重復(fù)的皮下或真皮內(nèi)給藥。28.如權(quán)利要求20至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中配制所述抗原組合物以用于通過非腸途徑給藥。29.如權(quán)利要求20至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述病原體為細(xì)菌、病毒、真菌、原生動(dòng)物或寄生蟲。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其還包括殺滅病原體以將抗原組合物配制為全殺滅病原體組合物。31.如權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述病原體為在所述GIT區(qū)域中為內(nèi)源性菌群的物種的成員。32.如權(quán)利要求20至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原組合物能在患者中引發(fā)對(duì)所述病原體為特異性的免疫應(yīng)答。33.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病原體為外源性物種。34.如權(quán)利要求20所述的方法，其還包括配制所述抗原組合物以用于與抗炎癥藥物或免疫抑制藥物一起給藥。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述藥物為柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤、巰嘌呤、英夫利息、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素或那他珠單抗。36.如權(quán)利要求20所述的方法，其中制備所述抗原組合物以便所述抗原組合物基本由在所述GIT區(qū)域各自為致病性的一種或多種病原體的抗原決定子組成。37.用于治療人類患者的在胃腸道(GIT)區(qū)域?yàn)榘Y候的炎癥性疾病(IBD)的方法，其包括向所述患者給予包含有效量的抗原組合物的藥物，所述抗原組合物包含在一起對(duì)至少一種病原體為特異性的抗原決定子，其中基于所述病原體在所述GIT區(qū)域?yàn)橹虏⌒远x擇所述病原體。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中在至少兩周的劑量持續(xù)時(shí)間內(nèi)，以一小時(shí)至一個(gè)月的給藥間隔給予的連續(xù)劑量，在給藥位點(diǎn)給予所述藥物。39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中按劑量給予所述藥物，從而每一劑量在給藥位點(diǎn)有效誘發(fā)明顯的局部炎癥性免疫應(yīng)答。40.如權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中真皮內(nèi)或皮下給予所述藥物。41.如權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過非腸途徑給予所述藥物。42.如權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)所述的方法，其中給予所述藥物以便在I至48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)給藥位點(diǎn)處的明顯局部炎癥。43.如權(quán)利要求37至42中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括向所述患者給予有效量的抗炎癥藥物或免疫抑制藥物。44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述藥物為柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤、巰嘌呤、英夫利息、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素或那他珠單抗。45.如權(quán)利要求37至44中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述區(qū)域?yàn)閄，并且所述病原體選自Y，其中:當(dāng)X為:Y為下列中的一種或多種:_46.如權(quán)利要求37至44中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原組合物基本由在所述GIT區(qū)域各自為致病性的一種或多種病原體的抗原決定子組成。47.如權(quán)利要求37至46中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括診斷患者已經(jīng)經(jīng)過對(duì)所述病原體的在前致病性暴露的步驟。48.如權(quán)利要求37至47中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述病原體為細(xì)菌，并且所述抗原組合物為全殺滅細(xì)菌細(xì)胞組合物。49.選擇用于治療患者的在胃腸道(GIT)區(qū)域中為癥候的炎癥性腸疾病(IBD)的抗原組合物的方法，其包括:確定GIT區(qū)域；基于組合物包含在一起對(duì)在所述GIT區(qū)域中為治病性的至少一種病原體為特異性的抗原決定子，而選擇抗原組合物。50.治療位于個(gè)體肺部的癌癥的方法，所述方法包括:a.向所述個(gè)體給予有效量的在所述肺部為致病性的一種或多種微生物物種的抗原；以及b.向所述個(gè)體給予有效量的含鉬的化療劑。51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述微生物物種為病毒病原體、細(xì)菌病原體或真菌病原體。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述病毒病原體為流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞體病毒或副流感病毒。53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述細(xì)菌病原體為肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎克雷白桿菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎衣原體或嗜肺軍團(tuán)桿菌。54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述真菌病原體為煙曲霉、芽生菌、球孢子菌、Coccidiodesposadasi1、新型隱球菌、格特隱球菌、鐮刀菌、莢膜組織胞衆(zhòng)菌、擬青霉、巴西副球孢子菌、馬爾尼菲青霉菌、耶氏肺孢子菌、波伊德偽霉樣真菌、尖端賽多孢子菌、根霉菌、毛霉菌、犁頭霉、小克銀漢霉、多育賽多孢、紙板葡萄穗霉、長(zhǎng)枝木霉或多孢子菌。55.如權(quán)利要求50至54中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述含鉬的化療劑為順鉬、卡鉬或奧沙利鉬。56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述化療劑為順鉬。57.比較免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括:向具有器官或組織的動(dòng)物給予包含含有抗原決定子的抗原組合物的藥物，選擇或配制所述抗原決定子以便所述抗原決定子在一起對(duì)在所述器官或組織中為致病性的至少一種微生物病原體為特異性的；從所述器官或組織提取可量化的免疫樣品；在給予所述藥物之后，測(cè)量在所述可量化的免疫樣品中的器官或組織的免疫應(yīng)答特征；以及將所述可量化的免疫樣品的免疫應(yīng)答的特征與從相應(yīng)的器官或組織獲得的參考免疫樣品中的免疫應(yīng)答的相應(yīng)特征進(jìn)行比較。58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中在給予藥物的步驟之前從動(dòng)物中的相應(yīng)器官或組織獲得所述參考免疫樣品。59.如權(quán)利要求57所述的方法，其中從第二動(dòng)物的相應(yīng)器官或組織中獲得所述參考免疫樣品。60.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述動(dòng)物患有位于所述器官或組織的癌癥。61.如權(quán)利要求57所述的方法，其中比較所述免疫應(yīng)答的特征可以包括比較在所述可量化和參考免疫樣品中下列細(xì)胞中的任一種或多種的數(shù)量指征:炎癥性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CDllb+Gr-1+細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CDllc+MHC11+類細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞或NK細(xì)胞。62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞可以包括下列中的任一種或多種:Ml-樣巨噬細(xì)胞或M2-樣巨噬細(xì)胞。63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中比較所述免疫應(yīng)答的特征包括比較巨噬細(xì)胞的激活態(tài)的變化。64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞從M2-樣巨噬細(xì)胞變化為Ml-樣巨噬細(xì)胞。65.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞從Ml-樣巨噬細(xì)胞變化為M2-樣巨噬細(xì)胞。66.如權(quán)利要求57所述的方法，其中比較免疫應(yīng)答的特征可以包括在所述可量化和參考免疫樣品中確定在下列細(xì)胞中的任一種或多種上的細(xì)胞標(biāo)記:炎癥性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CDllb+Gr-1+細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CDllc+MHC11+類細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞或NK細(xì)胞。67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞可以包括下列中的任一種或多種:Ml-樣巨噬細(xì)胞或M2-樣巨噬細(xì)胞。68.如權(quán)利要求57所述的方法，其中比較免疫應(yīng)答的特征可以包括在所述可量化和參考免疫樣品中確定由下列細(xì)胞中的任一種或多種產(chǎn)生的細(xì)胞因子:炎癥性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CDllb+Gr-1+細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CDllc+MHC11+類細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞或NK細(xì)胞。69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞可以包括下列中的任一種或多種:Ml-樣巨噬細(xì)胞或M2-樣巨噬細(xì)胞。70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中由于巨噬細(xì)胞的激活態(tài)的變化而產(chǎn)生所述細(xì)胞因子。71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞從M2-樣巨噬細(xì)胞變化為Ml-樣巨噬細(xì)胞。72.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞從Ml-樣巨噬細(xì)胞變化為M2-樣巨噬細(xì)胞。73.選擇性靶向個(gè)體中癌組織或器官的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括:向所述個(gè)體給予包含有效量的致病性抗原組合物的藥物，其中所述抗原組合物可以在所述個(gè)體的特定癌器官或組織中為致病性的，并且所述抗原組合物包含在一起對(duì)所述病原體為特異性的抗原決定子。74.監(jiān)測(cè)治療方案在正被治療特定器官或組織中的癌癥的個(gè)體中的效能的方法，所述方法包括:在所述個(gè)體進(jìn)行所述治療方案一段時(shí)間之后，測(cè)量從所述特定器官或組織獲得的治療后免疫樣品中的免疫應(yīng)答特征，其中:比未進(jìn)行所述治療方案的個(gè)體所預(yù)期的更大量級(jí)的免疫應(yīng)答特征存在時(shí)，表明所述治療方案的效能；以及所述治療方案包括給予包含微生物病原體的一種或多種抗原決定子的制劑，所述微生物病原體在健康個(gè)體的相應(yīng)的特定器官或組織中為致病性的。75.如權(quán)利要求74所述的方法，其還包括下列步驟:測(cè)量在預(yù)治療參考樣品中的免疫應(yīng)答的特征，其中在所述治療方案開始之前、同時(shí)或之后但在獲得后治療免疫樣品之前，從所述特定的器官或組織獲得所述預(yù)治療參考樣品；以及比較在所述預(yù)治療和后治療樣品中的免疫應(yīng)答的特征；其中與所述預(yù)治療參考樣品相比，所述后治療免疫樣品中的免疫應(yīng)答量級(jí)的增加表明治療方案的效能。76.如權(quán)利要求75所述的方法，其中測(cè)量所述免疫應(yīng)答的特征包括測(cè)定下列細(xì)胞類型中的任一種或多種的數(shù)量指征:單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CDllb+Gr-1+細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CDllc+MHCII+型細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞或NK細(xì)胞。77.如權(quán)利要求75所述的方法，其中比較所述免疫應(yīng)答的特征包括在所述參考和免疫樣品中確定在下列細(xì)胞中的任一種或多種上的細(xì)胞標(biāo)記:炎癥性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CDllb+Gr-1+細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CDllc+MHC11+類細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞或NK細(xì)胞。78.如權(quán)利要求75所述的方法，其中比較所述免疫應(yīng)答的特征包括在所述參考和免疫樣品中確定由下列細(xì)胞中的任一種或多種產(chǎn)生的細(xì)胞因子:炎癥性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CDllb+Gr-1+細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CDllc+MHC11+類細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞或NK細(xì)胞。79.如權(quán)利要求78所述的方法，其中由于巨噬細(xì)胞的激活態(tài)的變化而產(chǎn)生所述細(xì)胞因子。80.如權(quán)利要求79所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞從M2-樣巨噬細(xì)胞變化為Ml-樣巨噬細(xì)胞。81.如權(quán)利要求79所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞從Ml-樣巨噬細(xì)胞變化為M2-樣巨噬細(xì)胞。82.如權(quán)利要求75所述的方法，其中比較所述免疫應(yīng)答的特征包括在所述參考和免疫樣品中確定由下列細(xì)胞中的任一種或多種產(chǎn)生的差異基因表達(dá):炎癥性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CDllb+Gr-1+細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、CDllc+MHC11+類細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞或NK細(xì)胞。83.如權(quán)利要求82所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞可以包括下列中的任一種或多種:Ml-樣巨噬細(xì)胞或M2-樣巨噬細(xì)胞。84.如權(quán)利要求82所述的方法，其中由于巨噬細(xì)胞的激活態(tài)的變化而產(chǎn)生所述差異基因表達(dá)。85.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞從M2-樣巨噬細(xì)胞變化為Ml-樣巨噬細(xì)胞。86.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述巨噬細(xì)胞從Ml-樣巨噬細(xì)胞變化為M2-樣巨噬細(xì)胞。87.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述特定器官或組織為X，并且所述病原體選自Y:全文摘要本發(fā)明提供了配制用于治療特定器官或組織中炎癥性疾病狀態(tài)的抗炎組合物的方法。所述方法包括選擇在所述特定器官或組織中為致病性的至少一種病原體；制備包含抗原決定子的抗原組合物，所述抗原決定子在一起對(duì)病原體為特異性的；以及將用于給藥的抗原組合物配制為能在所述特定器官或組織中誘發(fā)抗炎癥應(yīng)答的抗炎組合物，其中所述特征為炎癥的疾病狀態(tài)不為癌癥。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，癌癥位于所述特定器官或組織。文檔編號(hào)A61K39/12GK103140238SQ201180045079公開日2013年6月5日申請(qǐng)日期2011年7月26日優(yōu)先權(quán)日2010年7月26日發(fā)明者哈羅爾·戴維·貢,薩利姆·丹吉申請(qǐng)人:Qu生物制藥公司