專利名稱：新的藥用甾體及其制備方法和中間體，以及含有這些甾體的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的甾族化合物，其制備方法和中間體、其作為藥物和藥物組合物成分的應(yīng)用。所述新甾族化合物在17位含一個(gè)螺環(huán)，該螺環(huán)帶3、4或6條鍵。
本發(fā)明的主題是通式(Ⅰ)的產(chǎn)物及其鹽，通式(Ⅰ)為
式中R1代表任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳基或芳烷基，R2處于α或β位，代表含1至18個(gè)碳原子的烴基，螺環(huán)醚的波浪線表示氧原子可處于α或β位，X代表(CH2)n-基，其中n代表整數(shù)1、2或4，或X代表-CH＝CH-CH2-CH2基，環(huán)A和環(huán)B具有下述之一的結(jié)構(gòu)a)A和B代表基團(tuán)
其中R′和R″，它們可相同或不同，代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基;或b)A和B代表基團(tuán)
其中Re代表任意取代的氫原子、具有1至6個(gè)碳原子的任意取代的烷基，或?；騝)A、B和C代表基團(tuán)
d)A和B代表基團(tuán)
e)A和B代表基團(tuán)
當(dāng)X代表-CH2-時(shí)，R′和R″最好各自代表氫原子。
當(dāng)R1代表任意取代的碳環(huán)芳基或芳烷基時(shí)，最好是苯基或芐基。這些芳族基團(tuán)可在鄰位、間位或?qū)ξ槐幌率鲆环N或多種基團(tuán)所取代，該取代基團(tuán)包括最好含1至8個(gè)碳原子的烷基最好含1至8個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、鏈烯氧基，如乙烯氧基或烯丙氧基，所有這些基團(tuán)都可以是任意取代的一個(gè)或多個(gè)鹵原子，如氟、氯、溴、碘，最好是氟或氯一個(gè)或多個(gè)羥基、三氟甲基、具有1至6個(gè)碳原子的?；?，例如乙?；⒈；⑷我怩セ聂然?，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、具有1至8個(gè)碳原子的烷硫基，例如可任意氧化呈亞砜或砜之形式的甲硫基，乙硫基由一個(gè)或多個(gè)胺或含1至8個(gè)碳原子的可任意取代的烷基單取代或雙取代的氨基，例如甲氨基、二甲氨基和雙(氯乙基)氨基，所述氨基或單取代或雙取代的氨基可任意氧化成N-氧化物，氨基包含在雜環(huán)中，雜環(huán)中任意含有選自由氧、氮和硫形成的基團(tuán)，例如嗎啉代或哌啶子基等基團(tuán)當(dāng)然芳基或芳烷基可被下述各種基團(tuán)所混合取代，例如2-甲基-硫乙氧基、3-氟基、4-二甲氨基R1還可代表由所述各種基團(tuán)取代的雜環(huán)芳基?？梢岳e的基團(tuán)包括噻吩基、呋喃基、異噻吩基、異呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡啶基或哌嘧基和專家公知的雜環(huán)。
作為芳基環(huán)上的取代基，還可考慮的是諸如下列基團(tuán)之一的氨基取代的烷基，例如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、甲基(二甲氨基乙基)氨基;和諸如二甲氨基乙氧基的氨基取代的烷氧基。
還可例舉的基團(tuán)是含一個(gè)硅原子的基團(tuán)，例如三甲基甲硅烷基苯基。
上述例舉的含一個(gè)氮原子或硫原子的基團(tuán)可被氧化。
一般情況下，優(yōu)選的產(chǎn)物是其中R1含一個(gè)雜原子、最好是含氮或硫的產(chǎn)物。
在R1的各種基團(tuán)中，可例舉的基團(tuán)如下
基團(tuán)R2最好代表含1至4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。
較理想的是，R2代表甲基或乙基。
尤其理想的是，R2代表甲基。
基團(tuán)R2可處于α位或β位。優(yōu)選的產(chǎn)物是其中R2處于β位的產(chǎn)物。在后一的情況下，螺環(huán)醚官能團(tuán)的氧原子處于17β位。
當(dāng)R含羧基官能團(tuán)時(shí)，該羧基可成鹽化。在可能的鹽類中，可例舉的鹽包括;鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽或銨鹽等。在有機(jī)堿中，可例舉的堿包括甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺。
當(dāng)R1含可被酸成鹽的官能團(tuán)、尤其是氨基官能團(tuán)時(shí)，可得酸式加成鹽。
本發(fā)明涉及到可鹽化的式(Ⅰ)化合物的酸式加成鹽，例如，同下述酸之一一起形成的鹽，這些酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸、鏈烷磺酸(例如甲烷磺酸或乙烷磺酸)、芳基磺酸(例如苯磺酸或?qū)妆交撬?以及芳基羧酸。
在式(Ⅰ)產(chǎn)物中，優(yōu)選產(chǎn)物為相應(yīng)于式(Ⅰ′)的產(chǎn)物及其鹽，式(Ⅰ′)為
式中R1代表任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳基或芳烷基，R處于β位，代表含1至18個(gè)碳原子的烴基，螺醚的氧原子處于17-β位，X代表-(CH)基團(tuán)，其中n代表整數(shù)2或4，或X代表-CH＝CH-CH2-CH2-基團(tuán)。在式(Ⅰ)產(chǎn)物中，同樣優(yōu)選的產(chǎn)物是其中R1代表芳基或芳烷基的產(chǎn)物及其鹽。所述芳基或芳烷基帶有一個(gè)胺官能團(tuán)
其中R3和R4各自代表含1至8個(gè)碳原子的伯、仲或叔烷基，或R3和R4同與之連結(jié)的氮原子一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)任意含有另一個(gè)雜原子，所述雜原了選自由氧、氮、硫和硅形成的基團(tuán)，或帶有甲硫基或乙硫基官能團(tuán)的芳基。
在例舉的后者產(chǎn)物中，尤其理想的是其中R1為苯基的式(Ⅰ)產(chǎn)物(該苯基取代基處于對(duì)位)及其鹽以及其中R代表下列之一基團(tuán)的式(Ⅰ)產(chǎn)物
在R1的值中，以下列基團(tuán)為較優(yōu)，它們是
實(shí)施例中將詳細(xì)描述的化合物是優(yōu)選的式(Ⅰ)產(chǎn)物。在所述的產(chǎn)物中，以下述產(chǎn)物為較優(yōu)-(17R)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
-(17R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是制備上述式(Ⅰ)產(chǎn)物的方法，其特征在于a)為制備式(ⅠA)產(chǎn)物，使式(Ⅱ)產(chǎn)物與能夠釋放酮官能團(tuán)的脫水劑反應(yīng)，以獲得其中R′和R″代表氫原子的式(ⅠA)產(chǎn)物，并且需要時(shí)，使其中R1含硫原子或氮原子的式(Ⅰ)產(chǎn)物氧化，以獲得其中R1含有能氧化成亞砜或砜的硫原子或含有能氧化成N-氧化物氮原子的產(chǎn)物，并且需要時(shí)，使式(ⅠA)產(chǎn)物與強(qiáng)堿反應(yīng)，然后同烷基鹵反應(yīng)，以獲得其中R′和/或R″代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基，式(ⅠA)為
式中R1和R2具有與上述相同的意義，R′和R″各自代表氫原子或烷基，或其中之一代表氫原子，另一代表烷基，式(Ⅱ)為
式中K代表一個(gè)保護(hù)的酮基團(tuán);
b)為制備式(ⅠB)的產(chǎn)物，使式(ⅠA′)產(chǎn)物同芳構(gòu)化劑反應(yīng)，然后，需要時(shí)，使其中Re為氫原子的式(Ⅰ)產(chǎn)物同烷基化劑反應(yīng)，式(ⅠB)為;
式中R1、R2和RB具有與上述相同的意義，式(ⅠA′)為
式中R1和R2的意義如上所述c)為制備式(ⅠC)的產(chǎn)物，使式(ⅠA′)產(chǎn)物同酰化劑反應(yīng)，然后同皂化劑反應(yīng)，式(ⅠC)為
式中R1和R2的意義如上所述;
d)為制備式(ⅠD)的產(chǎn)物，使式(ⅠA′)的產(chǎn)物與環(huán)氧化劑反應(yīng)，式(ⅠD)為
式中R1和R2的意義同上;
e)為制備式(ⅠE)的產(chǎn)物，使羥胺與式(ⅠA′)的產(chǎn)物反應(yīng)，式(ⅠE)為
式中R1和R2的意義同上f)需要時(shí)，將式(ⅠA)、(ⅠB)、(ⅠC)、(ⅠD)和(ⅠE)的產(chǎn)物進(jìn)行成鹽。
在實(shí)施上述過程的優(yōu)選方法中，最好采用磺酸樹脂(酸式)，如市售的帶聚苯乙烯載體或帶苯乙烯/丁二烯/苯聚合物載體的磺酸型樹脂，用能釋放酮官能團(tuán)的脫水劑，進(jìn)行式(Ⅱ)產(chǎn)物淖?。葰g?，也可以栽憟D讀賜櫬賈脅捎彌釗繆嗡嶧蛄蛩嶂嗟奈藁?，或哉浺酸中加入竼h人幔蛘咴謁 二氯甲烷混合物中加入磺酸對(duì)甲苯磺酸或硫酸氫鉀。
式(Ⅱ)中，K可代表縮酮基團(tuán)，例如二甲基縮酮、二氧乙烯、2，2-二甲基丙烷-1，3二氧，相應(yīng)的酮縮硫醇、肟或甲基肟。
使式(Ⅰ)產(chǎn)物起氧化反應(yīng)的氧化劑或?yàn)楂@得式(ⅠD)產(chǎn)物而用于反應(yīng)的環(huán)氧化劑最好是過酸，如偏氯過苯甲酸、過乙酸或過苯二甲酸。也可單獨(dú)或在有六氯丙酮或六氟丙酮存在下使用過氧化氫。當(dāng)然，根據(jù)能被氧化的官能團(tuán)的數(shù)目，可采用一當(dāng)量或一當(dāng)量以上的氧化劑。
例如，若要將R1所含的硫原子氧化成砜，必須采用至少為兩當(dāng)量的氧化劑。
作用于式(ⅠA)產(chǎn)物的強(qiáng)堿可以是堿金屬酰胺，例如可任意在反應(yīng)處制備的氨基鈉或氨基鋰;
所用的烷基鹵最好是諸如甲基碘之類的碘化物;
制備式(ⅠB)產(chǎn)物的芳構(gòu)化劑最好是?；u，例如乙酰溴，或者為酸酐，例如乙酸酐，或?yàn)閮烧叩幕旌衔锇闯Ｒ?guī)方法，任意對(duì)式(ⅠB)產(chǎn)物?；?，并?；瘜⑹?ⅠC)產(chǎn)物的酰化反應(yīng);最好采用?；u;
按常規(guī)方法，任意地將式(ⅠB)產(chǎn)物烷基化，例如，可采用烷基囟;
制備式(ⅠB)或式(ⅠC)產(chǎn)物的皂化劑最好是強(qiáng)堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，并且在諸如甲醇或乙醇之類的低級(jí)醇中進(jìn)行反應(yīng);
采用呈鹽形式的形式的，最好是鹽酸形式的，于回流溫度下，在醇中進(jìn)行反應(yīng)，由式(ⅠA′)產(chǎn)物形成肟。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行成鹽化。例如，可在氫氧化乙醇鈉的存在下實(shí)施操作。也可采用鈉鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或酸式碳酸鈉或酸式碳酸鉀。
還可以在常規(guī)條件下用酸來成鹽化。例如，在醚溶液中，最好利用鹽酸實(shí)施操作。
本發(fā)明另一個(gè)主題是制備如上所定義、其中X代表-(CH2)4-或-CH＝CH-CH2-CH2-基團(tuán)的通式(Ⅰ)產(chǎn)物的方法，其特征在于將式(Ⅲ)產(chǎn)物同環(huán)化劑作用，以獲得式(Ⅰ″A)產(chǎn)物，式(Ⅲ)為
式中R1和R2的意義如權(quán)利要求1所述，虛線表示在兩個(gè)碳之間可能存在一個(gè)雙鍵，式(ⅠA″)為
相對(duì)應(yīng)于式(ⅠA)產(chǎn)物，其中R′和R″各自代表氫原子、X代表基團(tuán)-(CH2)4和-CH＝CH-CH2-CH2-，按前面所述方法，將式(ⅠA″)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(ⅠA)產(chǎn)物，并轉(zhuǎn)化為式(ⅠB)、(ⅠC)、(ⅠD)和(ⅠE)產(chǎn)物，其中R′或R″之一或R′和R″均代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基。
在實(shí)施上述反應(yīng)的一個(gè)優(yōu)選方法中，作用于式(Ⅲ)產(chǎn)物的環(huán)化劑最好是有吡啶存在的甲苯磺酰氯;也可采用甲磺酰氯。
從藥理觀點(diǎn)看，式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽是特別有價(jià)值的產(chǎn)物。
對(duì)激素受體所作的研究表明，所述產(chǎn)物顯示了擬孕酮或抗擬雜酮、雄激素和抗雄激素等活性。
式(Ⅰ)產(chǎn)物特別具有顯著的抗擬孕酮的活性。
如下述試驗(yàn)結(jié)果顯示，式(Ⅰ)產(chǎn)物還具有抗糖(腎舷伲┢ぶ始に氐幕钚浴 然而，某些產(chǎn)物的抗擬孕酮活性大于其抗糖(腎上腺)皮質(zhì)激素的活性。
具有抗擬孕酮活性的式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽可用作避孕劑;它們可用于抗激素失調(diào)。
式(Ⅰ)的某些產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽還具有擬孕酮性質(zhì)，也可用來治療閉經(jīng)、痛經(jīng)和黃體酮缺乏癥。
因此，式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽可用作藥物，主要用于抗糖(腎上腺)皮質(zhì)激素的副作用它們也可用來治療由于糖(腎上腺)皮質(zhì)激素引起的胃酸過多癥，尤其可防治衰老，更適于抗高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)巰松、糖尿病、肥胖以及免疫抑制和失眠癥等。
式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽具有抗雌激素的性質(zhì)，可用于治療前列腺肥大和前列腺癌、雄激素過多癥、貧血和痤瘡。
式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽還具有抗增生的性質(zhì)，因此可用來治療與激素有關(guān)的一類癌癥，尤其是乳房癌及其轉(zhuǎn)移瘤。這些性質(zhì)使所述產(chǎn)物及其鹽還可用于治療良性腫瘤。
式(Ⅰ)的某些產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽具有雌激素和/或抗雌激素的性質(zhì)。這種抗雌激素性質(zhì)使其可用于治療與雌激素有關(guān)的一類癌癥。
所述式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽所提供的雌激素性質(zhì)還可使它們用于治療與雌酮不足有關(guān)的疾病，例如閉經(jīng)、痛經(jīng)、重復(fù)流產(chǎn)。經(jīng)前疾病以及治療絕經(jīng)。
因此，本發(fā)明的主題是作為藥物的藥物上可接受的式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽，所謂“藥物上可接受”是指在所用劑量下是無毒的。
本發(fā)明的主題尤其是作為藥劑的上述優(yōu)選產(chǎn)物，更具體的是具有下述命名的產(chǎn)物，即-(17R)11β-〔4-(二甲基氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
-(17R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
有效劑量隨所治療的疾病和給藥方式而變。例如，就成人的口服給藥而言，每天的劑量可在10mg至1g之間變化。
如上所述，新穎式(Ⅰ)產(chǎn)物及其鹽可作為活性物質(zhì)(至少含所述產(chǎn)物的一種)，用于制備藥物組合物(至少含所述產(chǎn)物的一種)。
可經(jīng)過消化、非腸道或局部給藥等途徑使用式(Ⅰ)產(chǎn)物及其鹽。它們可以單一劑型式以糖衣片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑和可注射的制劑、軟膏、乳膏劑、凝膠劑來使用。這些藥劑可按標(biāo)準(zhǔn)方法制成。
可將活性物質(zhì)與這些藥物組合物中常用的賦形劑混合。所述賦形劑包括滑石粉、阿拉伯樹脂、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可白脫、含水的或不含水的賦形劑、動(dòng)物脂肪物質(zhì)或植物物質(zhì)、石蠟衍生物、乙二醇、各種濕潤劑、分散劑或乳化劑和防腐劑。
因此，本發(fā)明的主題是至少含有一種式(Ⅰ)產(chǎn)物或其藥物上可接受的鹽作為活性成份的藥物組合物。
本發(fā)明的主題還包括新穎的工業(yè)用產(chǎn)物、尤其是用來制備式(Ⅰ)產(chǎn)物的新穎工業(yè)用產(chǎn)物式(Ⅱ′)的產(chǎn)物，
式中R1、R2和K的意義如上所述，X′代表-(CH2)m-，其中n1＝2或4，或X′代表-CH＝CH-CH2-CH2-。
將式(Ⅳ)的相應(yīng)產(chǎn)物環(huán)化，可制得式(Ⅱ′)的產(chǎn)物，式(Ⅳ)為
這時(shí)X′代表-(CH2)m-，其中n1＝2或4，或X′代表-CH＝CH-CH2-CH2。
在強(qiáng)堿存在下，經(jīng)過對(duì)式H-C＝C-(CH2)2OH或CH3CO2AlK(Alk＝C1-4烷基)衍生物的這些產(chǎn)物作用，隨后，需要時(shí)，用常規(guī)方法，如層析法，將所得的異構(gòu)體混合物分離，式(Ⅳ)產(chǎn)物本身可從式(Ⅴ)產(chǎn)物制得，式(Ⅴ)為
然后，將其中環(huán)D具有如下結(jié)構(gòu)式的所得產(chǎn)物進(jìn)行主要產(chǎn)物(1)所需的部分或全部氫化，以獲得式(Ⅳ)的產(chǎn)物，式(Ⅳ)中X′分別代表-CH＝CH-CH2-CH2-或-(CH2)m，其中n1代表數(shù)字4。上述環(huán)D的結(jié)構(gòu)式為
將式(2)產(chǎn)物與還原劑反應(yīng)，以獲得其中X′代表-(CH2)2-的式(Ⅳ)產(chǎn)物。
在強(qiáng)堿存在下，通過囟代三甲基锍與式(Ⅴ)產(chǎn)物反應(yīng)，可制得其中X代表-(CH2)-的式(Ⅱ)產(chǎn)物。
有關(guān)制備這類產(chǎn)物的若干方法見歐洲專利EP0，192，598。
按以下方法，還可制得式(Ⅱ′)產(chǎn)物，即將式(Ⅵ)的產(chǎn)物同式H-C＝C-(CH2)2OH的產(chǎn)物反應(yīng)，以得到含有與上述產(chǎn)物(1)的相同環(huán)D的產(chǎn)物，然后將該產(chǎn)物進(jìn)行部分或全部氫化反應(yīng)或使式(Ⅵ)產(chǎn)物同式CH3CO2AlK產(chǎn)物反應(yīng)，以獲得含有與上述產(chǎn)物(2)的相同環(huán)D的產(chǎn)物，然后將該產(chǎn)物與還原劑反應(yīng)，以獲得式(Ⅶ)的產(chǎn)物，并且將式(Ⅶ)產(chǎn)物與環(huán)化劑反應(yīng)，以獲得式(Ⅷ)的產(chǎn)物，將式(Ⅷ)的產(chǎn)物同環(huán)氧化劑反應(yīng)，得到式(Ⅸ)的產(chǎn)物，并且將式(Ⅶ)產(chǎn)物與選自下述基團(tuán)的試劑反應(yīng)，得到所期望的式(Ⅱ′)產(chǎn)物，所述試劑為亞銅鹽或銅鹽的(R1)2CuLi.R1MgHAL.或(R1)CuCNLi2，式(Ⅵ)為
式(Ⅶ)為
式中X1和R2具有前述的意義，式(Ⅷ)為
其中R2和X′具有上述意義，式(Ⅸ)為
在實(shí)施上述反應(yīng)的一種優(yōu)選方法中，將式(Ⅳ)產(chǎn)物環(huán)化成式(Ⅱ′)產(chǎn)物的環(huán)化劑是吡啶中的甲苯磺酰氯和甲磺酰氯。
最好在叔丁酸鉀或甲基鋰存在下，于四氫呋喃之類的溶劑中，將式H-C＝C-(CH2)2OH產(chǎn)物同式(Ⅴ)產(chǎn)物反應(yīng)。
最好在二異丙酰胺化鋰存在下，于四氫呋喃一類的溶劑中，實(shí)施式CH3CO2Alk(其中Alk最好是叔丁基)產(chǎn)物的反應(yīng)。
例如，在苯或苯/乙醇混合物中，通過甲醇和鈀-炭混合或通過氯代三苯基膦基銠，并通入氫氣，使產(chǎn)物(1)完全氫化。在鈀-硫酸鋇存在下，于乙酸乙酯溶劑中，可進(jìn)行部分氫化。所述的鈀-硫酸鋇是受喹啉或三乙胺一類的胺中毒。
最好用氫化鋁鋰，于四氫呋喃中，實(shí)施產(chǎn)物(2)的還原。
最好在叔丁酸鉀存在下，在諸如四氫呋喃和二甲亞砜之類的溶劑中，或在這類溶劑的混合物中，經(jīng)碘化三甲基锍作用，使之在17.20位形成環(huán)氧化物。
將上述式(Ⅳ)產(chǎn)物同能釋放酮官能團(tuán)的脫水劑反應(yīng)，可制得式(Ⅲ)產(chǎn)物。所述脫水劑選自上述試劑，尤其是甲醇中的稀乙酸或鹽酸。
此外，可用上述式(Ⅰ)產(chǎn)物實(shí)施這一反應(yīng)，無需離析產(chǎn)物(Ⅳ)，將式(Ⅰ)產(chǎn)物分或全部氫化，繼之使酮官能團(tuán)去保護(hù)。
將式(Ⅷ)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(Ⅸ)產(chǎn)物的環(huán)氧化反應(yīng)試劑是六氟酮中的過氧化氫，通過層析法，分離不需要的β異構(gòu)體。
用于與式(Ⅸ)產(chǎn)物反應(yīng)的試劑最好是氯化亞銅存在下的RMgBr產(chǎn)物。
下文實(shí)驗(yàn)部分將介紹若干這一類的制備實(shí)例。
下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是限制它，此外，以下產(chǎn)物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分內(nèi)容。
式(ⅠA′)產(chǎn)物為
式中R1、R2和X具有以下的值，螺環(huán)醚的氧原子是處于17β位。
實(shí)施例1(17R)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮步驟A(1，1-二甲基乙基)3，3-〔(1，2-乙烷二基)雙氧〕17β-羥基19-失碳17α-孕甾烷-5(10)，9(11)-二烯-21-酯將含有568cm二異丙酰胺鋰(滴定濃度0.51M)的1.4升四氫呋喃溶液冷卻至-73℃，于-73℃/-72℃下，在20分鐘內(nèi)，導(dǎo)入37.3cm3乙酸叔丁酯，在-73℃下攪拌一小時(shí)。使溫度升至-60℃，在30分鐘內(nèi)，導(dǎo)入于260cm3四氫呋喃中，含17.38g雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮的環(huán)3，3-(1，2-乙烷二基)乙縮醛，然后于-60℃攪拌1小時(shí)20分鐘。
將介質(zhì)溫度升至0℃，在15分鐘內(nèi)，加入520cm氯化銨飽和水溶液。室溫下攪拌一小時(shí)并潷析后，用二氯甲烷萃取水相。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)相，干燥，蒸干。經(jīng)硅色譜法提純殘留物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯-三乙胺的混合物(95-5-0.001)洗脫，分離出所期望的產(chǎn)物20.3g。
NMR光譜(CDCl3+1滴C5D5N)3.97ppm亞乙二氧基的3位H5.6ppmH110.9ppmH184.55ppmOH1.47ppmtBu的H按House和coll.J.Org.Chem，43，704(1978)中介紹的方法制備二異丙酰胺鋰。
由68cm3二異丙胺開始，在溶液(滴定濃度0.51M)中得到所期望的產(chǎn)物。
步驟B;17.21-二羥基19-失碳17α-孕甾烷-5(10)，9(11)-二烯-3-酮的環(huán)(1，2-乙烷二基)乙縮醛在惰性氣氛下，將20.3g前面步驟的產(chǎn)物溶于400cm3四氫呋喃中，于+18℃/+22℃，在5分鐘內(nèi)，加入14.38g氫化鋁鋰。用一小時(shí)將全部混合物加熱至40℃。冷卻至+15℃/+20℃后，加入600cm3二氯甲烷，使化合物的溫度達(dá)到0℃/+5℃，緩慢加入130cm3碳酸氫鈉飽和水溶液。將所得沉淀物過濾，經(jīng)用二氯甲烷研磨洗滌。潷析濾液，用二氯甲烷萃職了水相。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)相，干燥，蒸干。用醚研磨殘留物，分離，減壓干燥，得到12.47g所期望的產(chǎn)物。
NMR光譜(CDCl3+1滴C5D5N)3.96ppm亞乙二氧基的H5.59ppmH110.88ppmH183.97ppmH213.33ppmOH的H步驟C螺(雌-5(10)，9(11)-二烯-17，2′螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的(17R)環(huán)(1，2-乙烷二基)乙縮醛將12.47g步驟B的產(chǎn)物溶解于250cm3吡啶中。逐漸加入24.94g甲苯磺酰氯，于室溫下攪拌兩小時(shí)。加入冰和水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)相，干燥，用甲苯捕集水分至干燥。將19.80g所得甲苯磺酸鹽放入含890cm3氫氧化鉀-5%乙醇的懸浮液中，回流下攪拌40分鐘。減壓蒸出乙醇，加入水和冰，攪拌10分鐘。分離沉淀物，用水洗滌直至呈中性，溶解于二氯甲烷中，潷析水后，將余物干燥，蒸干。經(jīng)硅色譜法提純殘留物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯-三乙胺90-10-0.001洗脫，分離出所期望的產(chǎn)物8.97g，m.p.＝136℃。
NMR光譜(CDCl3)3.99ppm亞乙二氧基的H5.64ppmH11
0.76ppmH184.30至4.50ppmH21步驟D5α，10α-環(huán)氧基螺(雌-5(10)，9(11)-二烯-17，2′-2螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮及其5β，10β-環(huán)氧基異構(gòu)體的(17R)環(huán)(1，2-乙烷二基)乙縮醛將步驟C中得到的8.97g產(chǎn)物溶解于180cm3二氯甲烷中，加入9cm3六氫丙酮，將混合物冷卻至-30℃。于-33℃/-31℃下，在15分鐘內(nèi)，導(dǎo)入27cm50%過氧化氫，于0℃/+2℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入300cm碳酸氫鈉飽和溶液中，于+15℃/+20℃加入硫代硫酸鈉，直至無過氧化物存在。潷析后，用二氯甲烷萃取水相，用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)相，干燥，蒸干。經(jīng)過硅色譜法提純殘留物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯-三乙胺80-20-0.001洗脫，分離出1.82g 5β，10β-環(huán)氧基產(chǎn)物和5.36g 5α，10α-環(huán)氧基產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)α環(huán)氧基973cm-1823cm-1β環(huán)氧基981cm-1830cm-1NMR光譜(CDCl3)α環(huán)氧基0.76H183.92ppm縮酮6.09ppm H114.30至4.46ppm H21β環(huán)氧基0.75ppm H183.91ppm縮酮5.92ppm H114.30至4.46ppmH21步驟E5α-羥基11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺-(雌-9-烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧乙烷)-3-酮的環(huán)(1，2-乙烷二基)乙縮醛在惰性氣氛下，將0.861g步驟D中得到的5α-10α環(huán)氧基溶解于18cm3四氫呋喃中，加入24mg氯化亞銅。冷卻至0℃/+5℃后，在30分鐘內(nèi)導(dǎo)入8.3cm3含4-二甲氨基苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(0.87M)，并且在同一溫度下攪拌一小時(shí)。在+15℃/+20℃下，將反應(yīng)混合物倒入40cm3氯化銨包含和水溶液中。攪拌10分鐘并潷析后，用乙酸乙酯萃取水相。用氯化鈉飽和溶液洗滌有機(jī)相，干燥，蒸干。經(jīng)硅色譜法提純殘留物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯-三乙70-30-0.001洗脫，分離出1g所期望的產(chǎn)物，m.p.＝178℃。
NMR光譜(CDCl3)4.00ppm亞乙二氧基的H2.91ppm二甲氨基的H4.28至4.45ppmH11和H210.40ppmH184.31ppmOH步驟F(17R)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮將0.944g步驟D制得的產(chǎn)物溶解于6.6cm370%乙酸中，加熱至41℃/43℃，攪拌2小時(shí)15分鐘。冷卻至0℃/+5℃后，加入氨，使pH值大于8，并用二氯甲烷萃取。用氯化鈉飽和液洗滌萃取液，并蒸干。經(jīng)硅色譜法提純殘留物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯80-20洗脫，分離出0.468g所期望的產(chǎn)物。從異丙醇中重結(jié)晶后，該產(chǎn)物在108℃下熔化。
IR光譜(CHCl3)共軛酮1654cm-1
C＝C1612cm-1芳香氫1561cm-1UV光譜(EtOH)Max.260nmε＝17，400Max.302nmε＝20，500EtOHHCl0.1NMax.300nmε＝18，900Infl.218-240nmNMR光譜(CDCl3)2.92ppm二甲氨基的H5.76ppmH40.48ppmH184.40ppmH11和H21～6.67芳香氫7.07實(shí)施例2917R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺-(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮步驟A5α-羥基11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺-(雌-9-烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的(17R)環(huán)(1，2-乙烷二基)乙縮醛在惰性氣氛下，用15分鐘，將55.3cm34-(甲硫基)苯基鎂的四氫呋喃(滴定濃度0.81M)和0.148g氯化亞銅冷卻至0℃/+5℃。于+3.5℃/+5℃下，用25分鐘，導(dǎo)入5.36g5α，10α-環(huán)氧基螺(雌-5(10，9(11)-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的(17R)環(huán)(1，2-乙烷二基)乙縮醛在53cm3四氫呋喃中的混合物，并在0℃/+5℃下將全部混合物攪拌一個(gè)半小時(shí)。然后按例1步驟E的方法進(jìn)行操作，得到0.24g所期望的產(chǎn)物。
NMR光譜(CDCl3)2.46ppmH3C-S3.9至4.1ppm亞乙二氧基的H0.38ppmH184.30至4.45ppmH11，H21和OH7.16ppm芳香氫步驟B(17R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺-(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮將2g步驟A的產(chǎn)物溶解于40cm3乙醇、2g Amerlite IRC 84樹脂(Rohn Haas)中，在惰性氣氛下，將全部混合物回流加熱7小時(shí)。室溫下，將樹脂和產(chǎn)物的混合物分離，用乙醇和二氯甲烷清洗;將濾液蒸干，得到1.194g所需產(chǎn)物，m.p.＝154℃。從99.8%乙醇兩次重結(jié)晶后，得到熔點(diǎn)為160℃的產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)C＝01653cm-1C＝C1603cm-1芳香氫 1556cm-11493cm-1UV光譜(EtOH)Max.260nmε＝16，500Max.300nmε＝20，000NMR光譜(CDCl3)5.77ppmH42.46ppmS-CH30.44ppmH18
4.3至4.5ppmH217.12ppm芳香氫7.18ppm實(shí)施例3(17S)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-3′，4′，5′，6′-四氫螺(雌-4，9-二烯-17，2′(2H)吡喃)-3-酮步驟A5α，17β-二羥基11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17α-(4-羥基1-丁炔基)乙縮醛將5g叔丁酸鉀溶解于20cm3無水四氫呋喃中，冷卻至-5℃后，用5分鐘時(shí)間，導(dǎo)入1.9g 5α-羥基11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕雌-9-烯-3-酮的環(huán)(1，2乙烷二基)乙縮醛。攪拌10分鐘后，在15分鐘內(nèi)導(dǎo)入2.4cm33-丁醇的20cm3四氫呋喃溶液，并將全部混合物倒入200cm3磷酸一鈉飽和液中。然后用二氯甲烷萃取水相，干燥。并蒸干。經(jīng)硅色譜法提純殘留物，先后用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)、乙酸乙酯-1%氨洗脫，回收1.775g所期望的產(chǎn)物。
NMR光譜(CDCl3+1滴C5D5N)2.90ppm二甲氨基的H3.97ppm亞乙二氧基的H0.5ppmH183.73ppmCH2-OH6.62和7.04ppm芳香氫步驟B11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羥基17α-(4-羥丁基)雌-4，9-二烯-3-酮在0.4g鈀/炭存在下，將871mg步驟A得到的產(chǎn)物置于40cm甲醇中氫化。過濾并除去溶劑后，將殘留物溶解于10cm10%乙酸中，于45℃攪拌一小時(shí)。用碳酸鈉飽和水溶液中和后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取。使有機(jī)相干燥，減壓蒸干。經(jīng)硅色譜法提純殘留物，用乙酸乙酯洗脫，得到640mg所期望的產(chǎn)物。
IR光譜(CHCl3)
步驟C(17S)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕3′，4′，5′，6′-四氫螺(雌-4，9-二烯-17，2′(2H)吡喃)-3-酮將含有788mg步驟B中得到的產(chǎn)物和15cm3無水吡啶的溶液冷卻至0℃，加入1.5g甲苯磺酰氯，于室溫將全部混合物攪拌一小時(shí)。加入30cm3冰，然后用14.5cm3濃鹽酸將混合物中和。用二氯甲烷萃取水相，干燥，并蒸干。通過硅提緇殘留物，用二氯甲烷-丙酮(95-5)洗脫，回收0.2g所期望的產(chǎn)物。
NMR光譜(CDCl3)2.90ppm二甲氨基的H4.33ppmH110.53ppmH183.46和3.74ppm-CH2O5.74ppmH47.02和6.64ppm芳香氫實(shí)施例4
(17S)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺〔雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮按例2步驟B的方法，從帶有AmberliteIRC84樹脂的2.42g11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕5α-羥基螺(雌-9-烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的環(huán)(1，2-乙烷二基)乙縮醛開始進(jìn)行操作。
冷卻后，將樹脂過濾，用60cm3乙醇漂洗，并蒸干。在30cm3異丙醚中研制殘留物，并于40℃下攪拌。劇冷后，分離，用異丙醚漂洗，減壓干燥，得到0.844g所期望的產(chǎn)物。從母液中再回收0.273g產(chǎn)物，m.p.＝228℃。
經(jīng)硅色譜法提純，以環(huán)己烷-乙酸乙酯(70-30)洗脫，分離得到第一批產(chǎn)物0.750g。m.p.＝234℃?！拨痢常?270℃±3.5℃(C＝0.5%CHCl)。
NMR光譜(CDCl3)2.92ppm二甲氨基的H5.8ppmH44.33ppmH110.6ppmH182.63和2.98ppm環(huán)氧乙烷的氫6.67和7.01ppm芳香氫實(shí)施例5(17S)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺-(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮步驟A5α-羥基11β-〔4-(甲硫基)苯基〕雌-9-烯-3，17-二烯的環(huán)3，3-(1，2-乙烷二基)乙縮醛將0.672g氯化銅、0.212g氯化鋰、165cm無水四氫呋喃和16.5g5α，10α-環(huán)氧-雌-9-(11)烯3，17-二酮的環(huán)3，3-(1，2-乙烷二基)乙縮醛冷卻至-6℃，在1小時(shí)15分鐘內(nèi)，逐漸滴入100cm30.75M溴化4-(甲硫基)苯基鎂溶液。在惰性氣氛下，于-10℃，將全部混合物攪拌一小時(shí)用10分鐘，攪拌加入100cm3氯化銨飽和液。
用乙酸乙醋進(jìn)行萃取;用水洗滌萃取液，干燥，減壓蒸干。將殘留物溶于少量己烷，分離，用己烷洗滌。于60℃減壓干燥一小時(shí)后，得到22.2g粗制產(chǎn)物。m.p.＝202℃。
如上所述，經(jīng)硅層析，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(1-1+0.001三乙胺)洗脫，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為209℃的產(chǎn)物。
步驟B11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺〔雌-9-烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮的(17S)環(huán)(1，2-乙烷二基)乙縮醛將12.7cm30.9M叔丁酸鉀溶液、22cm3四氫呋喃和27cm3無水二甲亞砜冷卻至5℃。在數(shù)分鐘內(nèi)，加入2.20g碘化三甲基锍，并于5℃下攪拌30分鐘。然后于5℃下，在7分鐘內(nèi)，將上述得到的2.45g產(chǎn)物倒入30cm3無水四氫呋喃中，并于0℃/+5℃，將全部混合物攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入300cm3水中，用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌萃取液，干燥，蒸干。用15cm3乙醚溶解殘留物，急冷，分離，用最低量冷乙醚研制，減壓干燥，得到2.1g所期望的產(chǎn)物。m.p.＝130℃(瞬間的)。
IR光譜(CHCl3)OH3508cm-1芳香氫1592cm-11555cm-11493cm-1步驟C(17S)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮在惰性氣氛下，將2.1g步驟B得到的產(chǎn)物溶解于100cm3乙醇中。加入4.2gAmberliteIRC84樹脂(RHOMHAAS)，使全部混合物回流15小時(shí)30分鐘。冷卻后，將混合物過濾，用乙醇洗滌，蒸發(fā)濾液。冷卻一小時(shí)后，將產(chǎn)物分離，用最低量的冷乙醇研制，減壓干燥。分離出0.49g所期望的產(chǎn)物。m.p.＝121-122℃。
從乙醇-二氯甲烷混合物(4-5)中重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為122℃的產(chǎn)物，隨后達(dá)到167℃。
UV光譜(EtOH)MW406.6Max.259nmε＝15，700Max.300nmε＝18，700MNR光譜(CDCl3)2.43ppmCH3S5.76ppmH44.32ppmH110.55ppmH182.61和2.94ppm環(huán)氧乙烷氫7.02和7.13ppm芳香氫本發(fā)明產(chǎn)物的藥理研究本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)激素受體的活性之研究doe兔的子宮孕激素受體對(duì)體重為約1kg的未成年doe-兔經(jīng)皮膚施用25g雌二醇。治療后第五天將動(dòng)物處死，取出子宮，采用Potter特氟隆皿，于緩沖溶液TS(Tris 10mM，蔗糖0.25M，HCl pH7.4)中，在0℃下稱重并均化(每50ml TS含1g組織)。然后，于0℃，將勻漿超速離心(105，000g×90分鐘)。利用恒定濃度(T)的氚化產(chǎn)物R(17，21-二甲基19-失碳4，9-孱二烯-3 0-二酮)，在濃度(0-2500×10-9M)不斷上升的冷卻R或孕激素或受試產(chǎn)物的存在下，將由此得到的上清液等分于0℃保溫若干t(時(shí)間)。然后，通過葡聚糖碳吸附技術(shù)，測定各保溫液中結(jié)合的氚化R(B)的濃度。
大鼠胸腺的糖(腎上腺)皮質(zhì)激素受體將體重為160至200g的Sprague-Dawley EPOS雌性大鼠的腎上腺切除。4至8天后，將動(dòng)物處死，取其胸腺，采用Potter聚四氟乙烯皿，在綜沖液(Tris 10mM，蔗糖0.25M，二硫蘇糖醇2mM，HCl pH7.4)中，于0℃勻化，(1g組織/10ml TS)。然后于0℃下，將勻漿超速離心(105，000g×90分鐘)。利用恒定濃度(T)的氚化地塞米松，在濃度不斷上升(0-2500×10-9M)的冷卻的地塞米松或受試?yán)洚a(chǎn)物物的存在下，將由此得到的上清液等分于0℃保溫若干時(shí)間t。然后，通過葡聚糖碳吸附技術(shù)，測定各保溫液中結(jié)合的氚化地塞米松的濃度。
相關(guān)結(jié)合親和力的計(jì)算對(duì)所有受體而言，相關(guān)結(jié)合親和力(RBA)的計(jì)算方式均相同。
畫出兩條曲線結(jié)合的氚化激素B/T的百分?jǐn)?shù)隨著參照冷卻激素的濃度對(duì)數(shù)而言;B/T隨著受試?yán)鋮s產(chǎn)物的濃度對(duì)數(shù)而變。
確定公式I50＝(Bmax/T+Bmin/T)/2的直線。
在大量過量的冷卻激素(2500×10-9M)存在下。
Bmax/T＝保溫濃度氚化激素的結(jié)合氚化激素的百分率。
Bmin/T＝保溫濃度T氚化激素的結(jié)合氚化激素的百分率通過直線I50和曲線的交切點(diǎn)可估算參照冷卻激素(CH)和受試?yán)鋮s產(chǎn)物(CX)的濃度，該濃度抑制50%氚化激素在受體上結(jié)合。
受試產(chǎn)物的相關(guān)結(jié)合親和力(RBA)由下列公式確定RBA＝100·(CH)/(CX)所得結(jié)果如下
0℃下的保溫時(shí)間實(shí)施例產(chǎn)物孕激素糖腎上腺皮質(zhì)激素2H4H2H4H193415126432236756223241572324結(jié)論對(duì)產(chǎn)物，尤其是例1的產(chǎn)物所作的研究表明，它們對(duì)糖(腎上腺)皮質(zhì)激素和孕激素受體具有顯著的親和力。
從所得結(jié)果可作出這樣的結(jié)論，即所述產(chǎn)物對(duì)糖(腎上腺)皮質(zhì)激素和孕激素具有抵抗或?qū)棺饔谩?br> Ⅱ.抗糖(腎上腺)皮質(zhì)激素活性采用Dause和Coll在MolecularPharmacology13，948-955(1977)(“therelationshipbetweenglucocorticoidstructureandeffectsuponThymocytes”)中的方法，對(duì)小鼠胸腺細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。
在存在(或不存在)各種濃度的受試產(chǎn)物的情況下，于含有5.10-8M地塞米松的營養(yǎng)介手?，将社Y舷僖亞諧氖蟮男叵儐赴 7℃保溫3小時(shí)。加入氚化尿苷，繼續(xù)保溫一小時(shí)。將保溫液冷卻，用5%三氯乙酸溶液處理，在Whatman GF/A紙上過濾，用5%的三氯乙酸溶液洗滌三次。測定濾紙上殘留的放射性。
糖(腎上腺)皮質(zhì)激素、尤其是地塞米松導(dǎo)致的摻入的氚化尿苷減少。實(shí)施例1至4的產(chǎn)物與這一效應(yīng)相對(duì)立。
實(shí)施例5.10M的地塞米松及抑制地塞米松產(chǎn)物受試產(chǎn)物的各種濃度效應(yīng)的%1 10-8M 1610-7M 5510-6M 1222 10-8M 1010-7M 2710-6M 763 10-8M 710-7M 2210-6M 93此外，應(yīng)注意到，受試產(chǎn)物本身不產(chǎn)生任何糖(腎上腺)皮質(zhì)激素型的效應(yīng)。
結(jié)論研究表明，在失去糖(腎上腺)皮質(zhì)激素活性的情況下，所述產(chǎn)物具有十分顯著的抗糖(腎上腺)皮質(zhì)激素活性。
Ⅲ.雌性鼠的流產(chǎn)活性通過陰道涂片中精子的存在狀況，確定D1天的受孕情況。在受孕D9天，以含有0.5%吐溫的羧甲基纖維素的懸浮液形式施用所述產(chǎn)物。
處理72小時(shí)后，將動(dòng)物處死，檢查子宮，以確定受孕情況。
以3mg/kg的劑量施用例1的產(chǎn)物后，記錄到在試驗(yàn)組的所有動(dòng)物中產(chǎn)生完全流產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)所示的產(chǎn)物及其鹽，通式(Ⅰ)為
式中R1代表任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳基或芳烷基，R2是位于α或β位，代表含1至18個(gè)碳原子的烴基，螺環(huán)醚的波浪線表示氧原子可處于α或β位，X代表(CH2)n-基，其中n代表整數(shù)1、2或4，或X代表-CH=CH-CH2-CH2基，環(huán)A和環(huán)B具有下述之一的結(jié)構(gòu)a)A和B代表基團(tuán)
其中R′和R″，它們可相同或不同，代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；或b)A和B代表基團(tuán)
其中Re代表任意取代的氫原子、具有1至6個(gè)碳原子的任意取代的烷基，或?；騝)A、B和C代表基團(tuán)
d)A和B代表基團(tuán)
e)A和B代表基團(tuán)
2.權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)產(chǎn)物，其相應(yīng)的式(Ⅰ′)產(chǎn)物及其鹽，式(Ⅰ′)為
式中R1代表任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳基或芳烷基，R2是處于β位，代表含1至18個(gè)碳原子的烴基，螺環(huán)醚的氧原子處于17-β位，X代表-(CH2)n基團(tuán)，其中n代表整數(shù)2或4，或X代表-CH＝CH-CH2-CH2-基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1或2之任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物及其鹽，其中R1代表帶有一個(gè)胺官能團(tuán)的芳基或芳烷基，所述胺官能團(tuán)為
其中R3和R4各自代表含1至8個(gè)碳原子的伯、仲或叔烷基，或R3和R4同與之連結(jié)的氮原子一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)任意含有另一個(gè)雜原子，所述雜原子選自由氧、氮、硫和硅形成的基團(tuán)，或帶有甲硫基或乙硫基官能團(tuán)的芳基。
4.權(quán)利要求1至3之任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物及其鹽，其中R1為苯基，該苯基取代基處于對(duì)位。
5.權(quán)利要求1至4之任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物及其鹽，其中R1代表下列之一的基團(tuán);
6.權(quán)利要求5所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物及其鹽，其中R1代表基團(tuán)
7.權(quán)利要求1至6之任一項(xiàng)所述的式(Ⅰ)產(chǎn)物包括;-(17R)11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。-(17R)11β-〔4-(甲硫基)苯基〕螺(雌-4，9-二烯-17，2′-螺〔4，4〕二氧己烷)-3-酮。
8.制備權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)產(chǎn)物的方法，其特征在于a)為制備式(Ⅰ)產(chǎn)物，使式(Ⅱ)產(chǎn)物與能夠釋放酮官能團(tuán)的脫水劑反應(yīng)，以獲得其中R′和R″代表氫原子的式(Ⅰ)產(chǎn)物，并且需要時(shí)，使其中R1含硫原子或氮原子的式(Ⅰ)產(chǎn)物氧化，以獲得其中R1含有能氧化成亞砜或砜的硫原子或含有能氧化成N-氧化物的氮原子的產(chǎn)物，并且需要時(shí)，使式(Ⅰ)產(chǎn)物與強(qiáng)堿反應(yīng)，然后同烷基鹵反應(yīng)，以獲得其中R′和/或R″代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基，式(ⅠA)為
式中R1和R2的意義如權(quán)利要求1所述，R′和R″各自砬庠踴蟯榛?，或其中之一代表氢原讬熏另一代贝撻基，蕜Θ}┪
式中K代表一個(gè)保護(hù)的酮基團(tuán);b)為制備式(ⅠB)的產(chǎn)物，使式(ⅠA′)產(chǎn)物同芳構(gòu)化劑反應(yīng)，然后，需要時(shí)，使其中Re為氫原子的式(ⅠB)產(chǎn)物同烷基化劑反應(yīng)，式(ⅠB)為;
式中R1、R2和R的意義如權(quán)利要求1所述，式(ⅠA′)為
式中R1和R2的意義如上所述c)為制備式(ⅠC)的產(chǎn)物，使式(ⅠA′)產(chǎn)物同?；瘎┓磻?yīng)，然后同皂化劑反應(yīng)，式(ⅠC)為
式中R1和R2的意義如權(quán)利要求1所述;d)為制備式(ⅠD)的產(chǎn)物，使式(ⅠA′)的產(chǎn)物與環(huán)氧化劑反應(yīng)，式(ⅠD)為
式中R1和R2的意義如權(quán)利要求1所述;e)為制備式(ⅠE)的產(chǎn)物，使羥胺與式(ⅠA′)的產(chǎn)物反應(yīng)，式(ⅠE)為
式中R1和R2的意義如權(quán)利要求1所述;f)需要時(shí)，將式(ⅠA)、(ⅠB)、(ⅠC)、(ⅠD)和(ⅠE)的產(chǎn)物進(jìn)行成鹽。
9.制備如權(quán)利要求1所述，其中X表素-(CH2)4-或-CH＝CH-CH2-CH2-的通式(Ⅰ)產(chǎn)物的方法，其特征在于將式(Ⅲ)產(chǎn)物同環(huán)化劑作用，以獲得式(ⅠA″)產(chǎn)物，式(Ⅲ)為
式中R1和R2的意義如權(quán)利要求1所述，虛線表示在兩個(gè)碳之間可能存在一個(gè)雙鍵，式(ⅠA″)為
與其中R′和R″各自代表氫原子、X代表基團(tuán)-(CH2)4和-CH＝CH-CH2-CH2-的式(ⅠA)產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)，按權(quán)利要求8所述方法，將式(ⅠA″)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(ⅠA)產(chǎn)物，并轉(zhuǎn)化為式(ⅠB)、(ⅠC)、(ⅠD)和(ⅠE)產(chǎn)物，其中R′或R″之一或R′和R″均代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基。
10.權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽用作藥劑。
11.權(quán)利要要求2至6之任一項(xiàng)所述的通式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽用作藥劑。
12.權(quán)利要求7所述的通式(Ⅰ)產(chǎn)物及其藥物上可接受的鹽用作藥劑。
13.含至少一種權(quán)利要求10至12的藥劑為活性物質(zhì)的藥物組合物。
14.作為新的工業(yè)制品的式(Ⅱ′)產(chǎn)物
其中R1、R2和K的意義如權(quán)利要求8所述，X′代表-(CH2)m-，其中n1＝2或4，或X代表-CH＝CH-CH2-CH2。
全文摘要
本發(fā)明的主題是式(I)產(chǎn)物及其制備方法和中間體，該產(chǎn)物作為藥劑應(yīng)用，以及含該產(chǎn)物的藥物組合物。式(I)為
文檔編號(hào)A61K31/58GK1034207SQ8810681
公開日1989年7月26日 申請(qǐng)日期1988年9月17日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月18日
發(fā)明者呂西安·內(nèi)迪列克, 安德烈·克洛斯納, 丹尼爾·菲利貝爾, 馬丁·莫基伊魯斯基 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司