專利名稱：一種含藥軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含茴三硫的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強(qiáng)茴三硫有益效果的軟膠囊劑型。
背景技術(shù)：
茴三硫(anethol trithione)，又名膽維他、茴香腦三硫酮，在利膽、保肝、催延、解毒、促消化等方面療效確切，特別是在利膽保肝作用方面，其生化研究顯示該藥可以顯著增強(qiáng)肝細(xì)胞活力，使膽汁分泌增多。茴三硫?qū)儆诜置谛岳懰幬铮c排泄性利膽藥物不同，它不增加肝臟的負(fù)擔(dān)，相反能明顯降低肝臟門靜脈壓力，促進(jìn)肝細(xì)胞活化，有利于肝功能恢復(fù)正常。
目前，該藥在國內(nèi)上市的劑型只有片劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，固體制劑需要經(jīng)歷崩解、溶出、吸收的過程，這對(duì)于難溶性藥物的效力發(fā)揮是十分不利的。不幸的是，茴三硫除溶解于氯仿和苯，在其他溶劑中幾乎不溶，即屬于極水難溶性藥物；市售茴三硫片的使用說明書指出，口服茴三硫后，1小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰值；不但如此，亦有文獻(xiàn)報(bào)道，采用傳統(tǒng)工藝制備的茴三硫片的體外溶出速率影響其體內(nèi)的生物利用度(參見姚潔等，華西藥學(xué)雜志，2004，19(1)44-46)。因此，開發(fā)出能夠快速發(fā)揮治療作用的茴三硫口服制劑成為本領(lǐng)域技術(shù)人員面臨的一個(gè)技術(shù)問題。
軟(明膠)膠囊劑型似乎是一種解決上述問題技術(shù)方案。然而，迄今為止，沒有人對(duì)茴三硫軟膠囊劑型的研制提供科學(xué)的依據(jù)。以公開號(hào)為CN1628657A的中國專利申請為例，申請人披露了一種茴三硫的軟膠囊技術(shù)，聲稱“茴三硫制劑現(xiàn)只有普通片劑，其生物利用度較低。制成軟膠囊后，有效成分溶出快、活性物質(zhì)易吸收、生物利用度高”，但是在整個(gè)說明書中都沒有提及到軟膠囊內(nèi)容物的狀態(tài)，只是在實(shí)施例1中簡單闡明配料時(shí)藥液呈混懸液。本發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)，試圖重現(xiàn)其發(fā)明。令人遺憾的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)公開號(hào)為CN1628657A的技術(shù)存在以下實(shí)質(zhì)缺陷1)所獲得軟膠囊的內(nèi)容物為混懸狀態(tài)，其中液體基質(zhì)中含有大量不溶解藥物的結(jié)晶。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，藥物的晶型與藥效和藥物毒副作用密切相關(guān)，溶液中存在的結(jié)晶藥物經(jīng)常會(huì)發(fā)生晶型改變或藥物聚集，這樣就存在著使藥效降低或毒副作用增加的可能性；2)公開號(hào)為CN1628657A披露的技術(shù)中，無論是說明書還是實(shí)施例都沒有涉及到，茴三硫被制成軟膠囊后，有效成分溶出快和生物利用度高的原因，更無數(shù)據(jù)支持。而本領(lǐng)域技術(shù)人員深知，簡單的將難溶性藥物混懸于溶劑中，并不等同于有效成分溶出快和生物利用度高。
3)根據(jù)CN1628657A的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員難于實(shí)施該申請人所述的“呈不沉降混懸液”，因此這種技術(shù)應(yīng)視為是對(duì)已有技術(shù)的劣化。
因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解、也迫切地希望開發(fā)出茴三硫藥物的更為科學(xué)的軟膠囊劑型，它能迅速起效并增強(qiáng)活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供了一種軟膠囊劑，包括治療有效量的茴三硫作為活性成分。
公開號(hào)CN1628657A中只是將茴三硫原料，像其他固體制劑一樣，簡單處理成細(xì)粉(中國藥典2005版藥典規(guī)定，細(xì)粉指能全部通過五號(hào)篩(粒徑為180μm±7.6μm)，并含能通過六號(hào)篩(150μm±6.6μm)不少于95％的粉末)，相當(dāng)于藥物制劑中只是過80-100目篩，這樣非常普通常規(guī)的處理方法，即使依靠助懸劑，也無法達(dá)到CN1628657A所描述的“呈不沉降混懸液”。這樣勢必會(huì)造成軟膠囊在儲(chǔ)存過程中出現(xiàn)藥物沉降乃至分層，會(huì)使膠囊皮局部藥物濃度過大，導(dǎo)致內(nèi)容物泄漏或者加速膠囊皮老化進(jìn)而崩解延遲；即使膠囊皮順利崩解，由于內(nèi)容物中藥物與基質(zhì)的分層，造成藥物在體內(nèi)局部濃度過高導(dǎo)致吸收差異較大，而直接影響到患者用藥的安全性和有效性。
如上所述，茴三硫?qū)儆陔y溶性藥物，當(dāng)其以非完全溶解的液體狀態(tài)負(fù)載于軟膠囊中時(shí)，很難保持有效的治療濃度并受個(gè)體患者條件的極大影響。因此，首先要提供適于配制軟膠囊的液體或半固體組合物，該組合物應(yīng)是穩(wěn)定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至顯著的提高活性成分的生物利用度。文獻(xiàn)(參見姚潔等，華西藥學(xué)雜志，2004，19(1)44-46)報(bào)道，用固體分散技術(shù)制備的茴三硫分散片可以顯著提高生物利用度。但是這種技術(shù)存在難以克服的諸多不利，例如制備技術(shù)復(fù)雜，消耗時(shí)間長，不適合大生產(chǎn)(包括先熔融基質(zhì)，加入藥物后再冷卻固化，干燥粉碎后，再按照常規(guī)片劑的制備方法制備分散片)，反復(fù)加熱不利于提高制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明人聯(lián)想到將此技術(shù)用到軟膠囊的內(nèi)容物中，使其保持更加穩(wěn)定的半固體狀態(tài)，同時(shí)大大提高茴三硫軟膠囊的生物利用度。
我們對(duì)茴三硫的理化性質(zhì)進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)茴三硫的粉碎粒度與軟膠囊內(nèi)容物的穩(wěn)定性密切相關(guān)，同時(shí)選擇親水性基質(zhì)，可以極大的提高茴三硫的親水性。與現(xiàn)有的片劑相比，本發(fā)明軟膠囊口服后血藥濃度迅速達(dá)峰值，且相對(duì)生物利用度顯著提高，這種效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)測的。
下面將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明作非限制性描述。
活性成分按茴三硫重量計(jì)，每粒含1～100mg，優(yōu)選5～50mg，更優(yōu)選10～30mg。為更有效的達(dá)到提高制劑的溶出速度，更有利的是對(duì)活性成分進(jìn)行預(yù)處理，將其粉碎至120目以上，優(yōu)選150目以上，更優(yōu)選180目以上，甚至微粉化。
基質(zhì)活性成分與基質(zhì)的比例為1∶0.5-100，優(yōu)選1∶3-50，更優(yōu)選1∶7～30。
基質(zhì)選自聚乙二醇的一種或它們的混合。優(yōu)選聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，更優(yōu)選聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。液體聚乙二醇與固體聚乙二醇的比例為1∶0.5-0.001，優(yōu)選1∶0.1-0.005，更優(yōu)選1∶0.05-0.01。
更有利的，在內(nèi)容物中加入表面活性劑表面活性劑選自吐溫-80、C1-C15醇，PVP、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、月桂醇磺酸鈉、磺基丁二酸二辛醋鈉，優(yōu)選吐溫-80、甘油、丙二醇、山梨醇、十二烷基硫酸鈉。
制備工藝將固體狀態(tài)的聚乙二醇加熱熔融后，加入液體狀態(tài)的聚乙二醇，混合均勻，加入粉碎粒度達(dá)到要求的茴三硫或/和表面活性劑，攪拌均勻，冷至適宜溫度后加工成軟膠囊。
在濕度不恰當(dāng)?shù)臈l件下，以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊，它會(huì)吸收軟膠囊皮中的水分來達(dá)到自身水分的平衡，最高可以達(dá)到20％，而存在于聚乙二醇基質(zhì)中的藥物也會(huì)隨基質(zhì)中水分的遷移而遷移或被稀釋(表現(xiàn)為含量的忽高忽低)。由于本發(fā)明中的內(nèi)容物為半固體狀態(tài)，極大的克服了上述含聚乙二醇基質(zhì)的軟膠囊所存在的缺陷。
目前臨床上尚未有人暗示或明確教導(dǎo)同時(shí)包含茴三硫和其它活性成分的口服制劑。本發(fā)明提供了這種技術(shù)，成功地在茴三硫軟膠囊中加入了其它活性成分，例如硫普羅寧、鎮(zhèn)靜藥(安定、氯氮平、氯丙嗪等)、抗氧化劑(維生素E、左旋咪唑等)、鎮(zhèn)痛藥(如咖啡因、利多卡因、丁卡因)、阿斯匹林、川芎嗪等抗菌消炎藥物、中藥提取物(例如消炎利膽提取物)或其提取物活性成分等，以提高茴三硫的療效，和/或克服口服茴三硫后的不良反應(yīng)，和/或達(dá)到協(xié)同作用。
本發(fā)明軟膠囊囊材以適宜彈性為宜，包括膠料和溶劑，膠料包括植物膠和動(dòng)物膠，如阿拉伯膠、角叉菜膠、黃原膠、褐藻膠、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)膠、江米粟(糯米)、粟玉米、明膠等，優(yōu)選明膠；一般選擇水為溶劑；為解決軟膠囊穩(wěn)定性差、泄漏以及崩解慢的缺點(diǎn)，本發(fā)明采取對(duì)所選用的膠料控制粘度、含鐵量和動(dòng)力參數(shù)來達(dá)到嚴(yán)格篩選囊材的目的。
另外，醛類物質(zhì)和明膠自氧化過程均可以使明膠發(fā)生交聯(lián)而影響崩解，為克服這些影響因素，采用在囊材中加入適量增塑劑，經(jīng)過大量的試驗(yàn)，成功地克服了上述軟膠囊的缺陷。其中增塑劑包括甘油、木糖醇、山梨醇(酐)、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二醇、環(huán)糊精、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)類、各種酸等，優(yōu)選甘油、聚乙二醇、山梨醇(酐)、酒石酸、甘氨酸。為使膠囊更穩(wěn)定以及感覺更好，可以在膠液中加入適量的防腐劑、抗氧劑、遮光劑、芳香劑和色素等。
本發(fā)明對(duì)軟膠囊劑的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。所述軟膠囊的外觀形狀不作特定限制，可以是現(xiàn)有的任意形狀。
實(shí)施例1處方組分含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 50PEG-400 300PEG-20004PEG-60006吐溫-80 2甘油4總計(jì)366
工藝取茴三硫原料，粉碎，過200目篩后，備用。
取處方量PEG-2000、PEG-6000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400，甘油和吐溫-80，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫，充分?jǐn)嚢枋雇耆旌暇鶆?，加工成軟膠囊。
實(shí)施例2處方組分含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 25PEG-400 500PEG-400026十二烷基硫酸鈉 5總計(jì)556工藝取茴三硫原料，粉碎，過180目篩后，備用。
取處方量PEG-4000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400和十二烷基硫酸鈉，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫，充分?jǐn)嚢枋雇耆旌暇鶆颍庸こ绍浤z囊。
實(shí)施例3處方組分含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 12.5PEG-200 400PEG-600010山梨醇 5
總計(jì) 427.5工藝取茴三硫原料，粉碎，過150目篩后，備用。
取處方量PEG-6000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400和山梨醇，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫，充分?jǐn)嚢枋雇耆旌暇鶆?，加工成軟膠囊。
實(shí)施例4處方組分含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 100PEG-400 600PEG-40009PEG-600015山梨醇 5甘油10總計(jì)739工藝取茴三硫原料，微粉化后，使大部分微粒的粒徑在10um之間，備用。
取處方量PEG-4000、PEG-6000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400，甘油和山梨醇，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫，充分?jǐn)嚢枋雇耆旌暇鶆颍庸こ绍浤z囊。
實(shí)施例5處方組分 含量(mg/膠囊/粒)茴三硫 25
丁卡因 10PEG-400 400PEG-4000 6PEG-6000 10丙二醇 5十二烷基硫酸鈉 5總計(jì) 461工藝取茴三硫和丁卡因原料，過180目篩后，備用。
取處方量PEG-4000、PEG-6000，加熱熔融后，加入處方量的PEG-400，丙二醇和十二烷基硫酸鈉，攪拌均勻后，在40℃左右加入茴三硫和丁卡因，充分?jǐn)嚢枋雇耆旌暇鶆?，加工成軟膠囊。
比較試驗(yàn)1崩解試驗(yàn)按中國藥典2000年版二部附錄中測定崩解時(shí)限檢查法的方法，對(duì)按實(shí)施例3的方法制備的樣品、市售片以及公開號(hào)為CN1628657A的實(shí)施例1中的處方和工藝制備的樣品進(jìn)行測定。測定數(shù)據(jù)見表1。
比較試驗(yàn)2體外溶出試驗(yàn)按中國藥典2000年版二部附錄(XC第二法)中測定溶出度的方法，對(duì)按實(shí)施1的方法制備的樣品、市售片以及公開號(hào)為CN1628657A的實(shí)施例1中的處方和工藝制備的樣品進(jìn)行測定。以1000ml水溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，經(jīng)45分鐘時(shí)，取樣；采用分光光度法，在432nm波長處測定吸收度；計(jì)算溶出量。數(shù)據(jù)見表1比較試驗(yàn)3生物利用度采用高效液相色譜，測定單次口服國產(chǎn)茴三硫片、按CN1628657A方法制備的樣品、實(shí)例3樣品與參比制劑(選擇成都國嘉生物制藥股份有限公司的茴三硫片)的相對(duì)生物利用度，采用3p97處理數(shù)據(jù)對(duì)三者與參比制劑的相對(duì)生物利用度進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑顯著改善體內(nèi)吸收利用，顯著提高生物利用度，顯著優(yōu)于現(xiàn)有茴三硫制劑以及按CN1628657A方法制備的樣品。
表1比較試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種含藥軟膠囊劑型，包括活性成分和基質(zhì)a.活性成分按茴三硫計(jì)，每粒含為1～100mg的茴三硫b、基質(zhì)選自包括聚乙二醇的一種或它們的混合。
2.權(quán)利要求1所述含藥軟膠囊，每粒含為5～50mg的茴三硫，優(yōu)選10～30mg。
3.權(quán)利要求1所述含藥軟膠囊，其活性成分至少粉碎至120目以上，優(yōu)選150目以上，更優(yōu)選180目以上，甚至微粉化。
4.權(quán)利要求1所述軟膠囊，基質(zhì)選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，優(yōu)選聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
5.權(quán)利要求1所述軟膠囊，活性成分與基質(zhì)的比例為1∶0.5-100，優(yōu)選1∶3-50，更優(yōu)選1∶7～30。
6.權(quán)利要求1所述軟膠囊，還包括表面活性劑，選自吐溫-80、C1-C15醇，PVP、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、月桂醇磺酸鈉、磺基丁二酸二辛醋鈉，優(yōu)選吐溫-80、甘油、丙二醇、山梨醇、十二烷基硫酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的軟膠囊劑型，所述活性成分是指茴三硫，每粒含量為12.5-25mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含茴三硫的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強(qiáng)茴三硫有益效果的軟膠囊劑型。它能迅速起效并增強(qiáng)活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1732926SQ20051009797
公開日2006年2月15日 申請日期2005年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日
發(fā)明者姚俊華 申請人:姚俊華