專利名稱：用于預(yù)防和/或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病的包含與羥基犬尿氨酸O-β-DL-葡萄糖苷相 ...的制作方法
用于預(yù)防和/或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病的包含與羥基犬尿氨酸O- ^ -DL-葡萄糖苷相組合的L-肉堿作為活性成分的組合物本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病的滴眼劑或膏劑形式的生理學(xué)補(bǔ)充物(physiological supplement)或藥劑(medicament),其包含與太陽(yáng)濾光劑(solar filter)相組合的L-肉堿作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明的太陽(yáng)濾光劑是3-羥基犬尿氨酸(3-HKG)或其衍生物或它們的混合物。本發(fā)明的組合物可以另外包含?；撬帷⒏视?、白藜蘆醇、玻璃酸鈉(sodiumjaluixmate)、維生素和微量元素，它們會(huì)增加本發(fā)明的組合的活性。

由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病包括年齡相關(guān)的白內(nèi)障、非年齡相關(guān)的白內(nèi)障；翼狀胬肉；黃斑變性諸如年齡相關(guān)的黃斑病變(ARM)、非年齡相關(guān)的黃斑病變(nARM)、年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD);光化性的(attinic)光照性角膜炎和結(jié)膜炎。盡管紫外線輻射長(zhǎng)期以來(lái)已經(jīng)被視作形成皮膚癌、皮膚老化和致誘變性變化的一個(gè)因素，但僅在最近十年或更短的時(shí)間內(nèi)，才普遍地將紫外線輻射視作眼發(fā)病機(jī)制的誘發(fā)因素。在人類中，眼睛已經(jīng)進(jìn)化成對(duì)電磁波譜的特定部分的光子具有神經(jīng)生理學(xué)應(yīng)答的復(fù)雜器官，其會(huì)提供直接環(huán)境的不斷的詳細(xì)映射。這些應(yīng)答的作用光譜主要位于400-700NM波長(zhǎng)范圍內(nèi)，該范圍已經(jīng)被標(biāo)記為可見(jiàn)光譜或“光”。因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)白天時(shí)間中存在太陽(yáng)紫外線輻射，眼睛在整個(gè)生命中可能每天暴露于某些量的太陽(yáng)紫外線輻射。但是，與皮膚不同，眼睛系統(tǒng)不會(huì)形成對(duì)重復(fù)的紫外線暴露的耐受性。角膜上皮細(xì)胞群的膨脹或收縮會(huì)導(dǎo)致角膜表面的明顯可辨別的點(diǎn)彩狀或不規(guī)則的馬賽克狀顆粒。當(dāng)紫外線劑量大于光照性角膜炎的閾值時(shí)，表面上皮細(xì)胞顯示出核碎裂，中間上皮細(xì)胞顯示出空泡形成，且基底細(xì)胞顯示出有絲分裂的抑制并發(fā)生角膜基質(zhì)的渾濁。炎癥也存在于結(jié)膜中，此處在血管擴(kuò)張、水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以后發(fā)生脫屑。當(dāng)角膜受到損傷或通過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行替換時(shí)，眼睛通常變得非常敏感，視網(wǎng)膜變得易受紫外線輻射傷害。糖尿病患者的視網(wǎng)膜也特別易受紫外線輻射傷害。這與健康角膜所發(fā)生的情況相反。在健康的或未受損的眼睛中，人眼睛的角膜和晶狀體對(duì)輻射的吸收會(huì)使得，短于390NM的波長(zhǎng)的輻射非常少地到達(dá)視網(wǎng)膜。視網(wǎng)膜(內(nèi)膜)是一種精致的神經(jīng)膜，在其上面接收外部物體的影像。它的外表面與脈絡(luò)膜接觸；它的內(nèi)表面與玻璃體接觸。在后面，它與視神經(jīng)相聯(lián)；它的厚度從后向前逐漸減小，并延伸至幾乎與睫狀體一樣遠(yuǎn)，在此處它以鋸齒形邊緣(鋸齒緣)結(jié)束。在這里，視網(wǎng)膜的神經(jīng)組織結(jié)束，但是，該膜的薄延伸向前伸長(zhǎng)到睫狀突和虹膜的背部上面，從而形成pars ciliatis retinae和pars inidica retinae。該向前延伸由視網(wǎng)膜色素層與柱狀上皮層一起組成。視網(wǎng)膜是柔軟的、半透明的，且在新生狀態(tài)時(shí)具有紫色著色，這歸因于稱作視紫質(zhì)或視紫紅質(zhì)的著色物的存在；但是，當(dāng)暴露于日光時(shí)，它很快就變得渾濁、不透明和褪色。
白內(nèi)障是世界上視力缺損和失明的一個(gè)主要原因。白內(nèi)障是在眼睛內(nèi)部的晶狀體的渾濁，它的發(fā)生經(jīng)歷許多年的時(shí)間段。實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)暗示，紫外線輻射是白內(nèi)障的一種成因因素。此外，流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，白內(nèi)障與向紫外線輻射的過(guò)高暴露史有關(guān)(DocOphthalmol. 1994-1995;88 (3-4) :339)。翼狀胬肉是在白眼球上的組織生長(zhǎng)，其可能延伸到清澈的角膜上，在這里它可以阻擋視力。它最常見(jiàn)于室外在陽(yáng)光下和風(fēng)中工作的人，它的發(fā)病率與紫外線暴露量有關(guān)。它可以外科手術(shù)的方式去除，但是經(jīng)常復(fù)發(fā)，且可以造成美容憂慮，如果不治療，則可以造成視力喪失。向紫外線輻射的急性暴露會(huì)造成結(jié)膜炎和角膜的炎癥反應(yīng)，稱作光化性的光照性角膜炎。光照性角膜炎的臨床進(jìn)展或圖像遵循特有的進(jìn)程。例如，在暴露后，存在潛伏期，該時(shí)期隨暴露量在一定程度上成倒數(shù)地變化。潛伏期可能短至30分鐘或長(zhǎng)至24小時(shí)，但是通常是6-12小時(shí)。結(jié)膜炎(其經(jīng)常伴有眼瞼周圍的皮膚的紅斑)與眼睛中的異物或“砂”感覺(jué)、不同程度的畏光(不耐光)、流淚(出淚)和眼瞼痙攣(眼瞼肌肉的痙攣)有關(guān)。角膜疼痛可以是非常嚴(yán)重的，且個(gè)體通常會(huì)失能一段時(shí)間。這些急性征狀通常持續(xù)6至24小時(shí)，幾乎所有不適會(huì)在48小時(shí)內(nèi)消失。造成結(jié)膜炎的暴露極少會(huì)導(dǎo)致永久損傷。紫外線輻射是黃斑變性的促因。黃斑變性(在美國(guó)，它是老年人的不可逆視力喪失的主因)是稱作黃斑的視網(wǎng)膜關(guān)鍵區(qū)域的漸進(jìn)性衰退。黃斑是視網(wǎng)膜中的3-5_區(qū)域，它負(fù)責(zé)中央視覺(jué)。該障礙會(huì)導(dǎo)致中央視覺(jué)的不可逆喪失，盡管周圍視覺(jué)得到保留。在早期階段，視覺(jué)可能是灰色的、模糊的或扭曲的。肉堿、3HKG或7-脫氫膽固醇以前在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用是已知的。US 5，883，127涉及乙酰基L-肉堿用于生產(chǎn)藥劑的用途，所述藥劑適用于視網(wǎng)膜病變(例如年齡相關(guān)的黃斑病變(ARM)和非年齡相關(guān)的黃斑病變(nARM))的治療性處理，其中腸內(nèi)地(尤其是口服地)或腸胃外地(尤其是肌肉內(nèi)地或靜脈內(nèi)地)施用乙酰基L-肉堿。美國(guó)專利號(hào)5，037，851描述了乙?；鵏-肉堿和它的藥理學(xué)上可接受的鹽用于白內(nèi)障的治療性處理的用途。美國(guó)專利號(hào)5，145，871和5，432，199描述了乙酰基D-肉堿和它的藥理學(xué)上可接受的鹽用于青光眼的治療性處理的用途。US 5，876，709涉及7_脫氫膽固醇用于預(yù)防由紫外線輻射導(dǎo)致的眼損傷的用途。US 2004/0042072-A涉及將3_羥基-犬尿氨酸包含在人工眼晶狀體中，所述晶狀體可用于預(yù)防由紫外線輻射導(dǎo)致的損傷。W02008/077712涉及眼科聯(lián)合組合物的用途，所述組合物包含劑量分別為5% (制劑3)或20% (制劑4)的L-肉堿或乙酰基L-肉堿和劑量為0. lmg/ml的3-HKG作為活性成分。所述眼科組合是凝膠形式，且具有若干缺點(diǎn)。實(shí)際上，0.lmg/mL 的量的 3-HKG -不是(完全)可溶于水中；-不與該組合的其它組分混溶；和-產(chǎn)生具有暗顏色的眼科組合物(滴眼劑)。、
對(duì)于眼科學(xué)專家顯而易見(jiàn)的是，滴眼劑溶液不可含有固體顆粒。同樣顯而易見(jiàn)的是，暗色的滴眼劑溶液不允許患者觀察到在所述溶液中是否有微生物生長(zhǎng)或存在固體顆粒。上面引用的公開(kāi)文件都沒(méi)有提及或提示，本發(fā)明的滴眼劑形式的聯(lián)合組合物的用途。在心血管領(lǐng)域，L-肉堿被用于治療急性和慢性心肌缺血、心絞痛、心力衰竭和心律不齊。在腎臟病學(xué)領(lǐng)域，將L-肉堿施用給接受常規(guī)血液透析治療的尿毒癥患者，以抵抗肌無(wú)力和肌肉痙攣的發(fā)作。L-肉堿的其它治療用途涉及正常的HDL/LDL+VLDL之比的恢復(fù)和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)。3-羥基犬尿氨酸O-P-D-葡萄糖苷是存在于人類和其它靈長(zhǎng)類動(dòng)物的晶狀體中的一種低分子量化合物，其通過(guò)吸收在300-400nm區(qū)域的紫外光而起到眼內(nèi)過(guò)濾器的作用(J. Physiol. 1969;203，411-417)，最終防止紫外線誘導(dǎo)的對(duì)視網(wǎng)膜的光損傷((1988)Exp. Eye Res. 47，819-824)。?；撬?或2-氨基乙磺酸)被認(rèn)為是一種氨基酸，盡管其并不具有特征性的羧基(C00H),而是具有SO3H基。?；撬醿H在動(dòng)物界中存在，而植物性食物不具有該氨基酸。甘油是一種有機(jī)化合物，也稱作丙三醇。它是一種無(wú)色、無(wú)臭、粘性的液體，廣泛地用于藥用或眼科制劑中。甘油具有3個(gè)親水的羥基，所述羥基負(fù)責(zé)它在水中的溶解度和它的吸濕性質(zhì)。甘油基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)是許多脂質(zhì)的重要組分。甘油具有甜味和低毒性。白藜蘆醇是一種存在于葡萄和葡萄酒中的天然多酚。許多組研究人員進(jìn)行了流行病學(xué)研究，所述研究已經(jīng)證實(shí)，有適量飲用葡萄酒飲食習(xí)慣的人群的心血管意外事故的百分比遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于沒(méi)有飲用葡萄酒飲食習(xí)慣的人群。已發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇存在于葡萄中，具體地，特別是存在于葡萄(Vitis vinifera),圓葉葡萄(Vitis rotundifolia)和狐臭葡萄(Vitis Iabrusca)的葡萄皮、籽、莖和葡萄葉中，并且明顯地，存在于由這些葡萄獲得的葡萄酒中和上述天然產(chǎn)物的提取物和粉末中。白藜蘆醇也存在于寥屬(寥科)的許多種(如虎杖(Polygonum cuspidatum)和何首烏(Polygonum multifIorum))的根中。為了本發(fā)明的目的，“白藜蘆醇”是指反式-3，4 ’ -5-三羥基均二苯乙烯(即白藜蘆醇本身)和順式異構(gòu)體、各自的苷和從任意合適的植物種得到的包含白藜蘆醇的提取物和粉末。玻璃酸鈉是一種公知的用于保護(hù)角膜上皮細(xì)胞的化合物，特別是在具有干眼綜合征或舍格倫綜合征的患者中。玻璃酸鈉的作用不僅由于在眼淚產(chǎn)生減少的情況下其粘彈性導(dǎo)致其對(duì)上皮細(xì)胞發(fā)揮的機(jī)械型保護(hù)作用，還由于其通過(guò)刺激角膜上皮細(xì)胞遷移對(duì)角膜上皮細(xì)胞的特殊生物學(xué)功能的積極作用(Exp. Eye Res.，1991;53:753-758)。維生素E是細(xì)胞膜的主要抗氧化劑，在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有4種形式一由a-生育酚、 生育酚、Y-生育酚和S-生育酚組成。在它們中，a形式在視網(wǎng)膜和血漿中最常見(jiàn)，
并且是具有最大抗氧化和自由基清除活性的一種。無(wú)機(jī)元素的使用在醫(yī)藥領(lǐng)域是公知的，這些中的許多種是淚液膜的穩(wěn)定性所必需的(Contactologia, 1982;4F:101-103)。在醫(yī)藥領(lǐng)域，仍然強(qiáng)烈感受到需要得到治療劑或生理學(xué)補(bǔ)充物，它們可用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病，且不具有上述缺點(diǎn)。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含特定劑量的下述物質(zhì)作為活性成分的、滴眼劑或膏劑形式的生理學(xué)補(bǔ)充物或藥劑可用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病(a) L-肉堿或其鹽；和(b) 一種或多種太陽(yáng)濾光劑或其鹽或衍生物。L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽是指，L-肉堿與不產(chǎn)生毒副作用的酸的任何鹽。這些酸是藥理學(xué)家和藥學(xué)專家熟知的。這類鹽的非限制性實(shí)例為氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽和酸式馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、撲酸鹽、酸式撲酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、甲磺酸鹽、膽堿酒石酸鹽、三氯乙酸鹽和三氟乙酸鹽。L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽還表示，被FDA批準(zhǔn)和列于出版物Int. J. of Pharm. 33 (1986),201-217 (通過(guò)引用方式并入本文)中的鹽。根據(jù)本發(fā)明的太陽(yáng)濾光劑是指選自下述的化合物3_羥基犬尿氨酸O-P-DL-葡萄糖苷或其選自下述的衍生物3_羥基犬尿氨酸0- 3 -D-葡萄糖苷；3_羥基犬尿氨酸O-^-L-葡萄糖苷；3_羥基犬尿氨酸；4-(2_氨基-3-羥苯基)-4-氧代丁酸0-3 -D-葡萄糖苷；4-(2_氨基-3-羥苯基)-4-氧代丁酸0- ^ -DL-葡萄糖苷；4-(2_氨基-3-羥苯基)-4-氧代丁酸0- ^ -L-葡萄糖苷；3-HKG的谷胱甘肽加合物；或它們的對(duì)映異構(gòu)衍生物；或它們的混合物；或它們的鹽。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是，用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病的滴眼劑形式的聯(lián)合組合物，其包含下述組分-0. 01至10g/100mL的L-肉堿，優(yōu)選的劑量是0. I至4g/100mL，最優(yōu)選的劑量是2.OOg/lOOmL ；-0. 001至9mg/100mL的3-HKG，優(yōu)選的劑量是0. I至5mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是lmg/1OOmL ；-50至1200、優(yōu)選100至500、最優(yōu)選250m0smol/kg的重量克分子滲透濃度；pH 6. 3-7. 8 ;優(yōu)選的 pH 是 6. 5-7. 0 ;最優(yōu)選的 pH 是 6. 9。本發(fā)明的另一個(gè)目的是，包含下述組分的聯(lián)合組合物用于制備滴眼劑形式的眼科組合物的用途，所述眼科組合物用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病-0. 01至10g/100mL的L-肉堿，優(yōu)選的劑量是0. I至4g/100mL，最優(yōu)選的劑量是2.OOg/lOOmL ；-0. 001至9mg/100mL的3-HKG，優(yōu)選的劑量是0. I至5mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是lmg/1OOmL ；-50至1200、優(yōu)選100至500、最優(yōu)選250m0smol/kg的重量克分子滲透濃度；pH 6. 3-7. 8 ;優(yōu)選的 pH 是 6. 5-7. 0 ;最優(yōu)選的 pH 是 6. 9。本發(fā)明的另一個(gè)目的是，一種預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病的方法，所述方法包括向有此需要的患者的眼睛中施用合適量的聯(lián)合組合物，所述聯(lián)合組合物包含下述組分作為活性成分-0. 01至10g/100mL的L-肉堿，優(yōu)選的劑量是0. I至4g/100mL，最優(yōu)選的劑量是2.OOg/lOOmL ；-0. OOl至9mg/100mL的3-HKG，優(yōu)選的劑量是0. I至5mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是lmg/1OOmL ；-50至1200、優(yōu)選100至500、最優(yōu)選250m0smol/kg的重量克分子滲透濃度；pH 6. 3-7. 8 ;優(yōu)選的 pH 是 6. 5-7. 0 ;最優(yōu)選的 pH 是 6. 9。本發(fā)明的另一個(gè)目的是，包含下述組分的聯(lián)合組合物用于制備滴眼劑形式的眼科組合物的用途，所述眼科組合物用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病-0. 01至10g/100mL的L-肉堿，優(yōu)選的劑量是0. I至4g/100mL，最優(yōu)選的劑量是2.00g/100mL ；
-0. 001至9mg/100mL的3-HKG，優(yōu)選的劑量是0. I至5mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是lmg/1OOmL ；-0. 005至50g/100mL的?；撬幔瑑?yōu)選的劑量是0. 05至5g/100mL，最優(yōu)選的劑量是0.50g/100mL ；-0. 0025至25g/100mL的甘油，優(yōu)選的劑量是0. 025至2. 5g/100mL，最優(yōu)選的劑量是 0.25g/100mL ；-0. 002至20g/100mL的玻璃酸鈉，優(yōu)選的劑量是0. 02至2g/100mL，最優(yōu)選的劑量是 0.20g/100mL ；-0. 002至20g/100mL的乙酸維生素E，優(yōu)選的劑量是0. 02至2g/100mL，最優(yōu)選的劑量是 0. 20g/100mL ；-0. 25至2500mg/100mL的白藜蘆醇，優(yōu)選的劑量是2. 5至250mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是25mg/100 ；-0. 3至3000mg/L的鈉，優(yōu)選的劑量是3. 0至300mg/L，最優(yōu)選的劑量是29mg/L ；-0. 09至900mg/L的鉀，優(yōu)選的劑量是0. 9至90mg/L，最優(yōu)選的劑量是9mg/L ；-0. 01至100mg/L的鋅，優(yōu)選的劑量是0. I至10mg/L，最優(yōu)選的劑量是I. 02mg/L ；-0. 0005至5mg/L的錳，優(yōu)選的劑量是0. 005至0. 5mg/L,最優(yōu)選的劑量是0. 05mg/L ；-50至1200、優(yōu)選100至500、最優(yōu)選250m0smol/kg的重量克分子滲透濃度；pH 6. 3-7. 8 ;優(yōu)選的 pH 是 6. 5-7. 0 ;最優(yōu)選的 pH 是 6. 9。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是生理學(xué)補(bǔ)充物或藥劑的形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是滴眼劑或膏劑的形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以另外包含抗氧化劑，例如琉璃苣油；上皮形成劑和抗血管生成劑；潤(rùn)濕劑；無(wú)機(jī)元素；維生素，諸如維生素A，細(xì)胞重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑；抗生素；抗病毒劑和抗真菌劑和/或一種或多種生理上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。根據(jù)本發(fā)明可以預(yù)防或治療的由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病可以選自年齡相關(guān)的白內(nèi)障、非年齡相關(guān)的白內(nèi)障、翼狀胬肉、黃斑變性諸如年齡相關(guān)的黃斑病變(ARM);非年齡相關(guān)的黃斑病變(nARM);年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、光化性的光照性角膜炎和結(jié)膜炎。下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步例證了本發(fā)明。實(shí)施例I為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的滴眼劑提供的抗UV A/B輻射的對(duì)角膜上皮的保護(hù)作用，進(jìn)行下述實(shí)驗(yàn)操作將25只年輕的雄性的色素沉著的兔(60天齡)細(xì)分成5個(gè)相同的組，其中的一個(gè)組不接受任何治療(陰性對(duì)照)。在所有治療的組(組1-4)中，右眼用作陽(yáng)性對(duì)照。每2小時(shí)將下述組合物分別滴入左眼中，持續(xù)8小時(shí)組I:滴眼劑(完整組合物)L-肉堿2. OOg3-HKG:Img
牛磺酸0. 50g玻璃酸鈉0. 20g甘油0. 25g白藜蘆醇25mg乙酸維生素E:0. 20g氯化鋅(Zn):0. 213mg (0. 102mg)四水合氯化猛(Mn):0. 019mg (0. 005mg)氯化鈉(Na):7. 5mg (2. 9mg)氯化鉀(K):I. 72mg (0. 9mg)克列莫佛RH 402. OgMicroglicine/Gramcide III 0. 20g對(duì)輕基苯甲酸甲酯0. 05g乙二胺四乙酸鈉0.05gNaOH INpH 6. 8-7. 5去除礦物質(zhì)的無(wú)菌水補(bǔ)至終體積IOOmL顏色清澈的微黃色粘度約 15mPa滲透壓約 250m0smol/kg組2 僅含有L-肉堿2%的組合物。組3 :僅含有3-羥基犬尿氨酸0- ^ -DL-葡萄糖苷l(shuí)mg/100mL的組合物。組4 :含有?；撬帷⒏视?、白藜蘆醇、玻璃酸鈉、乙酸維生素E、EDTA、溴化十六烷基三甲銨、氯化鈉、氯化鉀、氯化鋅和四水合氯化錳的組合物。組5 :未治療的動(dòng)物(陰性對(duì)照)。然后，使用氙汞燈，5000W，290/360nm,將動(dòng)物暴露于紫外線輻射2091秒(Photochem. Photobiol. 1989;49:175-180),隨后殺死動(dòng)物，取出眼球，并放入固定齊IJ(4%低聚甲醛)中。然后取下角膜，埋入石蠟中，然后評(píng)價(jià)它的形態(tài)學(xué)方面和細(xì)胞變性。借助于蘇木精-曙紅染色，檢查形態(tài)學(xué)，而用致命排除染料和TUNEL技術(shù)(DNA碎裂情況分析，借助于末端轉(zhuǎn)移酶，作為細(xì)胞應(yīng)激的后果)，檢查細(xì)胞參數(shù)(Arch.Ophthalmol. 1987;115:1031-1035)。得到的結(jié)果報(bào)告在表I中。表I
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病的滴眼劑形式的聯(lián)合組合物，所述聯(lián)合組合物包含下述組分 -0. 01至10g/100mL的L-肉堿或其鹽，優(yōu)選的劑量是0. I至4g/100mL，最優(yōu)選的劑量是 2.00g/100mL ； -0. 001至9mg/100mL的3-HKG或其衍生物，優(yōu)選的劑量是0. I至5mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是 lmg/100mL ； -50至1200、優(yōu)選100至500、最優(yōu)選250m0smol/kg的重量克分子滲透濃度； pH 6. 3-7. 8 ;優(yōu)選的pH是6. 5-7. 0 ;最優(yōu)選的pH是6. 9。
2.包含下述組分的聯(lián)合組合物用于制備滴眼劑形式的眼科組合物的用途，所述眼科組合物用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病 -0. 01至10g/100mL的L-肉堿或其鹽，優(yōu)選的劑量是0. I至4g/100mL，最優(yōu)選的劑量是 2. 00g/100mL ； -0. 001至9mg/100mL的3-HKG或其衍生物，優(yōu)選的劑量是0. I至5mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是 lmg/1OOmL ； -50至1200、優(yōu)選100至500、最優(yōu)選250m0smol/kg的重量克分子滲透濃度； pH 6. 3-7. 8 ;優(yōu)選的pH是6. 5-7. 0 ;最優(yōu)選的pH是6. 9。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的用途，所述聯(lián)合組合物另外包含牛磺酸；白藜蘆醇；甘油、玻璃酸鈉；一種或多種維生素；和一種或多種無(wú)機(jī)元素。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述維生素是維生素E。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述無(wú)機(jī)元素選自鋅、錳、鈉或鉀。
6.包含下述組分的聯(lián)合組合物用于制備滴眼劑形式的眼科組合物的用途，所述眼科組合物用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病 -0. 01至10g/100mL的L-肉堿或其鹽，優(yōu)選的劑量是0. I至4g/100mL，最優(yōu)選的劑量是 2.00g/100mL ； -0. 001至9mg/100mL的3-HKG或其衍生物，優(yōu)選的劑量是0. I至5mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是 lmg/1OOmL ； -0. 005至50g/100mL的?；撬?，優(yōu)選的劑量是0. 05至5g/100mL，最優(yōu)選的劑量是.0.50g/100mL ； -0. 0025至25g/100mL的甘油，優(yōu)選的劑量是0. 025至2. 5g/100mL,最優(yōu)選的劑量是.0.25g/100mL ； -0. 002至20g/100mL的玻璃酸鈉，優(yōu)選的劑量是0. 02至2g/100mL，最優(yōu)選的劑量是.0.20g/100mL ； -0. 002至20g/100mL的乙酸維生素E，優(yōu)選的劑量是0. 02至2g/100mL，最優(yōu)選的劑量是 0.20g/100mL ； -0. 25至2500mg/100mL的白藜蘆醇，優(yōu)選的劑量是2. 5至250mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是 25mg/100 ； -0. 3至3000mg/L的鈉，優(yōu)選的劑量是3. 0至300mg/L，最優(yōu)選的劑量是29mg/L ； -0. 09至900mg/L的鉀，優(yōu)選的劑量是0. 9至90mg/L，最優(yōu)選的劑量是9mg/L ； -0. 01至100mg/L的鋅，優(yōu)選的劑量是0. I至10mg/L，最優(yōu)選的劑量是I. 02mg/L ；-o. 0005至5mg/L的錳，優(yōu)選的劑量是0. 005至0. 5mg/L，最優(yōu)選的劑量是0. 05mg/L ； -50至1200、優(yōu)選100至500、最優(yōu)選250m0smol/kg的重量克分子滲透濃度； pH 6. 3-7. 8 ;優(yōu)選的pH是6. 5-7. 0 ;最優(yōu)選的pH是6. 9。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的用途，其中所述由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病選自年齡相關(guān)的白內(nèi)障、非年齡相關(guān)的白內(nèi)障、翼狀胬肉、黃斑變性諸如年齡相關(guān)的黃斑病變(ARM);非年齡相關(guān)的黃斑病變(nARM);年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、光化性的光照性角膜炎和結(jié)膜炎。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的用途，其中所述組合物是膏劑的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的用途，所述聯(lián)合組合物另外包含抗氧化劑，琉璃苣油；上皮形成劑和抗血管生成劑；潤(rùn)濕劑；細(xì)胞重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑；抗生素；抗病毒劑和抗真菌劑和/或一種或多種生理上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的用途，其中L-肉堿的鹽選自氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽和酸式馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、撲酸鹽、酸式撲酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、甲磺酸鹽、膽堿酒石酸鹽、三氯乙酸鹽和三氟乙酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的用途，其中3-HKG的衍生物選自3_羥基犬尿氨酸.0-3-D-葡萄糖苷；3-羥基犬尿氨酸0-3-L-葡萄糖苷；3-羥基犬尿氨酸；4-(2-氨基-3-羥苯基)-4-氧代丁酸0-3 -D-葡萄糖苷；4-(2_氨基-3-羥苯基)-4_氧代丁酸.0- ^ -DL-葡萄糖苷；4_ (2-氨基-3-羥苯基)-4-氧代丁酸0- ^ -L-葡萄糖苷；3_HKG的谷胱甘肽加合物；或它們的對(duì)映異構(gòu)衍生物；或它們的鹽或混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的用途，其中所述組合物是生理學(xué)補(bǔ)充物或藥劑的形式。
13.預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病的方法，所述方法包括向有此需要的患者的眼睛中施用合適量的聯(lián)合組合物，所述聯(lián)合組合物包含下述組分作為活性成分 -0. 01至10g/100mL的L-肉堿，優(yōu)選的劑量是0. I至4g/100mL，最優(yōu)選的劑量是.2.OOg/lOOmL ； -0. 001至9mg/100mL的3-HKG，優(yōu)選的劑量是0. I至5mg/100mL,最優(yōu)選的劑量是lmg/1OOmL ； -50至1200、優(yōu)選100至500、最優(yōu)選250m0smol/kg的重量克分子滲透濃度； pH 6. 3-7. 8 ;優(yōu)選的pH是6. 5-7. 0 ;最優(yōu)選的pH是6. 9。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述聯(lián)合組合物包含下述組分 -0. 01至10g/100mL的L-肉堿或其鹽，優(yōu)選的劑量是0. I至4g/100mL，最優(yōu)選的劑量是 2.00g/100mL ； -0. 001至9mg/100mL的3-HKG或其衍生物，優(yōu)選的劑量是0. I至5mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是 lmg/1OOmL ； -0. 005至50g/100mL的?；撬?，優(yōu)選的劑量是0. 05至5g/100mL,最優(yōu)選的劑量是.0.50g/100mL ； -0. 0025至25g/100mL的甘油，優(yōu)選的劑量是0. 025至2. 5g/100mL,最優(yōu)選的劑量是.0.25g/100mL ；-o. 002至20g/100mL的玻璃酸鈉，優(yōu)選的劑量是0. 02至2g/100mL，最優(yōu)選的劑量是.0.20g/100mL ； -0. 002至20g/100mL的乙酸維生素E，優(yōu)選的劑量是0. 02至2g/100mL，最優(yōu)選的劑量是 0. 20g/100mL ； -0. 25至2500mg/100mL的白藜蘆醇，優(yōu)選的劑量是2. 5至250mg/100mL，最優(yōu)選的劑量是 25mg/100 ； -0. 3至3000mg/L的鈉，優(yōu)選的劑量是3. 0至300mg/L，最優(yōu)選的劑量是29mg/L ； -0. 09至900mg/L的鉀，優(yōu)選的劑量是0. 9至90mg/L，最優(yōu)選的劑量是9mg/L ；-0. 01至100mg/L的鋅，優(yōu)選的劑量是0. I至10mg/L，最優(yōu)選的劑量是I. 02mg/L ； -0. 0005至5mg/L的錳，優(yōu)選的劑量是0. 005至0. 5mg/L，最優(yōu)選的劑量是0. 05mg/L ； -50至1200、優(yōu)選100至500、最優(yōu)選250m0smol/kg的重量克分子滲透濃度； pH 6. 3-7. 8 ;優(yōu)選的pH是6. 5-7. 0 ;最優(yōu)選的pH是6. 9。
全文摘要
本發(fā)明描述了可用于預(yù)防或治療由紫外線輻射導(dǎo)致的眼病的滴眼劑或膏劑形式的組合物，其包含L-肉堿或其生理上可接受的鹽和3-羥基犬尿氨酸O-β-DL-葡萄糖苷作為活性成分。
文檔編號(hào)A61P27/02GK102753163SQ201180008460
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2011年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月4日
發(fā)明者A·科韋雷希, N·佩斯科索利多 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司